糖尿病肾病2014年11月

糖尿病肾病北京协和医院肾内科李学旺2014年11月

2014/10/121目录2014/10/122糖尿病肾病的定义糖尿病肾病是一临床综合征，指糖尿病患者在3—6个月的时间内至少有两次测得微量白蛋白尿。早期的糖尿病肾病表现为微量白蛋白尿，后期表现为大量白蛋白尿。（300mg/d；A/CR>300mg/g或34mg/mmol为界限)。糖尿病肾病通常会伴高血压、进展性尿蛋白量增加和肾功能减退。2014/10/123美国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达40%，中国64%KoroCE,etal.ClinTher;2009.31:2608-2617LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-103研究对象：上海市区年龄≥30岁的2型糖尿病患者，n=1009数据来自1999-2004年第4次美国国家健康与营养调查研究对象：年龄≥20岁的2型糖尿病患者，n=14622014/10/124糖尿病肾病在终末期肾衰竭中的比例（最新资料）

2014/10/125对糖尿病和非糖尿病所致

ESRD发病率和患病率增长的预测USRDS:2003ADR.AJKD42(Suppl5):S55,20032014/10/126Incidences,Treatments,Outcomes,andSexEffectonSurvivalinPatientsWithEnd-StageRenalDiseasebyDiabetesStatusin

AustraliaandNewZealand(1991–2005）1型糖尿病1,284(4.5%),2型糖尿病8,560(30.0%),非糖尿病患者18,704例(65.5%)2型糖尿病ESRD的发生率，随着年龄的增加而显著增加(每年增加10.2%,P<0.0001).EMMANUELVILLAR,MD,PHDetal:DIABETESCARE,VOLUME30,NUMBER12,DECEMBER20072014/10/127关于糖尿病肾脏疾病传统概念：糖尿病肾病Diabeticnephropathy，DN2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病肾脏疾病

Diabetickidneydisease，DKD糖尿病肾小球病

Diabeticglomerulopathy，DGNationalKidneyFoundation.KDOQIClinicalPracticeGuigelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidDis,2007,49(2suppl2):S1-S1822014/10/128不典型糖尿病肾损害

意大利的Fioretto等提出肾小球轻微病变基础上，又包含以下任意一项：1.FiorettoP,MauerM,etal.PatternsofrenalinjuryinNIDDMpatientswithmicroalbuminuria.Diabetologia,1996,39:1569-1576.2.徐鹏杰，李航，温昱冰，李学旺

中华肾脏病杂志,2008①严重的肾小管间质病变②严重的与大血管动脉粥样硬化相关的肾小动脉玻璃样变③系膜区无或仅轻度增宽，但肾小球球性硬化比例超过25％2014/10/129非糖尿病肾病(non-diabeticrenaldisease，NDRD)回顾性研究：8%-81%小样本前瞻性研究：20%-30%1.EberhardR,StephanRO.Nephropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus.NEJM,1999,341(15):1127-1133.2.EberhardR.Diabeticnephropathy.SaudiJKidneyDisTransplant,2006,17(4):481-490.2014/10/1210RenalBiopsyFindingsinDiabetesTheLargestSingle-CenterStudyofRenalBiopsyinPatientsWithDiabetes620patientswhounderwentkidneybiopsy—227（37%）DN

alone—226（36%）NDRD

alone—164（27%）DN

+NDRD

SharmaSG.

Etal:ClinJAmSocNephrol8:1718–1724,October,2013DiabeticnephropathywithsuperimposedIgAnephropathy

.(D)Byelectronmicroscopy,thereisaparamesangialelectrondensedeposittypicalofIgAnephropathyassociatedwithmesangialsclerosisandmilduniformglomerularbasementmembranethickeningowingtounderlyingdiabeticnephropathy.Originalmagnification,3400inA–C;310,000inD.(A)Aglomeruluswithmoderatenodularmesangialsclerosisandglomerularbasementmembranethickeningexhibitsmildsegmentalmesangialhypercellularity(stainingwithperiodicacid–Schiff).(B)Arepresentativeglomerulusshowsmesangialexpansionbyincreasedmesangialcellnumberandmatrix(stainingwithhematoxylinandeosin)(C)ImmunofluorescencstainingforIgAshowsglobalmesangialimmunedepositswithintheexpandedmesangiumeSharmaSG.

