慢性乙型肝炎和抗病毒治疗

慢性乙型肝炎和抗病毒治疗慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第1页概述

（一）乙肝：一个全球性健康问题当前HBV携带者达4.0亿，每年死亡200万25-40%HBsAg携带者将死亡于肝硬化或肝细胞肝癌在全球4.0亿HBV携带者中,75%患者居住在亚洲乙型肝炎占人类死因第10位慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第2页（二）乙肝感染临床特点潜伏期：临床发病期（黄疸）：急性病例死亡率：慢性化率：慢性肝病引发过早死亡：平均60-90天范围45-180天<5岁，<10%>5岁，30%-50%0.5%-1%<6岁，90%>6岁，3-10%15%-25%慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第3页慢型乙肝感染自然史慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第4页慢乙肝自然病程慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第5页（四）对慢性乙肝若干再认识1、乙肝定义标准化（NIH，）（1）非活动HBsAg携带者血清HBsAg及抗-Hbe阳性，HBeAg阴性血清HBVDNA<105拷贝/mL血清ALT连续正常超出6个月肝脏连续存在HBV感染，但组织学检验无显著坏死炎症病变发生，（非必须）HAI分级<3慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第6页(2)慢性乙肝血清HBsAg阳性血清HBVDNA>105拷贝/ml（不用PCR法表示阳性/阴性）或肝脏中含HBcAg血清ALT连续或间断升高6个月肝脏组织学检验证实为慢性肝炎，HAI分级4（并非每次都需要），病程多样化，病程进展与HBV连续高复制相关慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第7页2、乙肝抗病毒治疗反应标准化（NIH，）生化学反应=ALT正常病毒学反应=HBVDNA<105拷贝/mL或较基线水平降低超出2个对数级

HBeAg转阴组织学反应=肝脏组织学改进（

HAI>2分，且HAI低于7分）完全反应=生化学+病毒学+HBsAg转阴

慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第8页3、肝脏与血清中HBVDNA定量慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第9页与各种血清学检验结果对应肝脏HBVDNA含量慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第10页4、怎样对待未患肝炎慢性乙肝病毒感染者（“健康携带者”）HBeAg阳性-可发展为肝炎ALT正常水平3倍（6个月以上）若ALT正常，每6个月复查一次在12个月检验一次血清学指标HBeAg阴性（检测不到HBVDNA）-稳定每12个月查肝功效一次若ALT升高，重复查HBVDNA（不用PCR法）若超出40岁，考虑作肝细胞肝癌筛查慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第11页5、慢性乙肝评定（1）对‘活动性HBV感染’评定HBsAg与HBeAg若HBeAg阴性，但ALT升高，定量检测HBVDNA（2）对肝炎评定评定临床特征与ALT水平6个月以上，检测胆红素，白蛋白，凝血酶原时间，血小板肝脏影像学评定肝脏活检慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第12页6、慢性乙肝患者肝硬化临床与

影像学证据临床：失代偿（腹水、肌萎缩、脑病、黄疸、瘀斑）；脾肿大试验室：白蛋白降低，球蛋白升高，胆红素升高，凝血酶原时间延长，血小板降低，AST/ALT比值低下，纤维化指标低下影像学：CT/MRI-边缘不光滑，有结节，脾肿大，静脉曲张，腹水；超声检验可靠性稍差内镜检验：静脉曲张，门脉高压性胃病慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第13页7、慢性乙肝患者在治疗前是否

要做肝脏活检目标（1）明确慢性乙肝引发肝病-排除其它原因，尤其是酒精与非酒精性脂肪肝所致肝病（2）诊疗慢性肝炎肝硬化/3期-预后；监测肝细胞肝癌，静脉曲张每次都需要？当临床或影像学已证实肝硬化时则不需要若病人年纪<25岁？需要作肝脏活检慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第14页8、对慢性乙肝病情和预后预测（1）病程预测肝活检提醒桥样坏死HBeAg连续阳性HBeAg血清转换后HBVDNA连续阳性及ALT水平升高（HBeAg阴性前C区突变慢性乙肝患者）慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第15页（2）对乙型肝炎严重程度评定轻度仅ALT和/或AST升高较严重

