如何合理应用抗菌药物

如何合理应用抗菌药物河南省人民医院呼吸科河南省睡眠呼吸障碍诊疗中心

马利军

1383711511165580590E-mail:mlj@(一)抗菌药物临床应用的基本原则(二)抗菌药物敏感试验(三)抗菌药物的预防性应用(四)抗菌药物的联合治疗(五)抗菌药的投药法(六)根据PK/PD原则制定给药方案(七)不同生理情况抗菌药物的应用(八)不同病理情况抗菌药物的应用(九)关注抗菌药物的附加损害抗菌药物临床应用的现状各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床最广泛应用的药物之一目前已用于临床的抗菌药品种200余种，抗菌药过多使用及滥用普遍据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的21－57％2001年全国178家医院统计，住院病人中使用抗菌药者平均占床位数的57％(个别高达97％)，联合用抗菌药者占41％国内门诊普通感冒患者中约75％患者使用了抗菌药外科患者手术前预防用抗菌药者达95％前言不合理应用抗菌药的后果治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、难治性感染增多、医疗费用增加等另据报告我国每年约20万例死于药物不良反应，其中40％系滥用造成我国每年约3万名儿童因不合理用耳毒性药物致聋，其中95％以上由于应用氨基糖苷类药1998年统计我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费RMB7亿(一)抗菌药物的临床应用基本原则尽早确立感染性疾病的病原诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验危重感染者在送验标本后立即经验治疗根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物按照患者的生理、病理状态合理用药新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者(一)抗菌药物的临床应用基本原则抗菌药物需避免应用或严加控制的情况预防用药、局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查明者等适当的给药方案、剂量和疗程综合性治疗措施(二)药物敏感试验琼脂扩散法(纸片法，Kirby-bauer)－测抑菌圈大小画分S,I,R稀释法－琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量稀释法E测定法(Epsilometertest)－测MIC值判断标准：通常根据NCCLS判断结果4.

自动化药敏测MIC－ATB系统，Vitek系统，MicroScan等，不宜用于细菌耐药性监测药敏试验的临床意义高度敏感(S)－常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上，用常规剂量通常有效中度敏感(I)－常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效耐药(R)－药物的MIC高于其常规剂量时的血浓度，通常治疗无效细菌培养标本采集总原则

尽可能早地采集尽可能在使用抗生素前采集呼吸道标本的采集和运送（1）痰标本采集自然采集法患者清晨起床后，用凉开水充分漱口后(勿刷牙)，用力自气管深部咳出第一口痰。雾化采集法对于无痰或少痰患者，可雾化吸入45℃的10%NaCl水溶液。支气管镜采集法培养结果可靠泌尿标本采集后的标本应立即送检。采集时间：多数药物从尿道排泄，所以不管用哪种方法都应在用药前采集。应采集早晨第一次的尿。标本管应不含防腐剂和消毒剂。采集中段尿时要先用肥皂清洗女性的外阴和男性的外生殖器包括包皮内，然后用清水冲洗。长期留置导尿管的患者应在更换新管时留取尿标本。做厌氧培养时应膀胱穿刺采集尿。分泌物对开放性病灶的采集：如眼结膜脓性分泌物、扁桃体、外耳道、手术后切口、导管相关性感染、瘘管内脓液、生殖道分泌物等均属于开放性病灶。先用无菌生理盐水冲洗表面污染菌，去除旧的分泌物，用无菌拭子采集病灶深部的分泌物，也可取感染部位下的组织送检。闭锁性脓肿：如淋巴脓肿、肺脓肿、肝脓肿、腹腔脓肿、盆腔脓肿等。封闭的脓肿常采用穿刺或引流的的方法采样，应在用药前采集，应注意脓液的气味、性状、颜色注意厌氧菌存在的可能。不能及时送检应采用输送培养基。

便标本采集时间：腹泻患者应在用药前、急性期采集；沙门菌感染、肠热症应在2周内采集；厌氧菌出现症状即采集。采集方法：自然排便者可用小木棒挑取有脓血和黏液的部位的粪便2-3克，如液状粪便取絮状物盛于无菌的、密封的、不吸水的容器内或直接盛于增菌液或保存液中；对不易获得粪便患者及幼儿，可用直肠拭子采集后置保存液或输送培养基中送检。

注意事项：虽然粪便标本本身含很多细菌但也要用无菌容器。在患者病情许可的条件下应在用药前采集标本。应床边接种或置输送培养基送检。厌氧菌（如难辨梭菌）培养的标本应尽量减少与空气接触。

