医学遗传学单基因遗传病专家讲座

是研究基因与酶之间关系，尤其是基因在控制生化代谢过程中各个生物化学反应上作用一个学科。生物化学是研究体内各个生理反应化学本质；遗传学是研究遗传与变异，是经过变异来研究遗传；而生化遗传是研究人体内各种生物化学变异及其生理学结果。医学遗传学单基因遗传病专家讲座第1页生化遗传病分为两大类：1、分子病(moleculardisease)是指因为基因突变造成蛋白质分子结构或合成量异常,直接引发机体功效障碍一类疾病。包含：血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜蛋白病、免疫蛋白缺点病等2、遗传性酶病（先天性代谢差错或遗传性代谢病）医学遗传学单基因遗传病专家讲座第2页血红蛋白病血浆蛋白病酶蛋白病受体蛋白病膜转运体蛋白病医学遗传学单基因遗传病专家讲座第3页

血红蛋白病

Hemoglobinopathy医学遗传学单基因遗传病专家讲座第4页人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始1866年胎儿血红蛋白与成人不一样1925年地中海区域陆续发觉贫血患儿，以后被称作珠蛋白生成障碍性贫血，但习惯称之为地中海贫血1904年一黑人血液中发觉了镰形红细胞1910年一例居住在芝加哥西印度群岛男子患有严重镰形红细胞贫血历史沿革医学遗传学单基因遗传病专家讲座第5页1917年发觉这类贫血患者红细胞在可在体外发生镰变1927年发觉缺氧是镰变主要条件，氧充分时恢复原貌1949年LinusPauling等发觉正常血红蛋白和镰形血红蛋白电泳速率有异，发表了《镰形红细胞贫血一个分子病》论文1956年，Ingram测定出了镰形血红蛋白氨基酸取代。全世界异常血红蛋白携带者有1亿多人历史沿革医学遗传学单基因遗传病专家讲座第6页一、血红蛋白分子结构及其遗传控制：血红蛋白是位于红细胞内一个由珠蛋白（globin）和色素辅基血红素（heme）所组成一个复合蛋白，在体内担负着携带氧重担。（一）正常血红蛋白分子结构和发育演变：血红蛋白分子由一对类α(α／ζ)和一对类β(ε、β、γ、δ)链组成四聚体(每一亚基含一血红素)医学遗传学单基因遗传病专家讲座第7页医学遗传学单基因遗传病专家讲座第8页6种不一样珠蛋白链组成6种不一样血红蛋白：①HbGower1ζ2ε2①②③胚胎早期②HbGower2α2ε2③HbPlrtlandζ2γ2④HbFα2γ2④胎儿期(8周-出生)⑤HbA

α2β2④⑤⑥成人,其中HbA占97％⑥HbA2α2δ2珠蛋白在发育中消长非常协调(图7-3),成对组成血红蛋白四聚体。医学遗传学单基因遗传病专家讲座第9页人类血红蛋白分子结构血红蛋白

（hemoglobin）血红素（hoem、heme）珠蛋白

（globin）类α链（α,ζ,）类β链（ε,β,γ,δ）组成人类6种血红蛋白医学遗传学单基因遗传病专家讲座第10页02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)Development

ofHemoglobinδζεαγβα医学遗传学单基因遗传病专家讲座第11页图8-3医学遗传学单基因遗传病专家讲座第12页医学遗传学单基因遗传病专家讲座第13页

1

2

1

5‘3’16pter-p13.31313299100141HemoglobinAlphaChain医学遗传学单基因遗传病专家讲座第14页11p15.5

εG

A

ψ

1δβ5’3’HemoglobinBetaChain13031104105146医学遗传学单基因遗传病专家讲座第15页二、珠蛋白基因结构(图9-5）及表示

α珠蛋白基因簇(ζ和α基因),位于16p13(图9-4),总长30kb,其中每个α基因有3个外显子和两个内含子(分别为95bp和125bp)

β珠蛋白基因簇(ε、γ、δ、β)位于11p15(图9-5),总长70kb,每个β基因也有3外显子和两个内含子(分别为850bp和130bp)

珠蛋白基因簇中基因排列次序与它们在人体发育中表示次序完全一致。

医学遗传学单基因遗传病专家讲座第16页医学遗传学单基因遗传病专家讲座第17页（三）血红蛋白变异体与血红蛋白病:1、血红蛋白变异体：多半有电荷改变，有不一样电泳迁移速度；图7-5是HbA、HbS、HbC电泳结果；血红蛋白分子结构能够缩写表示：

