临床试验的质量控制和保证

临床试验的质量控制和保证临床试验的质量控制和保证第1页一.概述

国家药监局于1999年9月1日正式公布了我国《药品临床试验管理规范》（GCP），这标志着我国开始实施对临床试验GCP管理，也表达了我国今后新药临床试验将进入一个崭新阶段，并逐步与国际协调会议（ICH）要求接轨。临床试验的质量控制和保证第2页

实施GCP管理有多个步骤，首先是要有一个好经伦理委员会同意临床试验方案，再者是怎样确保准确地、不折不扣地去实施这个方案。后者就提出了对临床试验质量控制和质量确保问题。

临床试验的质量控制和保证第3页（一）为何要对临床试验进行质量控制和质量确保？

临床试验尤其是多中心临床试验是一个复杂过程，其质量控制是临床试验结果可靠确保。

临床试验的质量控制和保证第4页

当前，对很多临床试验来说，申办者、研究者甚至监督管理者只重视提供药品和研究经费以及资料总结两个方面，缺乏临床试验过程中质量控制和监督，这是当前临床试验水平不高主要原因之一。临床试验的质量控制和保证第5页

临床试验质量是临床试验是否能到达试验设计目标关键。

质量监控关键：

1.各级研究人员认识到质控主要性。

2.主要研究人员对质控高度重视。

临床试验的质量控制和保证第6页

确保临床试验质量是经过临床试验质量控制和质量确保来进行。临床试验的质量控制和保证第7页（二）临床试验质量控制

及质量确保定义临床试验的质量控制和保证第8页1.临床试验质量控制

（QualityControl）系指用以确保与临床试验相关活动质量到达要求操作性技术和规程。主要经过制订临床试验标准操作规程（SOP），确保临床试验自始自终遵照SOP操作规程临床试验的质量控制和保证第9页2.临床试验质量确保已经建立系统、过程及质控步骤，以确保试验执行和数据生成符合临床试验规范。包含将要遵照要求如道德和专业行为、标准操作规范、汇报及专业人员资格。临床试验的质量控制和保证第10页临床试验质量确保主要经过独立于临床试验部门质量确保部门实施。稽查员应按照SOP进行系统检验，起到了解、反馈指导、评价和确认作用。只有实施良好质量控制，才能到达很好质量确保。临床试验的质量控制和保证第11页（三）质量控制与质量确保

目标及主要性

目标：确保试验遵照临床试验方案和管理法规确保临床试验中受试者权益确保试验统计和汇报数据准确、完整可信主要性：确保临床试验质量临床试验的质量控制和保证第12页二.临床试验质量控制临床试验的质量控制和保证第13页（一）质量控制目标

1.可靠性

2.真实性

3.可比性

4.完整性临床试验的质量控制和保证第14页1.可靠性

又名重复性、准确性，其对立面是随机误差，也叫抽样误差，故在研究中应尽可能采取办法降低抽样误差。

临床试验的质量控制和保证第15页2.真实性

即准确度，指临床试验实施中所获取相关数据必须符合受试对象相关临床观察和检测真实情况。也即采取数据准确、可靠性。

临床试验的质量控制和保证第16页3.可比性

即均衡性。它对立面是不均衡性。在试验组和对照组比较时，除处理原因不一样之外，其余非处理原因均应使其齐同（普通达不到绝对相同）。临床试验的质量控制和保证第17页4.完整性

资料完整性指搜集资料包含与药品有效性、安全性评价相关一切主要个体特征和临床资料。

临床试验的质量控制和保证第18页（二）怎样制订SOP？临床试验的质量控制和保证第19页1.临床试验标准操作规程（SOP）（1）系指为有效地实施和完成临床试验中每项工作所确定标准和详细操作规程（2）SOP应是可操作，有详细操作步骤方便遵从。临床试验的质量控制和保证第20页

2.临床试验前应对全部参试人员进行相关SOP培训，并在试验开始阶段认真监查SOP执行，在执行中应对SOP适用性和有效性进行系统检验，对确认不适用SOP进行修改和补充。