厌氧菌标本采集方法标本采集方法

血液抽血注入厌氧血培养瓶内深部脓肿注射器抽取肺分泌物气管环甲膜下抽取或直接肺穿刺盆腔脓液后穹窿穿刺抽取子宫分泌物无菌导管抽取组织活检手术无菌取出尿耻骨上膀胱穿刺抽取副鼻窦或创口针筒或导管在深部抽取

血液及骨髓标本采血时间：尽可能在用抗生素前，心内膜炎例外。采血量：采一次或采一瓶是错误的，至少应采一套2瓶，分需氧和厌氧。2瓶血量不少于16-20ml，先将10ml注入需氧瓶，再将剩余血全部注入厌氧瓶。采血方法：不要与血气和血沉标本一起采血；不推荐血入瓶前换针头；不宜在静脉导管或静脉留置口采血。血液及骨髓标本采血间隔：如第一次采集2套（4瓶）血培养标本，在以后的2-5天不必采血，但除外心内膜炎和导管相关性败血症。儿童：采血量是总血量的1%。延迟培养瓶处理:延迟培养瓶不要放冰箱或孵箱，放常温，尽早送往临床细菌室。皮肤消毒液推荐：建议先用70-80%异丙醇去脂，再用葡萄糖酸氯乙啶消毒。关于血培养的若干问题血培养在临床中的问题报告时间长阳性率低污染率高结果没帮助，不准确采血困难，病人不理解目前血培养采集的问题：采血量不足采血时机不合适采血份数不够采血前或采血时正在使用抗生素治疗不符合采血的基本规程，最有可能降低血培养的阳性率、提高污染率。03060Time(min)Temp体温Chills寒战BloodCultures血培养BACTEREMIALEVEL菌血症的水平采集血培养的最佳时间ST!尽可能在出现畏冷、寒战时立即采血尽可能在使用抗生素前，先立即采血ST!采集血培养的最佳时间血培养阳性检出率疾病阳性率1套1+2套1+2+3套一般菌血症65%80%96%感染性心内膜炎90%98%Cockrill2004年163份病例导管相关性血流感染（CRBSI）