Etal:ClinJAmSocNephrol8:1718–1724,October,2013NDRD的诊断线索及肾活检指征2型DM病史小于5年无DR肉眼血尿史急性肾功能减退尿蛋白定量≥3.5g/24h,但eGFR≥60ml/min有其他系统性疾病导致肾损害的证据有任何的非特征性的过程都应接受肾活检PowersA.Diabetesmellitus.In:BraunwaldE,FauciAS,KasperDL,etaleds.Harrison'sprinciplesofinternalmedicine.NewYork:McGraw-Hill,2001.KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-154徐鹏杰李航李学旺中华肾脏病杂志2009,25:2552014/10/1213尿白蛋白排泄及eGFR监测如何解读尿白蛋白排泄的异常2型DM微量白蛋白尿对诊断DN意义较差，高血压也可导致微量白蛋白尿，2型糖尿病患者在诊断时有不少患者已经存在UAE，较1型糖尿病更早出现肾功能损害。2型糖尿病较1型糖尿病，微量白蛋白尿较少预测进展到晚期肾病国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能和UAE

血清肌酐(sCr)水平估算的肾小球率过滤(eGFR)根据GFR进行CKD分期尿白蛋白/肌酐比值每年至少监测1次PowersA.Diabetesmellitus.In:BraunwaldE,FauciAS,KasperDL,etaleds.Harrison'sprinciplesofinternalmedicine.NewYork:McGraw-Hill,2001.2014/10/12142型糖尿病发展趋势Annualtransitionrateswith95%confidenceintervalsthroughthestagesofnephropathyandtodeathfromanycause.ADLER

AI

et

al,KidneyInternational,Vol.63(2003),pp.225–232UKProspectiveDiabetesStudy包含2型糖尿病5097例2014/10/12152型糖尿病发展趋势从无肾脏病进展到下一级的肾脏病的中位数时间分别为18.9年、10.9年、2.5年，接受替代治疗者中位数生存期为3.0年。从任何阶段进展到下一阶段2—3%/年微量白蛋白尿并不注定要发生肾功能恶化明显蛋白尿及肌酐升高者，死亡的风险大于进入到替代治疗的风险。

ADLER

AI

et

al,KidneyInternational,Vol.63(2003),pp.225–2322014/10/1216DN患者转给肾脏病专科医师的时间与透析后第一年死亡率的关系患者转给肾脏病医师到开始第一次透析，晚期为<3个月；早期3-12个月；非常早期≥12个月Timeofreferralin1438dialysispatientsassociatedwiththeall-causemortalityrisk[hazardratio(HR)and95%confidenceinterval]inthefirstyearafterstartofdialysistreatmentJager

DJ

et

al:NephrolDialTransplant(2011)26:652–658

2014/10/1217CDK患者转给肾脏病医师的时间与对进入透析一年后生存的影响Effectoftimeofreferralon1-yearsurvivalinhigh-risksubgroupsofdiabeticsandnon-diabetics(P<0.001,panelA)andpatientsaged<70and70yearsofage(P<0.001,panelB).Timeofreferraliscategorizedasveryearly(12months),early(3–12months)orlate(<3months).Thetablesbelowthegraphsindicatethenumberofpatientsatrisk(AR)andnumberofevents(D)per3-monthinterval.Jager

DJ

et

al:NephrolDialTransplant(2011)26:652–6582014/10/1218目录2014/10/1219早期 中期终末期

高血压微量白蛋白尿蛋白尿

心肾终点事件

降低糖尿病肾病心肾终点事件的关键最终目标治疗靶点降低血压降低蛋白尿降低心肾终点事件血压和蛋白尿双达标2014/10/1220严格控制血糖与肾脏病预后糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管及大血管疾病及不良预后，无论在1和2型糖尿病严格控制血糖，可推迟DN和减缓DN的发展速度在明显的糖尿病肾病患者尤其是GFR已经下降者，严格控制血糖能否减缓CKD的进展仍未明确CKD3-5期的CKD患者，严格控制血糖可导致严重的低血糖，3-5期CKD患者个体化的控制血糖是明智的JunM,etal:ContribNephrol.2011;170:196-208.doi:10.1159/000325664.Epub2011Jun92014/10/1221IntensiveBloodGlucoseControlandVascularOutcomesinPatientswithType2Diabetes11,140例2型DM接受常规的或加强的降糖治疗,

