狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略

狼疮性肾炎(LN)：

降低尿蛋白/延缓肾衰进展策略

狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第1页LN：降低尿蛋白/延缓肾衰进展策略LN降低尿蛋白有何临床意义？蛋白尿是肾功效恶化主要危险原因GFR降低与基线蛋白尿关系

大量蛋白尿加速肾功效恶化

降低蛋白尿延缓GFR降低LN时尿蛋白治疗目标值是什么？LN时降低尿蛋白治疗策略有哪些？狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第2页蛋白尿是CKD预后不良标志蛋白尿与肾功效恶化亲密相关并增加心血管病变危险性。

NKF.AJDK.,39.S1微量白蛋白尿是内皮功效障碍标志和心血管病变危险原因。

SarafidisPA.NDT，；21：2366降低蛋白尿保护肾功效并降低心血管事件PantelisA,AJDK,;49:12狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第3页蛋白尿对肾脏损害蛋白尿对肾小管细胞毒性作用

在大多数进行性肾功效衰竭动物模型，能够观察到大量蛋白质在系膜区积聚，促进系膜细胞增生，增加细胞外基质（ECM）蛋白产生，加重肾小球硬化。肾小管液内过多蛋白能够造成肾小管中产生有害物质（氧自由基、补体C5b-9、趋化因子等），致肾小球和肾小管损伤，也可引发TGF-β分泌，引发肾小球系膜细胞增殖或间质成纤维细胞增殖。蛋白尿对近端肾小球上皮细胞直接毒性作用

过分蛋白尿超出肾小球重吸收能力，从而增加溶酶体负荷，引发溶酶体肿胀、破裂，溶酶体中大量蛋白酶释放，引发近端肾小管上皮细胞损伤。蛋白尿能够改变肾小管细胞生物活性

尿蛋白能够调整肾小球细胞功效，改变它们生长特征和细胞因子及基质蛋白表型。近端肾小管上皮MCP-1表示增加，内皮素-1合成及释放增加狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第4页AmnInternMed1995;123:754蛋白尿是肾功效恶化主要危险原因

肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFR进行性减退危险越大GFR降低与基线蛋白尿关系：狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第5页伴随尿白蛋白水平增加，终末期肾病发生风险逐步增加10年ESRD危险比65589名成人受试者，随访10.3年HallanSI,etal.JAmSocNephrol;20(5):1069-77.在不一样eGFR水平患者中，伴随尿白蛋白水平增加，

终末期肾病发生危险均逐步增加狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第6页符**，男，46岁7年前肾活检为膜性肾病(小球及小管间质无慢性化病变），大量蛋白尿，用激素，CsA，ACEI治疗六个月效果欠佳，去**中医学院长久中药治疗（未间断），尿蛋白一直>2g/d。7年后发展到ESRD，血肌酐760umol/L。狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第7页降低尿蛋白可延缓GFR降低MDRDStudy

治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）4个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随即GFR降低降低1.0ml/min/yREINStudyACEI治疗3个月时，尿蛋白每降低1.0g/d，随即GFR降低降低2.0ml/min/y狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第8页尽可能降低尿蛋白理想目标：使尿蛋白减至＜0.5g/天AnnInternMed；135：73Lancet；357：1601LN时尿蛋白治疗靶目标是什么？狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第9页LN：降低蛋白尿/延缓肾衰进展策略非免疫抑制治疗：控制血压ACEI、ARB、联合使用ACEI/ARB控制蛋白摄入抗凝免疫抑制治疗：血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲击、干细胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制剂在LN中应用MMF、FK506、CsA、LEF多靶点治疗利妥昔单克隆抗体(rituximab)阿巴西普(Abatacept)狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第10页抗蛋白尿治疗推荐等级LevelA

有1个以上大型高质量对照临床研究证据LevelB

有对高质量临床研究二次分析结果或随机对照研究证据LevelC

有观察性或试验性肾脏病研究证据狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第11页控制血压(A)血压控制靶目标值:常规目标（140/80mmHg）低目标（125/75mmHg）（MDRD、ABCD、AASK）低目标使蛋白尿降低50%（MDRD）,常规目标蛋白尿增加2~3倍（AASK，ABCD）低目标组基线蛋白尿越多者，蛋白尿降低幅度越大（MDRD）低目标血压能够很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）推荐将坐位收缩期血压≤125mmHg作为目标值狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第12页ACEI使用（A）ACEI不但含有肾脏保护作用，还有心脏保护作用ACEI含有明确肾脏保护作用AIPRI,REIN雷米普利降低死亡、中风和心肌梗死混合终点和上述单一事件终点（n＞9,000）HOPE大剂量ACEI抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量KI，NEJM，AJKD推荐患者使用能够耐受最大剂量JAMA，NEJM，AJKD低剂量ACEI耐药时增加剂量可改进耐药JAmCollCardiol狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第13页ACEI不能耐受患者（咳嗽、血管神经性水肿、过敏）ARB往往能够耐受KIARB升高血钾作用较ACEI弱KIARB对Ⅱ型糖尿病含有良好肾保护作用，而ACEI在这一组人群尚无大样本临床研究证据DiabetesCare，KI，大剂量ARB抗蛋白尿作用优于常规剂量

JHypertens.