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3.临床试验过程每项工作都应依据GCP、相关法规及管理要求、工作职责、该工作技术规范和该试验方案要求制订该项工作标准操作规程。临床试验的质量控制和保证第22页需制订SOP工作项目（一）1.试验方案设计2.知情同意书准备3.伦理委员会申报和审批4.研究者手册准备5.研究者选择和访问临床试验的质量控制和保证第23页需制订SOP工作项目（二）6.临床试验程序7.试验室8.试验室质控9.试验用药品管理10.不良事件统计及严重不良事件汇报临床试验的质量控制和保证第24页需制订SOP工作项目（三）11.数据处理和检验12.数据统计与检验13.研究档案保留和管理14.研究汇报撰写临床试验的质量控制和保证第25页

4.在临床试验过程中，申办者、CRO及研究者均应制订对应SOP。即SOP不是仅针对研究者而言。临床试验的质量控制和保证第26页（四）临床试验标准操作规程（CSOP）实例

以2期临床试验为例，作为主要研究者怎样制订CSOP？

分为：临床试验开始前

临床试验进行中

临床试验结束后临床试验的质量控制和保证第27页1.临床试验开始前（1）有国家药品监督管理局批文和药检部门签发药品质量检验汇报。（2）由申办者提供研究者手册及其它相关资料（3）与申办者讨论并设计临床试验方案及试验中所用各种文件和统计表格。临床试验的质量控制和保证第28页1.临床试验开始前（4）主持召开临床试验布置会（申办者、牵头单位及参加单位主要研究人员和监查员参加），讨论试验方案，分配任务。（5）修定方案，制订随机表。（6）相关文件（临床试验批文、药品检验汇报、方案等）送伦理委员会审批，并获书面同意书。临床试验的质量控制和保证第29页1.临床试验开始前（7）与申办者签署协议。（8）试验药品准备：分配、验收、贮存、登记等。（9）试验场全部必要医疗设备、抢救药品和办法。临床试验的质量控制和保证第30页2.试验进行中（1）按试验方案要求标准入选病例（随机、盲法）。（2）入选受试者签署知情同意书。（3）按要求流程图进行临床试验，包含各项检验。按要求时间填写病例及病例汇报表。临床试验的质量控制和保证第31页2.试验进行中（4）监查员与参加临床试验单位亲密联络，作好数据查对及其它联络工作，并与研究者保持经常联络。（5）研究者与个参加单位保持经常联络，掌握临床试验进度和进展情况，帮助处理试验中各种问题，并做好统计。临床试验的质量控制和保证第32页2.试验进行中（6）试验方案中要求特殊检验项目，各参加单位应及时将标本送至指定单位检验。（7）临床试验进程中依据申办者提供相关临床试验新信息资料情况及时通报相关参加人员。临床试验的质量控制和保证第33页2.试验进行中（8）临床试验进程中如对试验方案、知情同意书，或向受试者提供信息资料有新修改补充时，均应申报伦理委员会审批，并获书面同意。（9）临床试验进程中如药政管理部门对相关法规有补充意见时，应及时对试验方案做对应修改，并向伦理委员会汇报。临床试验的质量控制和保证第34页2.试验进行中（10）发生不良事件时，应在要求时间内汇报主要研究者、申办者及药政管理部门和伦理委员会，及时给予适当处理并作好统计。（11）进行中期小结及评定，如发觉问题需对试验方案进行调整或修改时，应送交伦理委员会审批后执行。临床试验的质量控制和保证第35页3.试验结束后（1）有牵头单位通知各参加单位停顿临床试验时间。（2）收齐全部资料，由试验责任人及监查员审核后签字。（3）按试验方案中要求程序揭盲、统计、分析。临床试验的质量控制和保证第36页3.试验结束后（4）各参加单位作好试验汇报，连同原始资料交牵头单位。（5）召集各参加单位讨论总结汇报，并进行修改补充。临床试验的质量控制和保证第37页3.试验结束后（6）对疗效作出评价，对不良事件或严重不良事件作出评定和说明，并对试验药品安全性作出评价。（7）按申报要求写出临床试验总结，连同各参加单位试验汇报，送交申办者。（8）原始资料归档。（9）准备答辩。临床试验的质量控制和保证第38页（三）质量控制办法临床试验的质量控制和保证第39页