HbA——α2Aβ2A

HbF——α2Aγ2F异常血红蛋白写出异常肽链名称，并标明取代氨基酸位置：α2Aβ26缬或α2

β26谷→缬（1）单个碱基置换：最多见,如HbSHbGChinese(α20谷→谷胺）：G→CHbS(β6谷→缬）：A→U医学遗传学单基因遗传病专家讲座第18页2.终止密码突变：肽链延长,如HbConstantSpring3.无义突变：肽链合成提前终止4.移码突变：缺失或插入不是3个或3倍数而是1或2个碱基→移码突变5.密码子缺失和插入：HbLyon是因为β链第17~18位决定赖氨酸和缬氨酸两个密码子缺失，造成二个氨基酸丢失。6.融合基因——两种非同源基因部分片段拼接而成基因；可能是在减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换结果（图7-6）医学遗传学单基因遗传病专家讲座第19页医学遗传学单基因遗传病专家讲座第20页2、血红蛋白病：——是因为珠蛋白基因异常造成合成珠蛋白肽链结构及功效发生异常所致。临床最主要症状：溶血性贫血、红细胞代偿性增多和青紫。（1）镰形细胞贫血症：——是因为β链第6位谷氨酸（HbA)→缬氨酸(HbS)AR遗传纯合子患者：ααβSβS，血红蛋白溶解度下降，红细胞镰变；临床症状严重：血管阻塞→引发不一样部位异常反应，如腹部疼痛、脑血栓等；也有严重溶血性贫血及脾肿大等。杂合子：

ααβAβS；不表现临床症状，但在氧分压低情况下能够引发红细胞镰变—称为镰形红细胞性状；可用RFLP对镰形细胞贫血症进行基因诊疗（图7-8）

医学遗传学单基因遗传病专家讲座第21页SickleCellDisease(HbS)MissenseMutation医学遗传学单基因遗传病专家讲座第22页镰形细胞贫血（SickleCellAnemia）医学遗传学单基因遗传病专家讲座第23页SickleCellDisease医学遗传学单基因遗传病专家讲座第24页SickleCellDisease医学遗传学单基因遗传病专家讲座第25页发病机制及临床表现

AR，血红蛋白

链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，成为HbS，在脱氧情况下HbS聚合成长棒状聚合物，造成血红蛋白溶解度降低，使红细胞镰变。

医学遗传学单基因遗传病专家讲座第26页SickleCellDiseaseO2HbAHbS医学遗传学单基因遗传病专家讲座第27页SickleCellDisease医学遗传学单基因遗传病专家讲座第28页SickleCellDisease医学遗传学单基因遗传病专家讲座第29页SickleCellDisease医学遗传学单基因遗传病专家讲座第30页SickleCellDisease医学遗传学单基因遗传病专家讲座第31页

纯合子症状严重，因为镰变引发血粘度增高，产生血管阻塞危象，可引发如腹部疼痛、脑血栓等，另有严重溶血性贫血及脾肿大等症状。杂合子不表现临床症状，能够引发红细胞镰变，称为镰形红细胞性状(sicklecelltrait)。医学遗传学单基因遗传病专家讲座第32页问题：什么是HbC，HbM，HbBristol?HbS怎样治疗？怎样产前检测HbS？医学遗传学单基因遗传病专家讲座第33页SickleCellAnemia(HbS):code5~7MstⅡ:CCTNAGG

A:CCTGAGGAG

S:CCTGTGGAGSickleCellDisease医学遗传学单基因遗传病专家讲座第34页医学遗传学单基因遗传病专家讲座第35页（2）HbC病——是因为β链第6位谷氨酸（HbA)→赖氨酸(HbS)AR遗传；纯合子患者：ααβCβC

呈轻度溶血性贫血，肝脾肿杂合子：

ααβAβC无临床症状HbC(β6谷→赖）与HbS(β6谷→缬）：都属于等位变异，都是β珠蛋白链第6位氨基酸取代，这两个珠蛋白基因称为真等位基因；同一肽链不过不是同一位置氨基酸取代——异等位基因，如HbC(β6谷→赖）与HbMsaskatoon(β63组→酪）医学遗传学单基因遗传病专家讲座第36页3、HbM遗传性高铁血红蛋白血症：

AD；患者展现紫绀症状并造成继发性红细胞增多。已知高铁血红蛋白血症有：HbMsaskatoon(β58组→酪）、HbMHydepark(β92组→酪）HbMlwate(α63组→酪）、HbMMilwaukee(β63缬→谷）4、HbBristol不稳定血红蛋白病：AD；因为β链第67位缬氨酸（HbA)→天冬氨酸(HbS)，造成血红蛋白分子不稳定，易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体→溶血性贫血。主要临床症状：先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿大，又称先天性Heinz小体溶血性贫血。已知有不稳定血红蛋白病有90余种。医学遗传学单基因遗传病专家讲座第37页三、珠蛋白生成障碍贫血：又称地中海贫血综合征：是因为珠蛋白基因缺失或缺点造成珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。凡是因为α链合成降低或不能合成者称为α珠蛋白生成障碍性贫血；凡是因为β链合成降低或不能合成者称为β珠蛋白生成障碍性贫血。α或β珠蛋白基因突变分为非缺失型和缺失型：医学遗传学单基因遗传病专家讲座第38页医学遗传学单基因遗传病专家讲座第39页1、α地中海贫血：α珠蛋白基因缺失／缺点使α链合成降低,β或类β链过剩,造成溶血性贫血。每条16号染色体上有两个α基因,完全不能合成α链(缺失两个基因)称为α0地贫(α地贫1，--);尚能合成部分α链(缺失1个α基因)称为α+地贫(α地贫2，α-),α0／α+／αA,可形成各种基因型和临床类型(表9-3)依据患者丧失功效α基因数目不一样，α珠蛋白生成障碍性贫血有以下4种临床类型（图7-10）医学遗传学单基因遗传病专家讲座第40页医学遗传学单基因遗传病专家讲座第41页表9-3α地中海贫血类型名称(临床类型)基因型缺失基因(基因型)α链合成水肿胎儿综合征α0／α0----／----0％HbH病α+／α0

