瑞替加滨抗癫痫作用机制的研究进展

瑞替加滨抗癫痫作用机制的研究进展

癫痫是一种常见的神经疾病。这是由于异常的大脑能量放电引起的复发性癫痫发作的慢性疾病。世界发病率约为0.5%1%（约5000万人），每年1000万人中有20.70例新发生事件。1执行机制瑞替加滨抗癫痫作用的确切机制并未完全阐明,是由多种因素决定的,其主要作用机制是作用于KCNQ2/3通道调节M型钾电流([I2临床效果研究瑞替加滨抗癫痫谱较宽,其抗癫痫作用在癫痫模型动物多种发作形式下均有效临床前资料表明,瑞替加滨与某些麻醉药同时服用能够增加麻醉的持续时间在一项随机、双盲、平行、安慰剂对照的临床研究中,120例健康受试者的终末剂量逐渐增加至1200mg·d3保肝、肾功能损害瑞替加滨1200mg·d本品吸收迅速,血药浓度(C在血药浓度0.1~2μg·mL本品主要经过肾脏排泄,约给药剂量的85%被尿液排泄,其中原型药物占36%。只有给药剂量的14%左右从粪便中排泄,其中原型药物占3%。轻度肝、肾功能损害并不影响瑞替加滨的消除,无需调整剂量。老年人及中、重度肝、肾功能受损患者需要减少瑞替加滨给药的初始剂量和维持剂量。4抗癫痫药的相互作用本品并不经P450途径代谢,因此P450诱导剂、抑制剂并不影响瑞替加滨的药代动力学特点。一般来说,瑞替加滨伴随其他多种抗癫痫药服用时,并未出现明显的相互作用,但与苯妥英、卡马西平两种抗癫痫药同时服用时,瑞替加滨的血药浓度降低,因此,此种情况下需要考虑增加瑞替加滨的给药剂量。另外,本品能够抑制地高辛的肾清除率,服用治疗剂量的瑞替加滨即能增加地高辛的血药浓度,因此必须监测地高辛的血药浓度。本品与酒精同服时会增加瑞替加滨的全身暴露量,导致视觉模糊,必须考虑酒精对本药的影响5大学生癫痫发作试验FDA及欧洲药品管理局批准本品主要用于成人癫痫部分发作的辅助治疗,一日3次给药,初始剂量为300mg·d三项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(包括一项Ⅱb期和2项代号分别为RESTORE1,RESTORE的Ⅲ期研究)对瑞替加滨辅助治疗成人癫痫部分发作的疗效进行了评估,共有1239例既往接受过1~3种抗癫痫药物但并未能充分控制癫痫发作的成人癫痫患者参与该项研究,其平均病程为22年,癫痫发作中位基线频率为每28天8~12次,75%以上的患者服用过2种以上的抗癫痫药物。三项试验的主要疗效终点是与双盲阶段基线相比,28d癫痫部分发作频率的患者百分率变化。其中两项Ⅲ期试验的主要终点是反应率(即从基线到维持治疗阶段期间,28d癫痫部分发作频率减少≥50%的患者百分率变化)。每项试验中瑞替加滨的初始剂量均为300mg·d396例癫痫患者参加了为期16周的Ⅱb期试验研究,包括8周剂量递增期和8周剂量维持期。患者每天分别接受瑞替加滨600,900,1200mg或安慰剂。结果显示,与基线相比,28d癫痫部分发作频率中位百分率明显减少,分别减少了23.4%,29.3%,35.2%和13.1%305例患者参加了为期18周的RESTORE1研究,包括6周剂量递增期和12周剂量维持期。患者随机接受瑞替加滨1200mg·d538例患者参加了为期16周的RESTORE2研究,包括4周剂量递增期和12周剂量维持期。患者随机接受瑞替加滨600,1200mg·d基于性别、种族各组人群检查结果均未显示存在任何明确反应差别的证据。6不良反应和尿气病瑞替加滨的安全性也在3项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中进行了评估。最常见的不良反应(发生率≥4%,且至少是安慰剂组的1倍)包括头晕(23%)、嗜睡(22%)疲乏(15%)、精神混乱(9%)、眩晕(8%)、震颤(8%)、共济失调(7%)、复视(7%)、记忆损害(6%)、注意力不集中(6%)、虚弱(5%)和视力模糊(5%)、步态紊乱(4%)、失语症(4%)、发音困难(4%)、平衡失调(4%),上述不良反应一般为轻、中度,大部分神经系统症状呈剂量依赖性,如嗜睡、头晕等。另外,导致停药的最常见的不良反应为头晕(6%)、精神错乱状态(4%)、疲乏(3%)和嗜睡(3%)。瑞替加滨治疗时还能引起尿潴留、排尿困难、尿急等症状,通常尿潴留发生在开始治疗后的前6个月内。在一项安慰剂对照试验中,其发生率分别为0.9%,2.3%和2.2%。临床上应密切监测患者的泌尿系统症状ChineseJournalofNewDrugs2012,21(5)经混乱、幻觉和精神病症状,通常发生在开始治疗后的前8周内,但一般都会在停药后1周内自行缓解。本品和其他抗癫痫药物一样可能会导致极少数用药者产生自杀念头或行为,一旦发现异常,应及时与医生联系,采取紧急措施。7辅助治疗癫痫部分发作的临床疗效及安全性分析瑞