丙肝治疗的研究进展专家讲座

丙肝治疗研究进展丙肝治疗的研究进展专家讲座第1页主要内容难治性患者强化治疗初治难治性患者——基因1型、肥胖、高病毒载量既往治疗无效患者——复发、无应答新型小分子药品研究进展丙肝治疗的研究进展专家讲座第2页难治性患者强化治疗丙肝治疗的研究进展专家讲座第3页1.MannsM,etal.Lancet;358:958;2.JacobsonIM,etal.Hepatology,;3.SulkowskiMetal.EASL,abstract991;

4.FriedM,etal.NEnglJMed;347:975;

5.HadziyannisS,etal.AnnInternMed;140:346;6.ZeuzemS,etal.JHepatol;43:250PEG-IFN+RBV标准治疗后

仍有30%–60%患者无法取得SVRFried4Hadziyannis5Zeuzem656%63%66%54%Manns1Peg-IFN

-2b(12KD)+利巴韦林派罗欣+利巴韦林0102030405060701009080SVR(%)全部基因型，48周治疗WIN-R244%IDEAL340%丙肝治疗的研究进展专家讲座第4页治疗无效患者今后将大幅增加假定当前标准治疗方案不变，按40-50%初治患者无法取得SVR计算年患者人数20242027未取得SVR累计人数初治治愈患者TheMillimanReport.ConsequencesofHepatitisCVirus(HCV):May.Fullreportavailableat::/expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-18-09.pdf.丙肝治疗的研究进展专家讲座第5页越来越多难治型患者亟待治疗怎样跨越治疗重重障碍？怎样走出治疗无效困境？1989......基线时合并多项阴性预测因子初治患者复发患者无应答患者丙肝治疗的研究进展专家讲座第6页初治难治性患者——

基因1型、肥胖、高病毒载量丙肝治疗的研究进展专家讲座第7页初治患者阴性预测原因基线时SVR阴性预测原因HIV-HCV合并感染基因1型肝硬化高病毒载量年纪较大肥胖胰岛素抵抗HBV-HCV合并感染感染时间较长丙肝治疗的研究进展专家讲座第8页SVR率(%)派罗欣+RBV;*p<0.0501020304050607080≤75kg体重性别男性>40岁亚洲人白人黑人否是非1型67*5264*5669*5170*59*3463*5661*4876*4977*44>3≤31型≤4×106>4×106>75kg女性年纪人种ALT肝硬化≤40岁HCVRNA基因型基线原因对SVR率含有显著影响Swain,Metal.EASL;#611;BergT,etal.Hepatololgy;44(Suppl1):321A.丙肝治疗的研究进展专家讲座第9页全部患者0123456合并阴性原因均值*3.84.8≤75.5kg>75.5kg肥胖患者往往合并各种阴性原因阴性原因包含：性别、年纪、人种、ALT值、肝硬化、基因型、注射毒品、HCVRNA水平、生活地域派罗欣+RBVSwain,Metal.

41stEASL;Abstract611丙肝治疗的研究进展专家讲座第10页筛选患者Fried强化治疗——

初治难治型患者前导性研究周7248024派罗欣180g/周+利巴韦林1200mg/天随访派罗欣180g/周+利巴韦林1600mg/天随访派罗欣270g/周+利巴韦林1200mg/天随访派罗欣270g/周+利巴韦林1600mg/天随访ABCDFriedM,etal.HEPATOLOGY,入组患者为基因1型、体重>85kg、HCVRNA水平>800,000IU/ml丙肝治疗的研究进展专家讲座第11页ABCD72小时1周2周4周12周24周HCVRNA按log10换算IU/mL观察均值制图时换算回原始数值HCVRNAPCR检测结果(IU/mL)100100010000100000100000010000000时间（天）115294357718599113127141155169B:派罗欣180

g+利巴韦林1600mgD:派罗欣270

g+利巴韦林1600mgA:派罗欣180

g+利巴韦林1200mgC:派罗欣270

g+利巴韦林1200mgFried强化治疗——高剂量派罗欣有利于加速疗程中病毒学应答FriedMW,etal.Hepatology.;48(4):1033-43.丙肝治疗的研究进展专家讲座第12页Fried强化治疗——高剂量派罗欣/RBV治疗组能够取得最高SVR率患者百分比(%)SVR=HCVRNA<50IU/mLITT;丢失=失败101520253035404550派罗欣180

g+利巴韦林1200mg,n=46派罗欣180

g+利巴韦林1600mg,n=47派罗欣270

g+利巴韦林1200mg,n=47派罗欣270

g+利巴韦林1600mg,n=4728%32%36%47%SVR40%46%42%19%复发率FriedMW,etal.Hepatology.;48(4):1033-43.丙肝治疗的研究进展专家讲座第13页随访随访随访随访PROGRESS强化治疗——研究设计时间（周）7248012派罗欣180g/周+利巴韦林1200mg天派罗欣180g/周+利巴韦林1400mg或1600mg/天患者筛查(n=1140)n=190n=190n=380n=380BADC利巴韦林1200mg/天利巴韦林1400mg或1600mg/天派罗欣

