苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质

苯乙胺类拟肾上腺素药品结构和性质苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第1页本章要求掌握：苯乙胺类拟肾上腺素药品结构和性质；主要苯乙胺类拟肾上腺素药品判别、杂质检验和含量测定原理与特点熟悉：杂质结构、危害、检验方法与程度了解：影响药品稳定性原因、体内药分苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第2页拟肾上腺素药

adrenergicdrug凡能引发类似肾上腺素能神经兴奋效果药，也包含直接或间接激动肾上腺素受体药品，称为拟肾上腺素药，又称拟交感胺。*苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第3页Benzeneethylamines代表药品苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第4页（1）弱碱性：含有脂烃胺侧链，其氮为仲胺氮（2）酚羟基特征：含有邻苯二酚或苯酚结构，酚易氧化，多元酚更易氧化显色。（3）光学活性：本类药品大多具手性碳原子，含有旋光性。（4）紫外吸收特征：苯环（254nm）其它基团：芳伯氨基特征（盐酸克仑特罗）（二）化学性质(properities)苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第5页第二节判别试验Identification1.与FeCl3显色:（酚羟基）→紫色,加碱→紫红色,红色.2.与HCHO-H2SO4显色:（酚羟基）醌式结构3.氧化反应:（酚羟基）肾上腺素10mg,HCl2ml溶解,H2O210d→血红色.苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第6页4.双缩脲反应:→氨基醇结构盐酸麻黄碱10mg→H2O1ml溶,加CuSO42d,20%NaOH1ml→蓝紫色.加Et2O1ml,上层紫红,下层蓝.5.RiminiTest→脂肪伯胺.重酒石酸间羟胺5mg→H2O0.5ml溶,Na3[Fe(NO)(CN)6]2d,CH3COCH32d,NaHCO30.2g,60°1min→红紫色.6.吸收光谱：UV.IR，表7-3苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第7页第三节特殊杂质与检验一酮体:肾上腺素加HCl(9→)→2mg/ml,310nm测A,不得过0.05.(E=453)苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第8页二光学纯度（OpticalPurity）

重酒石酸去甲肾上腺素加水→50mg/ml,比旋度-10.0°~-12.0°enantioseparationee%苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第9页三、相关物质除克伦特罗外，ChP对全部其它该类药品都检验相关物质盐酸去氧肾上腺素:TLC（高低浓度对比法）盐酸苯乙双胍:PC（下行法）其它:HPLC（主成份本身对照法）苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第10页

例盐酸去氧肾上腺素加甲醇→20mg/ml(C1),取适量加甲醇→0.1mg/ml(C2),各点样10µl,C1如显杂质斑点,不得比C2主斑点更深.L=0.1/20×100%=0.5%.苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第11页第四节含量测定ASSAY一、非水溶液滴定法（nonaqueoustitration）非水滴定法：在非水溶液中进行滴定分析法非水酸碱滴定法：在非水溶液中进行酸碱滴定法苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第12页两种酸碱滴定法对比

1.以水为溶剂酸碱滴定法特点：优点：易得，易纯化，价廉，安全缺点：当酸碱太弱，无法准确滴定

有机酸、碱溶解度小，无法滴定强度靠近多元或混合酸碱无法分步或分别滴定

2.非水酸碱滴定法特点非水溶剂为滴定介质→增大有机物溶解度改变物质酸碱性扩大酸碱滴定范围苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第13页非水溶剂分类：A.质子性溶剂：含有较强授受质子能力溶剂

1)酸性溶剂：含有给出质子能力（醋酸）

2)碱性溶剂：含有接收质子能力（乙二胺）

3)两性溶剂：既易给出质子、又易接收质子溶剂（甲醇）B.非质子性溶剂：溶剂分子中无转移性质子溶剂

1)偶极亲质子性溶剂：吡啶

2)惰性溶剂：氯仿苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第14页溶剂选择滴定酸时——选择碱性溶剂或偶极亲质子性溶剂滴定碱时——选择酸性溶剂或惰性溶剂苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第15页(一)基本原理当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA酸性，使反应顺利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游离碱类盐被置换出弱酸所以，要依据不一样情况采取对应测定条件。游离碱与高氯酸直接反应有机弱碱盐类：置换滴定苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第16页(二)普通方法供试品+冰醋酸10ml~30ml若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞冰醋酸液3ml~5ml结果高氯酸滴定液滴定以空白试验校正苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第17页

(三)问题讨论1.适用范围主要用于KbCb＜10-8弱碱含量测定。普通：Kb为10-8～10-10时,宜选冰醋酸作为溶剂；Kb为10-10～10-12时，宜选冰醋酸与醋酐混合溶液；Kb＜10-12时，应用醋酐作为溶剂。

苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第18页

2.酸根影响：无机酸类，在醋酸介质中酸性以以下次序排序：高氯酸＞氢溴酸＞硫酸＞盐酸＞硝酸消除HX干扰方法：加3-5mlHg(Ac)2

,量不足终点不显著，结果偏低。ChP有部分测定不加!

2B·HX+Hg(Ac)2→2B·HAc+HgX2

过量(1～3倍)不影响测定结果苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第19页

3.滴定剂稳定性非水溶液滴定法所用溶剂为醋酸，含有挥发性，膨胀系数较大，温度和贮存条件都影响滴定剂浓度。若滴定样品与标定HClO4溶液时温度不一致，温差未超出10℃时，应将高氯酸滴定液浓度加以校正:N1=N0/1+0.0011(t1-t0)4.终点指示方法：指示剂法（结晶紫）；电位法:玻璃—甘汞电极系统5.其它干扰苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第20页I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O6

剩下Br2＋2KI＝2KBr＋I2

(二)溴量法

苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第21页

盐酸去氧肾上腺素0.1g,加H2O20ml溶解,精加溴液(0.05mol.L-1)50ml,加HCl5ml密塞15min,加KI10ml用Na2S2O3(0.1mol.L-1)滴定,淀粉指示.1ml溴液相当于3.395mgC9H12NO2.HCl(0.05×202.5×1/3)硫酸沙丁胺醇(C13H21NO3)H2SO40.4g，精称,HAc10ml溶解,丙酮15ml,加1d结晶紫,用HClO4(0.1mol.L-1)滴定至蓝绿色,空白校正.T:0.1×576.7=57.67mg/ml苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第22页三、亚硝酸钠法

盐酸克伦特罗（芳伯氨基），酸性溶液中与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成重氮盐，永停法指示终点。苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第23页四、UV和比色法1、UV盐酸甲氧明注射液（吸收系数法）2、比色法盐酸克仑特罗栓（重氮化反应）,盐酸异丙肾上腺素气雾剂（和亚铁离子配位显色）例:盐酸克仑特罗栓20粒,精称,取适量,氯仿溶解后盐酸提取定溶到50ml→A液.取对照品加盐酸→7.2µg/ml→B液.精取A,B液各15ml,显色后分别定溶到25ml,500nm测定A.Cx=Ax×Cs/As,标示量%=Cx×D×W×100/W×标示量苯乙胺类拟肾上腺素药物的结构和性质第24页

重酒石酸去甲肾上腺素注射液:外标法以峰面积计算.血浆中儿茶酚胺类HPLC-ECD测定:内标二羟苯胺.血2ml,制血浆,加内标,0.3mol/LHAc洗脱,离心,过滤,干燥,0.3ml流动相溶解,进样.取对照品加2ml代血浆,同上处理,测定以H对/H内对C作标准曲线.五、HPLC苯乙胺类拟肾上腺素药