肾素-血管紧张素系统的药物阻断

肾素-血管紧张素系统的药物阻断

在高血压的生理过程中，肾素-血管紧张素系统（ras）起着非常重要的作用。传统RAS系统包括肾素、血管紧张素(angiotensin,Ang)、血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、血管紧张素转化酶、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)以及血管紧张素受体等6种成分。大量基础研究和临床试验已经明确表明,RAS的过度和持续激活,是多种心血管疾病和肾脏疾病发生发展的主要病理机制,阻断RAS的药物对于降低血管事件的发生有重要作用。目前在临床上广为应用的阻断RAS药物主要有两大类,即血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻断剂(ARB),它们在心血管等疾病的治疗上,取得令人瞩目的成绩,挽救了无数的生命。近年来,肾素抑制剂作为RAS阻断剂新的成员在国外问世,为高血压的临床治疗增加了一种新选择肾素抑制剂的选择性在RAS系统的作用流程中,肾素控制着第一个限速步骤。已经知道肾素是一种蛋白水解酶,由340个氨基酸组成,在体内的作用是促进血管紧张素原转化为AngI,血管紧张素原是它的惟一底物,肾素对其生理学底物有高度特异性。研究显示,肾素抑制剂有物种特异性,低浓度时能抑制人和灵长类动物(如绒猴)的肾素,很高浓度时才能抑制实验犬和大鼠的肾素肾素抑制剂从源头上阻断RAS系统,有效减少AngⅠ、AngⅡ的生成,全面抑制RAS系统。已知使用ACEI或ARB会抑制RAS系统的负反馈机制,最终导致肾素水平以及血管紧张素肽类浓度的增高,表现为使用ARB后AngⅠ和AngⅡ增高,使用ACEI后AngⅠ增高。AngⅠ浓度增高,有可能通过ACE以外的途径(如胃促胰酶)生成AngⅡ,使后者的血浆浓度也增高,出现所谓的“逃逸现象”。而肾素抑制剂能减少AngⅠ的所有下游产物的生成,因此抑制肾素在理论上可能获得超过ACEI和ARB的潜在获益。肾素抑制剂的应用第一代肾素抑制剂是拟肽类或肽类。早期以肾素作为靶点进行研究的药物都属于特异性抗肾素抗体的药物,该类药物降压效果与ACEⅠ相似,但因其具有抗原性而不能口服,临床上的应用大受限制。后来人们发现,肾素的酶解作用只与血管紧张素原的N端氨基酸有关,科研人员根据这一发现合成了一些肽类肾素抑制剂,雷米克林(remikiren)是其中之一。该类肾素抑制剂在动物实验中,(静脉注射)显示出了剂量依赖性抑制血浆肾素活性和降低血压的作用。可惜在一个为期8天的临床试验中,高血压患者口服雷米克林后血压降低值并没有统计学意义。同时,研究还显示该类药物相对分子质量大,口服时不易被肠道吸收,进入体内时首过消除作用明显,口服生物利用度不高,且消除半衰期较短,合成费用较高,这些特点使得它们的临床应用价值受到限制。此外,研究人员还利用结构-活性关系,在肽链上进行了更多的非氨基酸取代,得到一些线状和环状的拟肽类,但药动学的特性都不是很理想。也有研究者曾经尝试用环糊精包合药物,制成微囊,期望可以改善药动学特性并提高药效,但最终结果也不令人满意。第二代肾素抑制剂是非肽类。研究人员利用结构设计理论,应用晶体结构分析和计算机分子建模技术的方法,使合成出来的化合物活性和药动学特性得到很大改善。经过大量的实验室和临床研究,获得大批令人满意的研究数据,美国FDA最终于2007年3月批准了瑞士诺华公司研制的治疗高血压新药阿利吉仑(aliskiren)上市,其商品名为Tekturna。这是FDA批准的第一个肾素抑制剂类高血压治疗药物,可单独或与其他降压药联合治疗高血压s,4,5,7,7s,7s,7s-4-甲基-2,7-二异丙基-3-3-甲氧基-3-3-甲氧基-3-3-甲基苯基]-辛胺半富马酸盐2s,5s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s,7s-2-甲基-2,5-甲基-2,7-二氧基苯基]-辛胺半富马酸盐阿利吉仑是一种口服有效的非肽类直接肾素抑制剂,化学名为:(2S,4S,5S,7S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛胺半富马酸盐剂量选择不适宜6项随机双盲,安慰剂对照、为期8周的临床试验在轻-中度高血压患者中评价了阿利吉仑单药治疗的降压效果。在这些试验中,共2730例患者服用阿利吉仑75～600mg/d,1231例患者服用安慰剂。试验结果表明,在用药治疗2周内,血压下降85%～90%,150～300mg/d的使用剂量呈现较好的降压效果,剂量增加到600mg/d时并不能进一步增强降压疗效。连续使用阿利吉仑1年以上,其疗效与安慰剂组相比较仍有显著差异,停用药物后,患者的血压在几周内逐渐恢复至基线水平,并不会引起血压反跳。据统计,阿利吉仑在黑人患者中的降压效果似乎稍次于白人或亚洲人群。在随后进行的一项随机、双盲临床试验中增加标准的剂量目前,阿利吉仑推荐起始用量为150mg每天一次,当血压控制不佳时2周后可增至300mg每天一次。剂量超过300mg不仅不增加降压作用,还可能增加胃肠道不良反应发生率。老年人、糖尿病、肥胖及轻中度肝肾功能不全患者对阿利吉仑均能较好地耐受,初始剂量一般无需调整新生儿、新生儿的死亡率临床研究表明本品禁用于孕妇,因其可能增加胎儿、新生儿的发病率和死亡率,对于孕妇在怀孕的前3个月,被定为C类;而在怀孕后的4～9个月,被定为D类阿利吉仑的治疗高血压药物治疗肾素抑制剂是高血压治疗的一种新药,2007年阿利吉仑已被FDA获准用于治疗高血压,并在2008年1月还批准诺华公司的复方阿利吉仑+氢氯噻嗪(海外商品名为Rasilez)上市。已经完成的临床研究表明,阿利吉仑对轻中度高血压有明显治疗效果,且口服吸收好,半衰期长,耐受性良好,可为高血压治疗提供一种新的选择。但由于目前尚无证据表明肾素抑制剂能够减少心血管病事件,以及不同患者群体,如高龄人群、肾功能不全患者、其他高危患者长期应用的评价,尚需进行以死亡率或其他主要心血管病事件为主要终点的大规模随机临床试验,还需要在