ALT和/AST与胆红素升高严重，将发生肝衰竭白蛋白降低凝血酶原时间延长慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第16页（3）预后改进预测HBeAg转阴伴病毒复制水平降低生存率改进HBVDNA连续阳性提醒前C区突变以及病情连续状态ALT正常化提醒生存时间可得到延长病期越短预示生存时间越得到延长对肝脏损害组织学评定程度也是生存期预测因子慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第17页慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第18页9、慢性乙肝面临挑战（1）HBV感染仍在全球高度流行，是引发肝病与肝癌首要原因（2）怎样最有效地应用新治疗方法（3）普遍接种乙肝疫苗仍是当前及未来目标慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第19页连续抑制HBV-DNA，降低肝脏并发症发生提升对病毒永久抑制率含有更强抗病毒作用从而去除cccHBVDNA兼有抗病毒与免疫调整作用预后耐药：抗病毒药品联适用药治疗已存在耐药株慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第20页10、乙肝疫苗普遍接种计划（1）策略给全部18月龄以下儿童接种疫苗-给全部国家1998年已经有80个国家到达了该目标（2）经验其它供儿童用疫苗不会干扰乙肝疫苗效果保护时间超出，不需要进行加强接种对孕妇进行HBV标志筛查，确保HBsAg阳性母亲生育孩子在出生后即刻接收疫苗接种慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第21页抗乙肝病毒治疗全球公认：干扰素拉米夫丁亚洲α胸腺素慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第22页抗乙肝治疗六大难点药品进入肝细胞内浓度不够HBV高变异性HBV泛嗜性HBV免疫耐受性HBV整合cccDNA难以去除慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第23页慢性乙肝治疗目标连续抑制HBV复制改进肝炎：实现ALT正常，HBeAg血清转换阻止/逆转肝纤维化改进长久预后阻止进展性肝脏损害发生，阻止向肝硬化发展降低肝硬化患者失代偿发生率预防HBV相关肝细胞癌发生延长生命慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第24页乙肝治疗药品进展70年代--保肝药：降低ALT，退黄80年代--α-干扰素：20-30%血清转换90年代后期--拉米夫定：1年治疗血清转换率=IFN大多数病人肝组织学改进大多数病人ALT复常延长治疗>50%病人可达血清转换问题：选择性压力使YMDD变异出现--拉米夫定联适用药方案（阿地弗韦？）慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第25页