1.试验设计或实施试验工作之前，要对可能产生各种误差有清醒认识，有预见才能有预防。

2.试验对象和变量要给予明确要求。

3.试验对象选择和分配要做到随机化。临床试验的质量控制和保证第40页

4.尽可能作到盲法试验，尤其是以主观观察指标为主试验最好用双盲试验。

5.做到试验组与对照组均衡性。

6.参加研究试验人员要有一定水准，必要时组长单位要召集试验人员进行统一技术培训和技术考评。临床试验的质量控制和保证第41页7.使用测量仪器要达标，并事先给予校准。

8.测量数据尽可能地量化，尤其是一些主观观察项目，若将定性数据换成定量或半定量数据更加好。

9.适当加大研究样本容量，或降低数据之间变异度来增加样本可靠性，即降低随机误差以提升测量精密度。临床试验的质量控制和保证第42页10.新药临床试验进行中或结束时，要随时检验试验进程是否严格按照设计方案要求去执行，尤其是对误差和偏倚控制是否落实一直，临床病例汇报表填写是否符合要求，临床多中心间对各种标准掌握是否一致，是否执行了统一质量控制办法等。临床试验的质量控制和保证第43页11.牵头单位应制订规章制度以确保质量要求，并有组织办法和监督管理制度，申办者应有监查员，随时检验试验单位试验执行情况。临床试验的质量控制和保证第44页12.研究者应该尽可能设法降低病人中途退出治疗。为了病人利益，有时必须改变病人治疗方案，如对癌证病人用化疗毒性反应过大等，但必须有充分依据。对于退出治疗病人仍应对其病情进行随访方便进行分析。临床试验的质量控制和保证第45页13.因为病人不够合作等原因未参加全部随访而造成数据缺失，普通说来是随机，去除随机数据对分析结果影响不大。但应注意，若病人是因病情过重等而未随访，则会产生偏性。临床试验的质量控制和保证第46页三.临床试验监查临床试验的质量控制和保证第47页（一）国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》中第七章（第44条—第46条）专门对“监查员职责”进行了要求，明确地提出了监查目标。临床试验的质量控制和保证第48页

监查是为了确保临床试验中受试者权益受到保障，试验统计与汇报数据准确、完整无误，确保试验遵照已同意方案、药品临床试验管理规范和相关法规。

——第44条临床试验的质量控制和保证第49页（二）设置监查员意义

临床试验的质量控制和保证第50页

实施GCP管理有多个步骤。在整个过程中除了研究者和申办者认真努力外，按照GCP要求设置监查员，并切实执行其职责是至关主要。临床试验的质量控制和保证第51页

经过监查使申办者得以随时了解试验执行过程中情况，及时发觉和更正存在问题，从而在最大程度上控制临床试验质量。临床试验的质量控制和保证第52页（三）在实施GCP管理中怎样做好监查员工作

临床试验的质量控制和保证第53页1.认真挑选合格监查员

监查员是申办者与研究者之间主要联络人

含有适当医学、药学或相关专业学历和知识（有大专学历和3-5年从事临床研究工作实践）经过必要培训临床试验的质量控制和保证第54页1.认真挑选合格监查员熟悉GCP和相关法规熟悉试验用药品相关资料和临床试验方案及其相关文件对统计学知识有一定了解有公关能力身体健康，能吃苦耐劳工作认真，办事负责临床试验的质量控制和保证第55页2.监查员访视SOP1.监查时间安排依据临床试验方案和预计进度，制订访视时间表2.访视前，复习试验方案、研究者手册及相关资料临床试验的质量控制和保证第56页2.监查员访视SOP3.依据监查项目表进行监查依据试验进度、受试者入组情况及相关检验项目标完成情况，制订监查程序和项目表，定时监查，并撰写监查汇报。4.加强与各试验单位联络5.原始资料审核试验结束后，与研究者一起对试验病例、病例汇报表数据和内容进行审核。临床试验的质量控制和保证第57页3.监查内容（监查员职责）（1）在临床试验前，确认各试验负担单位已含有适当条件，包含人员配置与训练，各种与试验相关检验、试验设备齐全，工作情况良好，预计有足够数量受试者，了解研究人员分工，负担任务，熟试验方案情况，参加申办者和研究者签署试验协议书。