360g/周+派罗欣

360g/周+派罗欣180g/周+

派罗欣180g/周+

丙肝治疗的研究进展专家讲座第14页PROGRESS强化治疗亚组分析

——非酒精性脂肪性肝病(NAS)评分HCVRNA阴性

=使用罗氏COBASTaqManHCV试剂检测<15IU/mL

SVR率(%)48164929473440410–2≥31291322842655696117610102030405060n=派罗欣

180µg/wk+RBV

1200mg/d派罗欣

360/180µg/wk+RBV

1200mg/d派罗欣

180µg/wk+RBV

1400/1600mg/d派罗欣

360/180µg/wk+RBV

1400/1600mg/dReddyK,etal.AASLD,

#61.NAS评分≥3患者，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量RBV，能到达更高SVR率在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相同，高剂量派罗欣有较大安全用药剂量范围丙肝治疗的研究进展专家讲座第15页PROGRESS强化治疗关键亚组分析

——体重85–<95kg≥95kgSVR-24(%)49294441464144388290187179109971912000102030405060n=派罗欣

180µg/wk+RBV

1200mg/d派罗欣

360/180µg/wk+RBV

1200mg/d派罗欣

180µg/wk+RBV

1400/1600mg/d派罗欣

360/180µg/wk+RBV

1400/1600mg/dReddyK,etal.AASLD,

#61.体重≥95kg，派罗欣高剂量诱导和/或高剂量RBV，能到达更高SVR率HCVRNA阴性

=使用罗氏COBASTaqManHCV试剂检测<15IU/mL

在各试验组中，严重不良事件发生率和停药率相同，高剂量派罗欣有较大安全用药剂量范围丙肝治疗的研究进展专家讲座第16页既往治疗无效患者——

复发患者临床治疗丙肝治疗的研究进展专家讲座第17页病毒学应答模式连续病毒学应答(SVR)无应答复发HCVRNA阴性HCVRNA水平检测限6个月1.StraderD,etal.Hepatology;39:11472.FarciP,etal.PNAS;99:3081突破基线治疗过程EOT随访随访结束丙肝治疗的研究进展专家讲座第18页无应答和复发定义无应答：在起始治疗后，每次血清HCVRNA检测结果均为阳性复发：治疗结束时HCVRNA为阴性(<50IU/mL)，但在治疗后随访期又转为阳性突破：疗程中HCVRNA转为阴性(<50IU/mL)，但在治疗结束前又转为阳性1.JensenD,etal.58thAASLD;AbstractLB42.StraderD,etal.Hepatology;39:11473.FarciP,etal.PNAS;99:3081丙肝治疗的研究进展专家讲座第19页治疗无效患者远期疾病危害显著上升SingalA,etal.AASLD,#731.0.2514丙肝相关死亡0.24肝癌0.24失代偿0.22OR,95%CI肝癌2.37SVR/未取得SVR无应答/复发治疗无效患者远期疾病危害显著上升无应答患者情况最为严重丙肝治疗的研究进展专家讲座第20页Kaiser研究设计——复发患者随访+利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣180µg/周04824123660728496治疗时间（周）N=107KaiserS,etal.Hepatology;48(4,Suppl);1140A107例复发患者，81%患者为基因1型98例完成72周治疗42%*接收过派罗欣治疗54%*接收过PEG-IFNalfa-2b(12KD)治疗*2例患者既往治疗方案未知；2例患者既往治疗方案是interferonalfacon-1+利巴韦林丙肝治疗的研究进展专家讲座第21页PEG-IFN复发患者

再次治疗72周亦取得良好SVR率KaiserS,etal.Hepatology;48(4,Suppl);1140A.Poynardetal.Gastroenterology;136:1618-1628.50%72周05025SVR(%)33%EPIC研究Kaiser研究既往PEG-IFN+RBV复发患者采取派罗欣+RBV再次治疗既往PEG-IFN+RBV复发患者采取PEG-IFNalfa-2b+RBV再次治疗48周丙肝治疗的研究进展专家讲座第22页REPEAT研究——

PEG-IFNalfa-2b(12KD)无应答基因1型患者治疗时间（周）04824123660728496随访360µg+利巴韦林1000/1200mg派罗欣

180µg随访360µg+利巴韦林

1000/1200mg

180µg随访+利巴韦林

1000/1200mg随访+利巴韦林

1000/1200mgABD派罗欣派罗欣180µg派罗欣180µgCJensenD,etal.58thAASLD;AbstractLB4随机分组筛查患者(n=950,2:1:1:2)105个研究中心，n=950，随机分组百分比为2:1:1:2，全部患者均为PEG-INFα-2b