干扰素种类

α、β、γ干扰素口含干扰素（肝灵素）组合干扰素（干复津）长期有效干扰素慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第26页总体评价疗效必定，长久缓解率30-40%剂量与疗程：我国300~500万u，国外500~1000万u，隔日肌注，6个月一疗程。复发在治疗仍有效，疗程延长达1年。联合治疗，能提升疗效。对不良副作用应有足够认识慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第27页影响疗效原因女优于男，成人优于婴幼儿CAH优于CPH，HBV携带者差急性发病，病程短者很好治前ALT活力高者病毒水平低者，HBVDNA<200pg/ml治程中出现ALT一过性升高者慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第28页影响疗效原因疗程长（6~12个月），剂量（500~1000万u）无重合感染治程中不产生干扰素抗体无HIV感染，无免疫抑制治疗无前C区基因变异血清及肝组织铁和铁蛋白含量低慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第29页干扰素严重副作用（意大利）致死性：肝衰竭、多脏器功效衰竭（0.04%）危及生命：自杀，血小板<2.5，粒细胞<500肝外损害：甲状腺炎，甲减，甲亢，糖尿病，类风关，精神异常，癫痫，心血管病（心绞痛，心肌梗塞，心律失常），皮肤病（扁平苔癣、牛皮癣、白斑症），外周神经炎等慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第30页干扰素特殊副作用（日本）精神异常：抑郁、狂躁、分裂、痴呆（1.28%）甲状腺异常：亢进、低下、炎症（0.85%）眼病：眼底出血、眼底（0.34%）糖尿病（0.26%）本身免疫性疾病（类风关）（0.25%）神经症状（0.2%）慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第31页干扰素特殊副作用（日本）间质性肺炎（0.18%）皮疹（0.15%）心血管病：心律紊乱、休克（0.12%）感染：肺炎、疱疹、膀胱炎（0.07%）肾病（0.075）其它（0.02%）慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第32页干扰素治疗前注意事项详询病史：精神病、本身免疫病、糖尿病慎用重复细菌感染史：尿道炎、鼻窦炎、支气管炎慎用主要脏器病变：心、肾、严重骨髓抑制慎用严重肝病：重肝、肝硬化失代偿、显著高黄疸禁用常规检验：本身抗体、糖耐量、甲状腺功效、心肺功效、眼底、C反应蛋白、EKG、血小板、白细胞等。慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第33页长期有效干扰素（1）长期有效干扰素（Long-actinginterferon）系IFN和聚乙二醇（PEG）结合而成。[1]美国已获FDA同意上市，称Peg-Intron，IFN-α2b，（IFN与12Kda聚乙二醇结合：（2）罗氏企业为IFN-α2a与40Kda聚乙二醇结合，称Pegasys，还未上市慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第34页长期有效干扰素（2）长期有效IFN在体内去除半衰期长，每七天只需给药1次，皮下注射，疗程为一年，主要用于慢性丙肝治疗。与IntronA比较，1.0~1.5mcq/kgPeg-Intron治疗连续应答率达24%，IntronA仅12%；对各型HCV基因型疗效及安全性均优于IntronA。副作用相同，全部患者出现一个或以上副反应，如发烧、疲乏、头痛，50%注射部位刺激症状或炎症，47%出现精神忧郁症状，大多数停药后缓解。慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第35页传统治疗方法--α-干扰素过去α-干扰素是唯一被同意用于治疗慢性乙型肝炎药品适合治疗病人成年后感染HBV女性治疗前HBVDNA水平较低未发生肝硬化慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第36页传统治疗方法--α-干扰素α-干扰素耐受性较差严重副反应发生率高失代偿期肝病患者应用干扰素有危险免疫受损患者不宜使用亚洲患者反应差α-干扰素较难被接收注射给药：皮下或肌肉注射3MUTiw，4-6月慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第37页慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第38页拉米夫定治疗慢性乙肝临床经验1992年12月开始临床试验到底预计将有超出200，000病人接收过拉米夫定治疗拉米夫定2个主要特点得到了证实：是HBV复制强大抑制剂安全慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第39页拉米夫定疗效：第一类病人慢性乙肝伴活动性病毒复制（HBeAg,HBVDNA+)以及肝病HBeAg-阴性（前C区与关键区突变）慢性乙肝慢性乙肝伴代偿性慢性肝炎（考虑肝移植）慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第40页拉米夫定疗效：第二类病人初始及干扰素治疗失败患者种族与感染路径不是主要影响原因肝移植后预后再感染（与乙肝免疫球蛋白联用）在特殊群体中（包含HIV/AIDs及其它免疫抑制病人，肝外疾病患者）应用慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第41页拉米夫定治疗使ALT正常化慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第42页治疗前影响HBeAg血清转换原因是血清ALT，HBVDNA否年纪，性别，种族，曾用过干扰素，纤维化严重程度，肝硬化慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第43页ALT升高患者治疗4年内发生HBeAg血清转换百分比慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第44页拉米夫定在代偿性慢性乙肝中应用HBeAg血清转换血清转换率与治疗前ALT水平相关血清转换能持久保持与种族、年纪等原因无关IFN治疗失败不影响拉米夫定疗效；再次拉米夫定治疗取得反应血清转换与ALT反跳无关-（肝硬化患者出现ALT反跳后依然安全）血清转换率随疗程延长而增加-治疗前ALT升高患者治疗5年血清转换率达78%慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第45页拉米夫定治疗前后肝脏HBVDNA水平（100mg/d，疗程1年）慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第46页拉米夫定治疗前后肝脏HBVDNA水平（100mg/d，疗程1年）慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第47页拉米夫定治疗前后肝脏HBVDNA水平（100mg/d，疗程1年）慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第48页4年治疗后HBeAg血清转换率与基线ALT

水平关系，伴或不伴YMDD变异慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第49页HBeAg血清转换意义通常（>80%）可取得对HBVDAN持久性抑制（血清中检测不到HBVDNA）有可能实现HBsAg转阴（干扰素治疗可达10-30%，拉米夫定治疗可达21%）ALT正常；肝脏炎症坏死病变减轻改进肝功效；降低发生肝衰竭与移植风险对肝细胞肝癌发生危险降低作用尚不明确；降低~50%慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第50页停顿治疗后疗效持久性慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第51页治疗中HBVDNA阳性

临床意义检验顺应性拉米夫定耐药（在治疗前6个月内极少出现），存在免疫抑制患者除外第一年24%，第二年42%，第三年53%，第四年67%增加剂量不促进疗效继续用拉米夫定治疗以抑制野生型HBV有条件可考虑加用其它药品慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第52页拉米夫定治疗期间ALT升高可能原因肝炎相关性HBeAg血清转换（常无/极少)疾病波动治疗相关性对治疗不顺应出现HBVYMDD变异性伴发病酗酒HAV，HCV，HDV感染NASH（体重上升）HCC其它药品性肝损慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第53页拉米夫定疗效HBeAg阳性HBV感染分别2次（间隔3-6个月）出现HBeAg血清转换（HBVDNA测不出）可停药不然无定时继续治疗出现病情发作时无定时继续治疗HBeAg阴性HBV感染？无确定疗程继续治疗慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第54页HBeAg阴性慢性乙肝治疗干扰素：治疗6个月后疗效维持短暂；2年治疗效果更加好？拉米夫定对野生株感染患者，与一年疗效相同（12个月后维持19%有效率）拉米夫定长久疗效正在研究中；在2年时YMDD变异发生率高，失去降低ALT作用？采取更敏感HBVDNA进行监测有何意义慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第55页HBeAg阴性慢性乙肝