临床试验的质量控制和保证第58页3.监查内容（监查员职责）（２）确认受试者入选符合伦理学标准，监查知情同意过程及知情同意书（签字日期与入选日期、署名情况）。（３）检验受试者原始统计，将CRF表与原始统计查对，标出疑问数据，请研究人员确认或更正，确保数据完整准确、真实可靠。临床试验的质量控制和保证第59页3.监查内容（监查员职责）（4）确认受试者符合试验方案诊疗标准、辨证标准和纳入标准，不符合排除标准。证候总积分计算正确，病情程度判断正确。（5）确认合并疾病及合并用药已如实统计。临床试验的质量控制和保证第60页3.监查内容（监查员职责）（6）确认药品管理员按患者就诊次序及依据药品编码次序发药，并按“试验用药使用统计表”要求项目正确统计。确认患者剩下试验药品已回收，依从性计算正确。（7）受试者是否按要求要求进行访视，有没有拖延或遗漏。临床试验的质量控制和保证第61页3.监查内容（监查员职责）（8）确认CRF表中全部项目填写完整，数据统计真实准确，无空项、漏项，统计前后一致性，有没有矛盾或遗漏。（9）试验室检验项目齐全，原始检验汇报均粘贴在“化验单粘贴页”上，并已正确填写“试验室检验结果汇报表”。临床试验的质量控制和保证第62页3.监查内容（监查员职责）（10）试验室检验结果，尤其是异常结果统计和追踪情况。对轻微异常且怀疑有检验误差试验室检验项目已经复核原始单据或复查相关项目。（11）已完成试验病例CRF表，已交研究责任人审核签字并集中保管。临床试验的质量控制和保证第63页3.监查内容（监查员职责）（12）确认全部不良事件均统计在案，严重不良事件在24小时内作出汇报，紧急情况下对个别受试者破盲已统计并述明理由。确认受试者退出与失访均已统计并说明理由。（13）确认疗效与安全性评价判断正确。临床试验的质量控制和保证第64页3.监查内容（监查员职责）（14）确认CRF表书写正确，如有错误发生，已作正确修改或注明，必要时说明更改理由。（15）对试验药品检验①检验药品保留和统计情况，确认试验用药品已按照相关法规进行供给、储备、分发、收回，并做对应统计；临床试验的质量控制和保证第65页3.监查内容（监查员职责）

②检验药品数量与统计数量查对，患者用药统计卡齐全；③检验盲码信封；④检验药品使用情况统计，是否违反方案要求。临床试验的质量控制和保证第66页4.临床试验监查汇报内容监查员每次监查后要及时填写临床试验监查汇报（1）国家药品监督管理局批件号。（2）被监查病例药品编号：000号-000号（3）被监查研究单位：（4）监查项目：按照上述内容逐一统计。临床试验的质量控制和保证第67页4.临床试验监查汇报内容（5）监查结果：监查发觉以及对错误、漏项作出纠正。确认监查合格病例例数，需要完善病例例数。（6）试验进度：已完成试验病例数，已入组正在进行试验观察病例数，还未入组病例数。（7）需要帮助研究者进行相关事宜。（8）监查员签字。（9）监查日期。临床试验的质量控制和保证第68页

5.访视中常见问题

我国当前临床试验即使设置了不少临床药理试验基地，但都不是专门从事新药临床试验医院，医院里医务人员把日常看病视为正业，而往往把所负担新药临床试验看作是“副业”或额外负担，而新药临床试验要求又高，所填表格名目繁多，确实给研究者增添了不少麻烦。临床试验的质量控制和保证第69页5.访视中常见问题加之GCP刚开始正式实施，还缺乏详细实践经验，所以，在试验中出现一些这么那样问题在所难免。但只要认真对待，及时纠正，仍可确保临床试验顺利地进行。临床试验的质量控制和保证第70页5.访视中常见问题（1）分组包干（2）“顶替”随机号（3）治前检验漏项/治后未复查（4）化验单顶替（5）病例汇报表未及时填写临床试验的质量控制和保证第71页5.访视中常见问题（6）不敢让病人签署知情同意书（7）数字错了随便涂改（8）未读试验方案就盲目进行试验（9）随访率低