α--／----25％标准型α地贫αA／α0

α+／α+

αα／----α--／α--50％静止型α地贫αA／α+

α--／αα75％正常αA／αAαα／αα100％医学遗传学单基因遗传病专家讲座第42页医学遗传学单基因遗传病专家讲座第43页医学遗传学单基因遗传病专家讲座第44页2.β地中海贫血β珠蛋白基因突变或部分缺失使β链合成降低或缺如,α链相对过剩而引发溶血性贫血。β0珠蛋白生成障碍性地贫:完全不能合成β链β+珠蛋白生成障碍性地贫:部分合成β链(约正常5％--30％)基因型：β0／β0β0／βAβ0／β+

β+／β+β+／βA临床分类:①重型β0／β0β+／β0β+／β+②轻型β地贫:β0／βAβ+／βA③中间型β地贫④遗传性胎儿血红蛋白连续增多症医学遗传学单基因遗传病专家讲座第45页医学遗传学单基因遗传病专家讲座第46页β地贫分子基础(主要是点突变):已发觉β突变有100各种，中国人有17种突变,常见有7种,如:（1）密码子41／42(-4)缺失致β0地贫,占46.25％.（2）密码子17(A→T)无义突变,致β0地贫,占10％。（3）密码子71／72(+A）致β0地贫,占6.25％.（4）IVS-2,265(C→T),使mRNA加工异常,致β0地贫,占18.75％。（5）TATA框-28(A→G),使mRNA转录效率降低,致β+地贫,占11.25％医学遗传学单基因遗传病专家讲座第47页第二节血浆蛋白病血友病：凝血因子缺点引发出血性疾病,主要有三种类型:

甲型（A）血友病（凝血因子Ⅷ缺乏）乙型血友病（B）（凝血因子Ⅸ缺乏）丙型血友病（C）（凝血因子ⅩⅠ缺乏）医学遗传学单基因遗传病专家讲座第48页甲型血友病（A）：抗血友病球蛋白缺乏症／第Ⅷ因子缺乏症临床表现：出血倾向,其特点①迟缓连续渗血②多发生于轻微创伤之后③出血部位广泛④颅内出血可造成死亡。遗传：属XR,基因定位Xq28,基因长度186kb以上,26个外显子,编码2351个氨基酸。突变：缺失、点突变(错义、无义、移码突变)共46种以上。现应用DNA印迹杂交、PCR等技术用于杂合子检测和产前诊疗。防治：使用AHG(第Ⅷ因子)制剂,但需长久使用。最有效是应用产前诊疗预防患儿出生。医学遗传学单基因遗传病专家讲座第49页第三节酶蛋白病（遗传性酶病,先天性代谢病）先天性代谢病：主要因为酶缺乏所致。从分子水平上看有两种原因：1、基因突变→酶蛋白结构异常或缺失→代谢紊乱2、基因调控系统发生异常→结构异常或合成量降低→代谢紊乱已发觉千余种先天性代谢缺点,其中200各种已搞清楚。多数为AR,少数XR医学遗传学单基因遗传病专家讲座第50页一、氨基酸代谢病(一)苯丙酮尿症(PKU)

AR,发病率1／16500

发病机理：苯丙AA羟化酶(PAH)缺乏引发——经经典。(图9-13)四氢生物喋呤(BH4)缺乏（二氢喋呤还原酶缺乏）引发——非经经典。临床：特殊气味(汗、尿),智力发育障碍。基因：12q24,多数为错义突变,少数外显子缺失。治疗：低苯丙AA食物。医学遗传学单基因遗传病专家讲座第51页(二)尿黑酸尿症

发病机理：尿黑酸氧化酶缺乏(图9-13)临床：黑尿症遗传：AR

属常染色体隐性遗传，是因为尿黑酸氧化酶基因突变而造成该酶先天性缺乏，使得尿黑酸不能被最终氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，造成大量尿黑酸从尿中排出。而尿黑酸在空气中易被氧化为一个黑色素样产物而造成尿液逐步变黑。该病发病率约为1/250000，尿黑酸氧化酶基因位于3q21–q23。医学遗传学单基因遗传病专家讲座第52页(三)白化病发病机理：酪氨酸酶缺乏（图9-13）临床：皮肤白皙、头发淡黄、眼灰蓝色、羞明遗传：AR,有遗传异质性

发病率：1／10000-1／医学遗传学单基因遗传病专家讲座第53页医学遗传学单基因遗传病专家讲座第54页二、糖代谢病(一)半乳糖血症经经典(Ｉ型)：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏(图9-15)半乳糖-1-磷酸积累--晶体→白内障