诊断方法之一静脉血导管血其它部位感染特征CRBSI?A套B套同一菌？C套导管血时间早于静脉血1a++是+

120min无是1b++是+

120min无可能是2--+定置菌污染菌3--金葡菌念珠菌可能是血液量的影响应采集多少血液？答案：血液量是使血培养得到最佳灵敏度的唯一最重要的因素对于大多数2份血培养瓶，每份应至少为10ml血液，最好为20ml血液，分注在两个血培养瓶内。2份血培养（4个血培养瓶）应至少接种20ml血液，最好为40ml血液。（CLSI规定每份血培养为20～30ml血液）如何做好血培养？采血时机的把握必须采集1套以上：提高准确度，区分污染菌采血量要足：提高灵敏度，缩短阳性报警时间(三)抗菌药物的预防应用临床上常采用预防用药的一些情况发热上感其他病毒性疾病－麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等昏迷休克慢支中毒心力衰竭肿瘤激素应用粒减(各种原因引起)上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易导致耐药菌感染内科(及儿科)预防用药原则预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳无功在一段时间内预防感染可能有效；如长期用药预防常不能达到目的原发疾病可以恢复(或纠正)者，预防用药可能有效；如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺陷病人，预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染征兆时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治疗内科(儿科)预防用药可能有效者流感病毒感染流行时对易感者(老年、婴幼儿)；器官移植受者预防乙肝拉米夫定接触含HIV血或体液(接触尿液不需)风湿热复发－风心儿童，风湿热或链球菌咽峡炎儿童及成人流脑流行时－集体机构(部队，托儿所，学校)中密切接触者及家庭儿童结核病－与开放结核患者密切接触儿童，结素试验新近阳转者内科(儿科)预防用药可能有效者新生儿预防淋菌或衣原体眼炎流感杆菌脑膜炎－患者家中幼儿，或与患者有密切接触者卡氏肺孢菌－AIDS患者CD4<200/mm3，骨髓及某些肝移植患者霍乱密切接触者百日咳7岁以下密切接触者新生儿可能感染B组溶血链球菌者内科(儿科)预防用药可能有效者实验室意外感染－布鲁菌属、鼠疫杆菌、炭疽菌尿症－妊娠期，老年，婴幼儿(<5岁)肝硬化腹水预防腹膜炎脑脊液鼻溢或耳溢患者，易致复发性肺脑复发性急性中耳炎疟疾－进入疫区者抗菌药物联合应用的结果协同作用1＋1>2相加作用1+1=2无关作用1+1=1拮抗作用1+1<1联合用药的目的是获得协同作用或相加作用，避免拮抗作用(四)抗菌药物的联合治疗抗菌药物协同的机制两药的作用机制相同－如磺胺甲噁唑/甲氧苄啶两药的作用机制不同青霉素类与氨基糖苷类治疗肠球菌感染两性霉素B与氟胞嘧啶Β内酰胺类联合应用酶抑制剂(克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦)抑制不同的耐药菌群－如抗结核药联合用药的条件抗菌谱应尽可能广，这对病原未查明的严重感染尤为重要联合应用的两药中，至少一种对病原菌具良好活性，另一种也不宜为病原菌对之高度耐药者病原菌对两者无交叉耐药性，联合药敏呈协同或累加两药具相似的药代动力学特性联合用药的适应证病原未查明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染单一抗菌药物不能有效控制的混合感染需较长期用药细菌可能产生耐药者联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少其他－加用易于渗入某些组织(如CNS,骨)的药，以更好的控制感染可能有效的抗菌药物联合应用(1)病原菌可能有效的抗菌药物联合备注草绿色链球菌青霉素+链球菌(或庆大霉素)用于心内膜炎患者肠球菌属氨苄西林+庆大霉素;万古+链(或庆大)用于血流感染及心内膜炎金葡菌MSSA氯唑西林±庆大霉素Β内酰胺酶抑制复方同上MRSA万古霉素+磷霉素或利福平用于MRSA感染李斯特菌属氨苄西林(或青霉素)+庆大霉素结核分枝杆菌利福平+异烟肼+吡嗪酰胺利福平+异烟肼可能有效的抗菌药物联合应用(2)病原菌可能有效的抗菌药物联合备注布鲁菌属四环素+链霉素(或庆大霉素)利福平+多西环素本病易发，宜用多个疗程肺炎克雷伯菌氨基糖苷类+头孢菌素类(第三或四代)适用于严重感染者铜绿假单胞菌氨基糖苷类+哌拉西林(或头孢他定，或头孢吡肟)氨基糖苷类+哌拉西林-他唑巴坦(或头孢哌酮-舒巴坦)氨基糖苷类+亚胺培南联合药敏有重要参考价值适用于严重感染者鲍曼不动杆菌头孢哌酮-舒巴坦+氨基糖苷类碳青霉烯类+氨基糖苷类碳青霉烯类+舒巴坦适用于严重感染者新形隐球菌两性霉素B+氟胞嘧啶两性B剂量宜酌减肺孢菌属SMZ+TMP不合理联合用药的后果使耐药菌株增多使疗效减低不良反应增多(毒性反应，过敏反应)二重感染发生的机会增多浪费药物，增加医药费用给人以虚假的安全感，贻误正确治疗(五)抗菌药物的投药法1、给药途径-抗菌药物全身应用有口服，肌注或静脉给药口服-适用于轻中度感染患者，应采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如氯霉素、多西环素、米诺环素、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶、阿莫西林、罗红霉素、复方磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、左氧氟沙星等肌注-处理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注给药。但某些药物局部刺激性较强，需与局麻剂同用，并局部可有硬结形成影响吸收。四环素盐酸盐、红霉素乳糖酸盐、万古霉素、两性B等不宜肌注静脉推注或滴注-严重感染宜静脉给药(五)抗菌药物的投药法2、给药间隔时间氨基糖苷类，氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药，给药间隔时间可较长，每日给药次数可较少，(1-2次)。β内酰胺类、大环内酯类等时间依赖性抗菌药给药间隔时间较短，需一日多次给药。(五)抗菌药物的投药法3、疗程治疗急性感染通常宜用至体温正常、症状消退后3-4天感染性心内膜炎的疗程需4-6周或更长，宜用杀菌剂伤寒在热退后至少继续用药7-10天布鲁菌病的疗程需6周以上，有的患者需用多个疗程溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于10天，以防止或减少风湿热发生(五)抗菌药物的投药法流脑、流感杆菌脑膜炎疗程1周，李斯特菌、B组链球菌、革兰阴性杆菌脑膜炎2-3周肺炎球菌肺炎热退后3-5天；革兰阴性杆菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。军团菌、支原体、衣原体肺炎2-3周单纯膀胱炎3-5日，急性肾盂肾炎2周，反复发作上尿路感染可延长至6周急性前列腺炎10天，慢性1-3个月(六)根据PK/PD原则制定给药方案——根据杀菌活性对抗菌药物进行分类第一大类：时间依赖型在药物浓度超过MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加此类代表药物：β内酰胺类、大环内酯类、克林霉素和万古霉素第二大类：浓度依赖型药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等抗菌药的杀菌作用特性与PK/PD参数杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类氨基糖苷类制霉菌素两性毒素B时间依赖性杀菌和弱～中等程度持续效应T＞MICβ内酰胺类、红霉素等沿用大环内酯类伊曲康唑时间依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC阿奇霉素等新大环内酯类四环素类万古霉素氟康唑>40~50%,>60%更好Cmax/MIC>8-10