，KI，NEJM大剂量较常规剂量ARB更有可能逆转左心室肥厚

JHypertensARB使用（A）狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第14页贝那普利使蛋白尿下降52%与抚慰剂比有显著差异（P<0.001）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed;354:131-40.52%012243620100-10-20-30-40-50-60-70-801组：贝那普利组2组：贝那普利亚组3组：抚慰剂亚组月蛋白尿水平改变（%）狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第15页Vibertietal.Circulation;106:672–8LiPK,etal.AmJKidneyDis;47:751-60.缬沙坦显著降低尿白蛋白水平缬沙坦80-160mg氨氯地平5-10mg24周时UAER较基线改变%44%8%n=146n=145p<0.001-50-40-30-20-1002型糖尿病合并微量白蛋白尿患者缬沙坦显著降低微量白蛋白尿P=0.03vs基线3.53.02.52.01.51.00.5012245276104抚慰剂组缬沙坦组尿蛋白水平(g/d)HKVIN研究IgA肾病患者缬沙坦显著降低尿蛋白水平狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第16页*p<0.05vs160mg;**p=0.021vs.160mgHollenbergNK,etal.JHypertens;25:19216–25%–57%–66%*30周时BP<130/80mmHg患者UAER较基线中位改变(%)12%19%30周时UAER<20g/min患者百分比(%)24%**靶剂量缬沙坦更显著降低白蛋白尿缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg-70-60-50-40-30-20-100051015202530n=44n=32n=32n=131n=130n=130狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第17页不一样剂量ARB降低蛋白尿疗效比较50mg100mg200mgΔ尿蛋白（g/d）73例CRI患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第18页ROAD:最正确抗蛋白尿剂量贝那普利氯沙坦20mg61%100mg57%30mg16%150mg14%40mg4%200mg11%>40mg4%>200mg4%Noresponse6%Noresponse7%HouFF，JAmSocNephrol，；18：1889狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第19页ACEI和ARB联适用药（A）ACEI/ARB抗蛋白尿作用优于两药单用KI，Lancet，BMJACEI/ARB时高血钾发生率与单用ACEI相同Lancet，KI狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第20页缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg头痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)头晕7(4.5)1(<1)10(8.3)背痛5(3.2)5(4.3)

7(5.8)上呼吸道感染8(5.2)8(6.8)

7(5.8)鼻咽炎5(3.2)6(5.1)

6(5.0)腹泻5(3.2)7(6.0)

6(5.0)低血糖2(1.3)2(1.7)

6(5.0)外周水肿4(2.6)9(7.7)

5(4.2)恶心4(2.6)5(4.3)

5(4.2)高血钾5(3.2)6(5.1)

3(2.3)靶剂量缬沙坦耐受性良好，不良反应无剂量依赖性缬沙坦640mg头痛、头晕稍有增多，高血钾没有剂量依赖性，无低血压汇报HollenbergNK,etal.JHypertens;25:19216狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第21页ManciaG,etal.JHypertens;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis;49(2Suppl2):S12-154.指南推荐：降蛋白尿至尽可能靠近正常水平

采取靶剂量RASI用于肾脏保护ESH/ESC高血压指南预防肾功效不全进展需要降低蛋白尿至尽可能靠近正常水平KDOQI指南ARB/ACEI靶剂量应尽可能采取剂量范围中较大剂量;缬沙坦起始剂量80-160mg,靶剂量80-320mg狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第22页控制蛋白质摄入量（A）蛋白质摄入量由正常水平（1.0~1.5g/kgIBW/d）减至0.7g/kgIBW/d可使蛋白尿降低50%KI使蛋白饮食适合用于糖尿病和非糖尿病CKDKI，KI蛋白尿＜0.25/d时，低蛋白饮食不再使之降低，但能延缓其发展成大量蛋白尿KI用大豆蛋白取代动物蛋白有抗蛋白尿和抑制肾硬化作用（含抗氧化物和NO供体）AJKD，KI检验饮食蛋白摄入量推荐测24h尿尿素KI狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第23页抗凝治疗对出现小叶间动脉或毛细血管袢内较多血栓患者，抗凝治疗尤为主要。狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第24页LN，入院查pro+++，cr308，HB72g/L,PLT64G/L,ACL-IgG阳性，ACL-IgM阴性肾活检：LNV+III（特异之处为广泛毛细血管袢皱缩及较多小动脉血栓）用强松50mg/d，MMF1.0g/d，及氯吡格雷、尿激酶效果欠佳，逐步出现无尿，血肌酐最高1100，血液透析治疗六个月后才出现小便，当前已经脱离血液透析六个月,现在尿量1500ml/d左右，cr400左右。此期间患者一直服用强松25mg/日，MMF1g/d，氯吡格雷50mg/日狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第25页LN：降低蛋白尿/延缓肾衰进展策略非免疫抑制治疗：控制血压ACEI、ARB、联合使用ACEI/ARB控制蛋白摄入抗凝免疫抑制治疗：血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲击、干细胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制剂在LN中应用MMF、FK506、CsA、LEF多靶点治疗利妥昔单克隆抗体(rituximab)阿巴西普(Abatacept)狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第26页一些免疫抑制剂作用机理狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第27页选择标准:42名WHOIV型狼疮性肾炎尿蛋白>1g/24h