临床试验的质量控制和保证第72页四.临床试验稽查

稽查是指由药政监督管理部门、申办者委托不直接包括该临床试验人员所进行一个系统性检验，以判定试验实施、数据统计和分析是否与试验方案、药品临床试验规范与法规要求相符。稽查是临床试验质量确保不可缺乏主要个别。临床试验的质量控制和保证第73页

良好临床稽查需要投入充分时间。稽查不是简单地访问试验单位，再粗略写份汇报。而是应充分计划，认真统计。用从稽查得到数据来评定临床进行有效性和可靠性，并确定今后进行趋势。

稽查结果有利于发觉不合格数据，改进临床试验进程，明确是否需要培训或采取深入办法。有利于验证新药申请中包含数据是否符合SDA要求。

临床试验的质量控制和保证第74页（一）稽查人员资格要求1.是独立观察者。2.了解研究要求和GCP要求。3.了解企业制度和程序。4.了解试验方案。5.了解试验药品知识和研究资料。6.含有试验药品及其适应症方面医学专业知识。临床试验的质量控制和保证第75页（一）稽查人员资格要求7.有评定文档资料能力和经验。8.有与监查员、项目经理和研究人员交流而了解试验能力。9.可编定有效稽查计划。10.含有有效评定和处理实际问题能力。11.了解试验全方面情况和要求。12.有团体合作精神和能力。临床试验的质量控制和保证第76页（二）稽查方式1.临床试验常规稽查2.临床试验重点稽查临床试验的质量控制和保证第77页1.临床试验常规稽查（1）办公室内文件稽查：全部临床试验文件和监查汇报。（2）试验现场稽查：原始文件、病例汇报表、试验药品、知情同意书、人员和设备稽查。临床试验的质量控制和保证第78页2.临床试验重点稽查

对监查人员汇报一些问题或其它理由进行稽查，通常是对临床试验某一步骤进行稽查。常见有：方案依从性稽查、不良事件稽查、数据统计稽查等。临床试验的质量控制和保证第79页（三）稽查次数和时间（1）次数：1次—2次/年（2）时间：①前期稽查：在完成受试者入选20%或50%时候进行。②后期稽查：在项目完成准备递交资料时进行临床试验的质量控制和保证第80页（四）临床试验稽查程序

1.明确试验方案中关键原因；2.确定资料起源；3.准备资料数据搜集表；4.设计稽查；5.评定来自内部原始资料数据资料；临床试验的质量控制和保证第81页（四）临床试验稽查程序6.搜集来自试验单位信息；7.编辑、编码、制表和分析数据；8.提出意见提议；9.准备汇报草案；10.完成最终汇报。临床试验的质量控制和保证第82页1.明确试验方案中关键原因

明确试验方案中直接影响试验结果关键原因，这些原因为稽查提供了范围及重点，使稽查有放矢。

临床试验的质量控制和保证第83页2.确定资料起源

列好满足临床试验目标要求资料清单，在企业内部可能取得资料包含入选和排除标准、研究人员手册、信函、监查员汇报、试验室规范、药品收发统计、数据打印结果、与监查员讨论、试验单位历史、既往研究者，以及监查汇报统计。临床试验的质量控制和保证第84页3.准备资料数据搜集表

当稽查员在内部统计里找不到他们需要资料时，他们应必须计划到试验单位搜集。这就需要编制资料数据搜集表。临床试验的质量控制和保证第85页4.设计稽查稽查经过评定数据来表达。评定数据两种常见方法：（1）概率性评定：包含简单随机取样，指是从组内一系列变量或项目中系统地抽样，按照某个特征在组内分层