AUC/MIC25－63(GPC)100－125(GNB)减少耐药性产生

Cmax/MIC≥10AUC/MIC≥100(GNB)≥30(GPC)曲线下面积最低抑菌浓度血药峰浓度浓度细菌清除的预测因素:：

药代动力学/药效学特征青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类氟喹诺酮类氨基糖苷类大环内酯类泰利霉素多西环素时间>MICMIC40-50%AUC24/MICMIC25-125根据PK/PD原则制定给药方案已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值药物参数给药次数β内酰胺类血药浓度超过MIC的时间至少为2次给药间期的50%，以使T＞MIC的时间尽可能的长1日多次给药大环内酯类（不包括阿奇霉素）治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓度持续高于MIC，多次给药阿奇霉素、四环素类及糖肽类应使AUC24/MIC≥75。由于本类药物有较长的抗生素后效应（PAE）每日给药1-2次。无需持续静脉滴注氨基苷类应使Cmax/MIC≥81日1次给药氟喹诺酮类治疗严重感染时应AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8；治疗肺炎链球菌肺炎时AUC24/MIC应为25-63每日给药次数不宜多抗菌药物的局部应用原则选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织不易引起过敏反应尽量采用主要供局部应用的药物－如新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、SD-银盐等，避免用主要供全身应用的药物用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸收药量过多发生不良反应的可能1、老年感染患者抗菌药物应用原则避免采用肾毒性药物－氨基糖苷类，万古,必须采用时按肾功能调整给药方案剂量宜适当减少，或用最小有效量宜选用杀菌剂(七)不同生理情况抗菌药物的应用2、抗菌药物在新生儿患者中的应用药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药(如氯霉素、磺胺药)及经肾排泄的抗菌药(如氨基糖苷类、万古霉素)应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药需按日龄而调整给药方案(1个月内)3、妊娠期患者用药

FDA妊娠期用药分类A类：在孕妇中进行的研究无危险性；B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，人类研究无危险性；C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊；D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大；X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国FDA分类)药物分类药物分类药物分类氨基糖苷类D利奈唑胺C磺胺药/甲氧苄啶CΒ内酰胺类B大环内酯类B四环素类D氯霉素C克拉霉素C万古霉素C喹诺酮类C甲硝唑B两性霉素BB克林霉素B呋喃妥因B氟胞嘧啶C磷霉素B吡咯类C1、肝功能减退时抗菌药物的应用(1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。处理：慎用或减量。大环内酯类(除外酯化物)、林可、克林(2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B、四、磺、酮康唑等(八)不同病理情况抗菌药物的应用1、肝功能减退时抗菌药物的应用(3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增高，如同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类(头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南)、喹诺酮类(氟罗、环丙、氧氟、诺氟等)(4)主要经肾排泄处理：不需调整剂量氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏2、肾功能减退时剂量的调整依据肾功能损害程度抗菌药物肾毒性的大小药物的药代动力学特点药物经血透或腹透清除的程度肾功能损害的程度肾功能试验正常值肾功能减退轻度中度重度内生肌酐清除率(ml/min)90－120>50-8010-50<10血肌酐(umol/L)53-106133-177177-442>442血尿素氮(mmol/L)2.5-6.47.1-12.512.5-21.4>21.4血非蛋白氮(mmol/L)14.3-2528.6-42.842.8-71.4>71.4轻度损害：正常剂量的1/2~2/3中度损害：正常剂量的1/2~1/5重度损害：正常剂量的1/5~1/10肾功能减退时抗菌药物的选用1.

用正常剂量或剂量略减大环内酯类－(红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白霉素)、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B则宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。剂量须适