血清白蛋白<35g/l

排除血清肌酐>3.4mg/dl和威胁生命并发症治疗方案:疗程1年

第1组MMF(1.0bid)+强松0.8mg/kg/d，6个月时强松10mg/d+MMF0.5bid第2组口服环磷酰胺2.5mg/kg/d+强松0.8mg/kg/d，第6个月时强松10mg/d+硫唑嘌呤1.5mg/kg/d吗替麦考酚酯治疗弥漫性狼疮性肾炎ChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.Oct19;343(16):1156-62

MMF与CTX研究一狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第28页ChanTM,etal.NEnglJMed;343:1156-62狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第29页临床疗效比较MMF与CTX研究一狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第30页MMF与CTX研究二:ALMS试验本研究共有370例Ⅲ型～Ⅴ型LN患者入组患者被随机分入MMF组（目标剂量为3g/d，n=185）或静脉用环磷酰胺组（每个月冲击剂量0.5g～1.0g/m2，n=185）两组患者均同时服用强松（最大剂量60mg/d）,诱导治疗期为24周诱导期主要评定终点是治疗24周时疗效反应即尿蛋白/肌酐比率＜3（原基线值为尿蛋白/肌酐比率＞3）或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%（原基线值为尿蛋白/肌酐比率＜3）和血清肌酐值水平稳定或者改进次要终点包含肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药品安全性JAmSocNephrol.May;20(5):1103-12.EpubApr15.狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第31页MMF与CTX研究二:ALMS试验本研究共有370例Ⅲ型-Ⅴ型LN患者入组患者被随机分入MMF组（目标剂量为3g/d，n=185）或静脉用环磷酰胺组（每个月冲击剂量0.5g-1.0g/m2，n=185）两组患者均同时服用强松（最大剂量60mg/d）,诱导治疗期为24周诱导期主要评定终点是治疗24周时疗效反应即尿蛋白/肌酐比率＜3（原基线值为尿蛋白/肌酐比率＞3）或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%（原基线值为尿蛋白/肌酐比率＜3）和血清肌酐值水平稳定或者改进次要终点包含肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药品安全性JAmSocNephrol.May;20(5):1103-12.EpubApr15.研究主要目标——MMF诱导缓解治疗LN患者

疗效显著优于环磷酰胺狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第32页狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第33页MMF与CTX研究三:ALMS试验结果狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第34页MMF与CTX研究三:ALMS试验结果狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第35页ALMS试验诱导期初步结果JAmSocNephrol.May;20(5):1103-12.EpubApr15.狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第36页ALMS试验诱导期初步结果该研究结论认为：即使两组大部分患者都有显著临床改进但本试验没有到达研究主要目标——MMF诱导缓解治疗LN患者疗效显著优于环磷酰胺

狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第37页狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第38页黎磊石等.中华内科杂志，；41：476-479狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第39页FK506对弥漫增殖型狼疮肾炎治疗作用狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第40页年EULAR推存

InductiontherapyConsensusInductionisaperiodofintensivetherapywiththeaimofachievingaclinicallymeaningfulandsustainedresponseinapatientwithactivedisease.Inductiontherapywouldnormallyinvolvetheuseofintravenousand/orcorticosteroidsandeitherintravenousCYCororalMMFforpatientsforpatientswithclassIIIandIVLNWheresignificantproteinuriaispresent.TheaddictionofanACEinhibitororARBshouldalwaysbeconsideredtoreduceurineproteinexcretionandprotectrenalfunction狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第41页KidneyInternational,Vol.68(),pp.813–817.Tacrolimusforinductiontherapyofdiffuseproliferativelupusnephritis:Anopen-labeledpilotstudy.FK506对尿蛋白、血清C3及白蛋白影响狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略第42