利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病

特发性膜性肾病诊疗指南JClinInternMed,August2015,Vol.32,No.8背景——特发性膜性肾病（IMN）IMN：成人肾病综合征最常见的病理类型之一，年轻或病情轻者居多，30%~40%患者在10年后进展为终末期肾衰竭，如不予治疗，深静脉血栓发生率可高达40%。目前尚无IMN指南，但对中国成人IMN在免疫抑制治疗方面达成部分专家共识。治疗——初始治疗临床随机对照试验证实糖皮质激素联合烷化剂是目前的首选，推荐首选环磷酰胺。KDIGO指南推荐Ponticelli方案，具体：第1个月甲泼尼龙（1g/d）静脉注射3天，继续口服甲泼尼龙0.5mg·kg-1·d-127天，第2个月口服CTX2.0mg·kg-1·d-130天，3-6月重复第1-2月治疗方案，每2周检测血肌酐、尿蛋白定量、血清白蛋白及血常规，持续2月，随后每月1次，持续6月，如果白细胞<3.5×109/L,停止CTX治疗。坚持6月以上仍不缓解才考虑治疗无效，对肾功能1-2月急剧恶化，且不伴大量蛋白尿者，可考虑重复肾活检。治疗——初始替代治疗钙调磷酸酶抑制剂联合小剂量糖皮质激素推荐至少6个月的CNIs治疗：①对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者②若持续6个月为缓解，建议终止治疗③获得完全缓解或部分缓解后，建议用药4-8周后逐渐减低CNIs类药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月④定期监测CNIs浓度具体：环孢素：3.5-5.0mg·kg-1·d-1分两次口服，间隔12小时，联合泼尼松0.15mg·kg-1·d-1；他克莫司：0.05-0.075mg·kg-1·d-1分两次口服，间隔12小时高危肾功能不全患者，慎重考虑，避免加重肾损伤。治疗——复发性IMN指南建议：①对烷化剂/激素为基础的初始治疗方案抵抗者，建议CNIs治疗②对CNIs素为基础的初始治疗方案抵抗者，建议烷化剂/激素治疗③肾病综合征复发，建议初始诱导缓解相同的治疗方案④如果初始治疗使用6个月激素烷化剂交替方案，建议复发是该方案仅重复使用1次。治疗时机的选择KDIGO推荐：①予降压和降尿蛋白治疗6个月以上，尿蛋白仍然持续>4g/d或持续高于基线的50%以上，且无下降趋势②存在肾病综合征相关的严重，致残或者威胁生命的临床症状③6-12月内血清肌酐升高≥30%，但GFR不低于25-30ml/min，且上述改变非肾病综合征并发症所致。对血肌酐持续>309umol/L或eGFR<30ml/min及超声检查肾脏体积明显缩小者（长径<8mm）或存在严重或潜在危及生命的感染者，则避免使用免疫抑制治疗。抗凝治疗指南建议（2C）：IMN和肾病综合征患者，血清白蛋白明显降低（<25g/L）及血栓形成风险增加这，考虑口服华法令预防性抗凝应进行预防性抗凝者还应包括尿蛋白>10g/d、体质指数>35kg/m2、有血栓栓塞病史、有明确遗传倾向的血栓栓塞家族史、充血性心力衰竭（新功能Ⅲ或Ⅳ级）、近期腹部或矫形手术、长期制动、老年患者等。使用华法令前，通常先短疗程足量肝素治疗以延长凝血时间。利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病研究背景——利妥昔单抗（rituximab）利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体CD20+B淋巴细胞——CDC&ADCC增加抗药人淋巴细胞堆化疗药的细胞毒性敏感。利妥昔单抗（rituximab）Second-generationanti-CD20Ocrelizumab1、2OfatumumabVeltuzumab1.GenoveseMC,etal.;ACTIONStudyGroup.Ocrelizumab,ahumanizedanti-CD20monoclonalantibody,inthetreatmentofpatientswithrheumatoidarthritis:aPhaseI/IIrandomized,blinded,placebo-controlled,dose-rangingstudy.ArthritisRheum.58(9),2652–2661(2008).2.RigbyW,etal.Safetyandefficacyofocrelizumabinpatientswithrheumatoidarthritisandaninadequateresponsetomethotrexate:resultsofaforty-eight-weekrandomized,double-blind,placebo-controlled,parallel-groupPhaseIIItrial.ArthritisRheum.64(2),350–359(2012).RTX——IMN1997—USFDA—non-Hodgkin’slymphoma2002—Remuzzi—RTX-lymphomaprotocol—IMN12008—Fervenza—RTX-RA—IMN22012—PieroRuggenenti—RTX—IMN31.RemuzziGetal.:Rituximabforidiopathicmembranousnephropathy.Lancet360:923–924,20022.Fervenzaetal.Rituximabtherapyinidiopathicmembranousnephropathy:A2-yearstudy.ClinJAmSocNephrol5:2188–2198,20103.PieroRuggenentietal.:RituximabinIdiopathicMembranousNephropathy:JAmSocNephrol23:1416–1425,2012.doi:10.1681/ASN.2012020181MerylWaldmanandHowardA.AustinIII：TreatmentofIdiopathicMembranousNephropathy:JAmSocNephrol23:1617–1630,20122012—PieroRuggenenti—RTX—IMNMethodKaplan-Meiercurves3827CRPRC/PR4718First-lineTherapySecond-lineTherapyRelapse——thesecondcourseCRPRC/PRR：7~112msM：42ms0.0080.0760.065-0.611ml/minper1.73m2permonthPLA2RMtypephospholipaseA2receptor——podocytes70%IMNhavecirculatinganti-PLA2R1———complexprimary＆secondaryMN1circulatinganti-PLA2R——proteinuria2sensitive＆specific3SOD2、aldosereductase、α-enolase、neutralendopeptidase1.BeckLHJr,etal.:M-typephospholipaseA2receptorastargetantigeninidiopathicmembranousnephropathy.NEnglJMed361:11–21,20092.HofstraJM,etal.:Anti-phospholipaseA₂receptorantibodiescorrelatewithclinicalstatusinidiopathicmembranousnephropathy.ClinJAmSocNephrol6:1286–1291,20113.HoxhaE,etal.:Animmunofluorescencetestforphospholipase-A2-receptoran