+利巴韦林治疗无应答病例丙肝治疗的研究进展专家讲座第23页PEG-IFN无应答患者

再次治疗72周可取得较高SVR率8%JensenD,etal.AnnInternMed;150:528–540.Poynardetal.Gastroenterology;136:1618-1628.48周16%72周02010SVR(%)4%EPIC研究REPEAT研究基因1/4型，既往PEG-IFNalfa-2b+RBV无应答患者采取派罗欣+RBV再次治疗基因1型，既往PEG-IFN+RBV无应答患者采取PEG-IFNalfa-2b+RBV再次治疗48周n=检测限：125IU/mL检测限：50IU/mL丙肝治疗的研究进展专家讲座第24页再次治疗——

足量用药，坚持完成72周疗程

是既往治疗无效患者争取取得SVR关键丙肝治疗的研究进展专家讲座第25页难治性患者强化治疗方案发展方向难治性患者加大剂量，强化治疗尽早到达HCVRNA阴性深入延伸HCVRNA阴性时间，确保最终取得SVR治疗时间HCVRNA首次阴性标准疗程初治普通患者加大剂量三联方案延长疗程丙肝治疗的研究进展专家讲座第26页新型药品研究进展丙肝治疗的研究进展专家讲座第27页小分子化合物时间(小时)血药浓度244872961201441680192216HCVRNA检测限小分子敏感病毒自然产生耐药突变变异体新发耐药突变株小分子化合物单药治疗难以逾越障碍——

原有或新发突变株在疗程中被药品筛选丙肝治疗的研究进展专家讲座第28页派罗欣作为抗病毒治疗基础用药

在病毒抑制过程中发挥主要作用244872961201441680192216PEGASYS180

gqwHCVRNA检测限血药浓度HCVRNA病毒载量小分子敏感病毒自然产生耐药突变变异体小分子化合物时间(小时)丙肝治疗的研究进展专家讲座第29页派罗欣是未来丙肝治疗方案基础用药酶抑制剂±利巴韦林±免疫调整剂以派罗欣为平台丙肝联合治疗方案病毒抑制更高效更广谱更高耐药屏障丙肝治疗的研究进展专家讲座第30页随机、抚慰剂对照、临床II期试验Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=79)派罗欣+RBVTelaprevir+派罗欣+RBV(n=79)Telaprevir+派罗欣+RBV(n=17)派罗欣+RBV基因1型初治患者*(N=250)12周*患者依据随机分组，接收telaprevir1250-mg负荷剂量或抚慰剂。24周48周PROVE1——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林

基因1型初治患者（美国）48周随访抚慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=75)随访24周McHutchisonJ,etal.EASL.Abstract4.60周随访随访24周ABCD丙肝治疗的研究进展专家讲座第31页PROVE1——维持病毒学应答关键

足量使用派罗欣+RBV41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR复发病毒学应答率（%）PR48T12PR48T12PR24T12PR12T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBVMcHutchisonJ,etal.NEnglJMed;360:1827-38.P=0.02P=0.002丙肝治疗的研究进展专家讲座第32页48周随访（周）480抚慰剂+派罗欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=82)Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=81)Telaprevir750mg/8小时+派罗欣+RBV(n=82)2412†派罗欣+RBVTelaprevir750mg/8小时+派罗欣(n=78)4§ABCDPROVE2——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）*患者依据随机分组，接收telaprevir1250-mg负荷剂量或抚慰剂。§C、D组：若在第4周至第10周未取得RVR或HCVRNA仍为阳性，患者应在研究药品结束治疗后，开始接收派罗欣+RBV治疗直至48周。†A组：若12周下降<2log，且24周HCVRNA仍未转阴，则停顿治疗。基因1型初治患者*(N=323)随访24周60周随访60周随访ZeuzemS,etal.AASLD.Abstract243.丙肝治疗的研究进展专家讲座第33页PROVE2——维持病毒学应答关键

足量使用派罗欣+RBV14%22%69%46%60%30%36%48%0%20%40%60%80%SVR率复发率患者百分比（%）PR48T12PR24T12PR12T12P12HezodeC,etal.NEnglJMed;360:1839-50.T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBVP=0.004P=0.003丙肝治疗的研究进展专家讲座第34页Eversonetal,AASLD,poster(1565)1%8%32%54%32%22%0%20%40%60%80%皮疹贫血患者百分比（%）T12/PR24PR48T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV严重皮疹T12/PR24组与PR48组间存在显著性差异PROVE1与PROVE2研究——