拉米夫定治疗后ALT与HBVDNA改变慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第56页拉米夫定改进肝组织学

Ⅲ期临床试验中KnodellHAI改变2分患者百分比慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第57页拉米夫定减缓向肝硬化进展

1年治疗结果-Ⅲ临床研究慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第58页拉米夫定减缓纤维化进展

治疗前后双盲肝脏活检慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第59页拉米夫定改进肝组织学

伴或不伴HBeAg转阴（Laietal.)慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第60页在治疗24个月时桥样纤维化改变慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第61页拉米夫定治疗24个月后肝硬化程度改变慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第62页2年组织学结果64%患者出现肝硬化消退仅4%病人进展至肝硬化51%出现桥样纤维化消退未出现YMDD变异患者可取得最正确组织学反应，而出现YMDD变异患者也取得组织学反应慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第63页YMDD变异HBV基因自发变异，造成HBVDNA多聚酶YMDD基因序列发生改变，使该酶仍保持其功效但不再受拉米夫定抑制并非均由拉米夫定造成拉米夫定所施加选择性压力使YMDD变异株代替野生型HBV，后者连续被拉米夫定所抑制慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第64页YMDD变异株特征临床前期和临床证据YMDD变异株聚合酶对其核苷酸底物聚协力降低在细胞培养中，YMDD变异株复制水平低于野生株对YMDD变异病人终止拉米夫定治疗，则野生株回重新复制慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第65页HBV多聚酶突变慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第66页在未经拉米夫定治疗无症状HBV

携带者中YMDD变异5例抗-Hbe（+）病人合并有不一样型别HBV感染3例患者感染了YMDD+YIDD病毒株2例患者感染了YMDD+YVDD+YIDD病毒株临床特点：先前未经抗病毒治疗（IFN-α，拉米夫定或其它药品）ALT与AST一直正常用bDNA（Chiron）法检测不到血清HBVDNA慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第67页YMDD变异HBV发生率及临床意义在治疗前24~36周内，PCR方法极少检测到（检测敏感度=500拷贝/mL）变异株，免疫抑制病人除外拉米夫定治疗后HBeAg阳性患者YMDD变异概率为：1年=24%（Laietal.,）2年=38%（Liawetal.,）3年=49%（Leungetal.,1999）4年=66%（Changetal.,）与抗生素不一样，出现YMDD变异株不等同于临床耐药增加剂量无效继续拉米夫定治疗以抑制野生型HBV慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第68页发生YMDD变异病人在治疗后

HBVDNA水平慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第69页HBV受抑制程度与YMDD发生率或HBe血清转换率相关吗？慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第70页出现YMDD变异株是否会造成血清

ALT升高HBV重新出现（野生型或YMDD变异株）可造成血清ALT升高，但普通为一过性或无症状伴肝脏失代偿血清ALT升高罕见慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第71页YMDD变异对ALT影响慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第72页有和无ALT反跳患者在出现HBV

YMDD变异株后比较慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第73页YMDD变异患者也能发生

HBeAg血清转换慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第74页拉米夫定治疗4年HBVYMDD变异株患者慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第75页有YMDD变异乙肝患者病情恶化后继续服用

拉米夫定后HBeAg血清转换情况慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第76页在YMDD变异乙肝病人中继续

拉米夫定治疗益处仍可出现HBeAg血清转换对野生型病毒连续抑制在绝大多数患者中可取得血清ALT和HBVDNA改进可取得组织学改进不良反应无显著上升慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第77页抚慰剂，拉米夫定，α-干扰素发生

不良反应病人%慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第78页每年发生严重不良事件病人慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第79页拉米夫定安全性与抚慰剂相同慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第80页严重不良事件（SAE）定义符合以下标准任何事件致死或危及生命致残需要住院或住院时间延长新生儿出现先天异常研究者认为会危及患者任何事件慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第81页肝病相关性（LDR）严重不良定义

LDR严重不良事件-与慢性肝炎相关事件，如，ALT升高至＞500IU/L或>2x基线值，失代偿或肝细胞癌：★排除全部非-HBV相关性事件（如合并HAV、HCV感染，其它药品）失代偿-胆红素>2xULN，白蛋白降低，PT延长，黄疸，腹水，静脉曲张出血YMDD变异-在事件发生前一年内和/或3个月内出现血清转换-HBeAg阴性和抗-Hbe阳性，在SAE缓解3个月内★无肝细胞肝癌病例慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第82页每年发生严重不良事件慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第83页YMDD变异和肝脏疾病相关不良事件慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第84页肝病相关性事件和病毒类型慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第85页发生肝脏疾病相关不良事件（LDRSAE）病人血清转换

18名发生肝脏疾病相关严重不良事件YMDD变异病人中，4例（22%）与HBeAg血清转换相关13名发生LDRSAE野生型病毒感染病人中，3例（23%）与HBeAg血清转换相关慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第86页拉米夫定治疗乙型肝炎患者临床安全性（停药后）拉米夫定组和抚慰剂组安全性相同拉米夫定组发生ALT升高（>3×基础值）略多于抚慰剂组，分别为19%（41/215），8%（6/66）。治疗后ALT升高普通无症状，可自行恢复仅1%（1/82）抚慰剂组及1%（3/231）拉米夫定组病人在治疗后ALT升高（>2×基础值）伴有胆红素升高（>2×ULN及>2×基础值）慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第87页结论：拉米夫定治疗1年抚慰剂组病人治疗1年肝脏疾病相关严重不良事件发生率约为拉米夫定组2倍（分别为2.0%和0.7%）7起肝脏疾病相关严重不良事件中仅1起发生在拉米夫定治疗1年YMDD变异病人中，这个病人未显示肝脏失代偿证据，且实现了HBeAg血清转换慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第88页结论：拉米夫定治疗4年发生严重不良事件百分比未随拉米夫定治疗时间延长而升高，YMDD变异病人肝脏疾病相关严重不良事件发生率也未随治疗时间延长而上升拉米夫定治疗4年发生YMDD变异病人中仅0.7%显示肝脏失代偿证据拉米夫定治疗4年，肝脏疾病相关严重不良事件在野生型病毒感染和YMDD变异株感染病人中发生率相近慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第89页拉米夫定治疗4年ALT2xULN，HBeAg阳性亚裔慢性乙肝患者慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第90页拉米夫定临床失效患者怎样治疗当患者发生YMDD变异并出现临床失效，即经拉米夫定治疗1年以上，血清ALT回升至治疗前水平，连续不降，和/或肝组织学恶化，此时可加用其它治疗或停用拉米夫定（不包含失代偿病人）。对这些少数有YMDD变异和临床失效患者，可加用阿地弗韦，αIFN（？）慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第91页

YMDD变异与临床失效患者治疗选择

对110位欧洲医生调查，维也纳，3月

慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第92页总结：拉米夫定耐药慢性乙肝HBVDNA与ALT水平通常低于治疗前水平；ALT水日常保持稳定患者能够实现HBeAg血清转换在较严重病例中，如在血清白蛋白降低患者中应用（Huietal.，1999）反跳（有时较严重）可在出现YMDD变异株后出现，但失代偿伴有或没有HBeAg血清转换并不比野生株HBV感染患者多见。慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第93页拉米夫定在代偿性慢性乙肝中应用组织学1年治疗改进了坏死炎症活动，阻止了纤维化进展经过1-2年治疗，可最终停顿向3级纤维化（桥样纤维化）或肝硬化进展40-70%病例可取得肝硬化和桥样纤维化改进不论是否发生HBeAg血清转换患者均可取得组织学改进慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第94页拉米夫定在代偿性慢性乙肝中应用安全性，耐药性（YMDD变异）总体而言，安全性非常好YMDD变异发生率与HBeAg血清转换率相近HBVDNA极少回复到治疗前水平，ALT保持稳定组织学改进不受YMDD变异影响拉米夫定治疗中出现肝脏相关性SAEs少见，在野生型与YMDD变异株感染患者发生情况相同不一样HBV类型感染患者中出现反跳与失代偿概率并无显著差异慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第95页抗病毒药品对野生型及拉米夫定耐药HBV活性慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第96页苦参碱注射液（1987）治疗慢性乙肝

HBeAg转阴率（%）SB复常率（%）

苦参碱组 51 90 茵栀黄组 28 56 慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第97页苦参素注射液（1994年）治疗慢性乙肝HBeAg转阴率42.2%HBVDNA转阴率42.4%ALT复常率83.5%慢性乙型肝炎和抗病毒治疗第98页苦参素注射液（1999）全国多中心结果

3个月疗程结束时 随访（年）

HBe