安全性汇总分析丙肝治疗的研究进展专家讲座第35页PROVE3——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型Peg-IFN无应答或复发患者随机分组(1:1:1:1)周480抚慰剂+派罗欣†+RBV††TVR‡750mgq8h+派罗欣†+RBV††TVR‡750mgq8h+派罗欣†基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV无应答或复发患者，n=45324$12§†180µg/wk ††1000-1200mg/d ‡首剂负荷剂量为1125

mg

§若未取得EVR(下降≥2log)则中止治疗,A组患者符合VX06-950-107交叉研究条件

$

若HCVRNA仍为阳性，则中止治疗派罗欣†+RBV††TVR‡750mgq8h+派罗欣†+RBV††ABCD抚慰剂+派罗欣†+RBV††派罗欣†+RBV††随访随访随访随访McHutchisonetal,AASLD丙肝治疗的研究进展专家讲座第36页PROVE3——维持病毒学应答关键

对既往治疗失败患者足量使用派罗欣+RBVMcHutchisonetal,AASLD14%53%24%51%0%20%40%60%80%SVR率患者百分比（%）PR48T24PR48

T24P24T12PR24T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV复发率52%4%53%28%P<0.05P<0.05丙肝治疗的研究进展专家讲座第37页PROVE3——安全性分析McHutchisonetal,AASLD0%1%4%4%6%25%3%1%9%5%1%10%0%10%20%30%3级皮疹3级贫血不良事件停药患者百分比(%)PR48T24PR48

T24P24T12PR24T:Telaprevir;P:派罗欣;R:RBV丙肝治疗的研究进展专家讲座第38页PROVE研究总体结论Telaprevir治疗含有显著更高早期病毒学应答率Telaprevir必须联合足量派罗欣+RBV才能取得最正确疗效未足量使用派罗欣或RBV治疗组中，复发率和突破率显著上升皮疹、贫血在Telaprevir治疗组中较为严重，且用药时间越长不良反应越显著派罗欣是三联疗法基础用药McHutchisonetal,AASLD;Eversonetal,AASLD,poster(1565);HezodeC,etal.NEnglJMed;360:1839-50;McHutchisonJ,etal.NEnglJMed;360:1827-38.丙肝治疗的研究进展专家讲座第39页多聚酶抑制剂和蛋白酶抑制剂联合治疗研究NHNOOONHOOOONNHOSOFR7227(ITMN-191)——NS3/4A蛋白酶活性位点非共价抑制剂NOOFNCH3NH2OOOONOOFNCH3NH2OOOOR7128——PSI-6130前体药品NS5B多聚酶抑制剂更高耐药屏障、无交叉耐药去除路径不一样、无累加毒性Ganeetal,AASLD,oral(193)丙肝治疗的研究进展专家讲座第40页R7227900mgBIDR71281000mgBID204681012141234567Log10HCVRNA(IU/mL)中位值天检测限R7227/R7128R7227/派罗欣/RBVMorcos,etal.AASLD.poster#1594R7227+R7128与R7227+派罗欣+RBV

在G1型初治患者中病毒动力学比较丙肝治疗的研究进展专家讲座第41页INFORM-1研究结论该联合治疗方案耐受性良好，未出现治疗相关严重不良事件、剂量调整或停药汇报对于初治和复治患者，R7227+R7128与R7227+SOC方案都有理想病毒学应答未发觉治疗相关耐药突变株R7128/R7227联适用药能够连续抑制病毒水平(73/74例)Ganeetal,AASLD,oral(193)丙肝治疗的研究进展专家讲座第42页派罗欣与小分子化合物联合研究(Accessedon28-08-09)包含：Telaprevir,Boceprevir,Viramidine,SCH900518,BI35,TMC435350,MK7009,R7128,GS9190,PF00868554MK7009,GI-5005,PF-868554,BMS-790052,GS9190正在入组已完成922310510152025总数临床试验数15194派罗欣佩乐能3035派罗欣与最各种类小分子化合物开展联合研究派罗欣是联合方案最关键基础用药丙肝治疗的研究进展专家讲座第43页ACHIEVE研究设计*因为Alb-IFNalfa-2b1200µg治疗组严重肺部不良反应，依据DataMonitoringCommittee提议，将剂量调整至900µg随访随访派罗欣180µgq1wk

plusRBVAlb-IFN-2b900µgq2wk

plusRBV慢性丙肝初治患者G1(n=1323)或

G3/2(n=932)

随访ACHIEVE1(G1)1ACHIEVE2/3(G2/3)2研究周数04824720241248Alb-IFN-2b1200µgq2wkplusRBVAlb-IFN-2b900µgq2wkplusRBV*随机化1.ZeuzemS,etal.44thEASL;Abstract10412.NelsonD,etal.44thEASL;Abstract1042丙肝治疗的研究进展专家讲座第44页p=0.0008，非劣效性分析225