HbA1C≤6.5%，观察5年，加强治疗显著降低肾脏事件(新发或加重)发生率（HR,0.79;95%CI,0.66to0.93;P=0.006）TheADVANCECollaborativeGroupNEnglJMed2008;358:2560-72新发的微量白蛋白尿（HR,0.91;95%CI,0.85to0.98;P=0.02）发展到大量白蛋白尿者分别为2.9%与4.1%（HR0.70；95%CI，0.57to0.85;；P<0.001）替代治疗0.4%与0.6%;（HR，0.64;95%CI,0.38to1.08;P=0.09）SCr倍增无效（1.2%vs.1.1%;HR1.15;95%CI,0.82to1.63;P=0.42）2014/10/1222ACCORD研究未发现强化血糖控制的好处ACCORD研究（5107HbA1c<6;5108例为7-7.9%），前2年加强血糖控制组肌酐倍增及eGFR下降20mL/min或以上者较对照组多（1·07，1·01–1·13，p=0·0160），结束时两组相同。加强组的全因死亡率有22%的相对增加，0.27%的绝对增加。为此而提前终止研究。ADVANCE研究发现老年人或长期糖尿病的患者加强的血糖控制要比年轻人或糖尿病时间短的患者更少受益。美国糖尿病学会及KDOQI建议HbA1C的靶目标值为7.0%，以便最恰当的保护肾功能TheADVANCECollaborativeGroup。

NEnglJMed2008;358:2560–72.

Ismail-BeigiF,etal.Lancet2010;376:419–30.AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes–2010.DiabetesCare2010;33(Suppl.1):S11–61.KDOQIclinicalpracticeguidelinesandclinicalpracticerecommenda-tionsfordiabetesandchronickidneydisease.AmJKidneyDis2007;49(Suppl.2):S12–54.不同CKD分期口服降糖药选择2014/10/1224血压控制与糖尿病肾病HopkinsKetal.ClinJAmSocNephrol2009;4:S92–S942014/10/1225BP与GFR下降的关系9项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究Bakrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.160/2014/10/1226降压与肾脏保护的关系

—降压治疗观点血压能否达标是肾保护的关键。降压水平的一致有相似的保护作用。系统血压的降低可减少蛋白尿、改善肾小球滤过率、降低肾损害的发生血压达标的前提下血压进一步下降可更多获益联合用药，GFR越低，降压药物需要的种类越多，特殊的药物对特殊的高血压有好处。2014/10/1227微量白蛋白尿人群的潜在危险性MAU在DM、HT标志全身血管内皮细胞损伤2014/10/1228蛋白尿与高血压对肾脏病进展的影响2014/10/1229蛋白尿是DM总体死亡率

和心血管死亡率的独立危险因素1.00.90.80.70.60.50123456(年)存活率(总体死亡率)正常(n=191)MAU(n=86)大量白蛋白尿(n=51)MAGall,etal.Diabetes1995;44:1303-1309P<0.01正常vs.微量和大量白蛋白尿P<0.05微量vs.大量白蛋白尿2014/10/1230微量白蛋白尿是CVD事件的危险因素HOPE(9000例）研究：DM的微量白蛋白尿者心肌梗塞、中风、及心脏死亡的危险性增加，HR为1.97而NDM微量白蛋白尿者HR1.61LIFE研究中7143例，其中1063糖尿病患者A/CR3.05mg/mmol（26.9mg/g），研究发现A/CR每增加10倍，心脏死亡、心肌梗塞、中风增加39%；而心脏死亡增加47%GersteinHC,etal..JAMA2001;286:421WachtellK，etal..AnnInternMed2003;139:901.2014/10/1231ADVANCE研究:MAU及GFR与高血压伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡显著相关大血管事件NinceriyaTetal.,JAMSocNechrol2009(ccs-line)2014/10/1232MAU和全身血管内皮病变是同步的TER:TransendothelialEscapeRate；VWF:vonWillebrandFactorantigen

糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度增高.Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226.2.Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-182014/10/1233MAU是全身血管内皮细胞受损的标志ZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2005;16:1883–18852014/10/1234早期干预白蛋白尿，可更有效延缓eGFR下降GansevoortRT,etal.JAmSocNephrol2009;20(3):465-8.2014/10/1235中等以上RI的早期诊断显著减少进展为终末期肾病的可能研究对象研究方法研究结论回顾性观察性研究，Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的可能性早期诊断定义：检测SCr的两周内医生做出CKD诊断早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%(p<0.0001)344770为年龄≥18岁的T2DM,121395（35.2%）合并中等程度以上的RI（90%中等、7.02%重度，2.54％透析）MeyersJL,etal.PostgradMed.2011;123(3):133-432014/10/1236降低蛋白尿与肾脏保护

糖尿病患者较非糖尿病患者更明显delta尿蛋白(较治疗前改变%)1.RossingPetal.Diabetologia.1994;37:511-516.2.ApperlooAJetal;KidneyInt1994;45:S174-8.2014/10/1237150100506090120150180210240高血压伴糖尿病状态下肾脏自调能力下降

使收缩压与肾小球内压成正相关平均动脉压(mmHg)正常肾脏高血压失代偿或糖尿病高血压代偿期肾血流(变化率%)4.Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S103Ravera,etal.JASN.2006;17:S98-S1032014/10/1238ACEI/ARB在CKD中的作用ACEI/ARB&CCB、beta-block—减少尿蛋白—延缓GFR

压力依赖作用—降低全身血压—降低肾小球滤过压非压力依赖作用：

—抗增生—减少AngII对足细胞的不良作用—抗肥大及致纤维化作用2014/10/1239TrialsinHypertensiveRenalDiseaseandRelationtotheTime-CourseofType2DiabetesIRMA2MARVALIDNT,

RENAALVALUEESRDMicroalbuminuria(PREVENTION)Proteinuria(PROTECTION)CardiovascularcomplicationsDeath2014/10/1240CKD患者使用ACEIARB安全性不使用谨慎使用ACEI妊娠，血管性水肿的病史，使用ACEI后咳嗽，对ACEIARB过敏无避孕措施的女性，双侧肾动脉狭窄，药物引起高钾血症ARB对ACEIARB过敏，妊娠，使用ARB后咳嗽双侧肾动脉狭窄，药物引起高钾血症，无避孕措施的女性，使用ACEI后的血管性水肿4个月内GFR下降<30%的基础值、血钾<5.5mEq/L，ACEI或ARB可继续使用2014/10/1241EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推荐意见证据等级CKD是冠心病等危症，降LDL-C是主要目标Ⅰ/A降低LDL-C可降低CKD患者的CVD风险，因此应当被推荐Ⅱa/B他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病Ⅱa/C鉴于他汀对病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀Ⅱa/B对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)Ⅱa/C中重度CKD患者的治疗推荐

(GFR15-89mL/min/1.73m2)2014/10/1242透析患者的降血脂治疗SHARP研究证实了降脂对心血管事件的好处SHARP研究未证实对肾衰竭进展的好处透析患者的营养不良及微炎症状态对抗了降脂治疗的作用尿毒症患者血胆固醇的逆流行病学效应2014/10/1243CKD的进展—高滤过原理:限制蛋白质饮食&酮酸/氨基酸补充2014/10/1244肾脏病的进展0.70.60.50.40.30.20.10025507510002550751000255075100月l/ScrMitchWEetalLancet19782014/10/1245糖尿病肾病慢性肾衰竭低蛋白及酮酸治疗2014/10/1246低蛋白饮食能否减缓糖尿病患者肾功能不全的进展？LPDwasnotassociatedwithasignificantimprovementofrenalfunctioninpatientswitheithertypes1or2diabeticnephropathy.Itisextremelydifficulttogetpatientstofollowalong-termlow-proteindiet.Althoughinthelow-proteingroupoverallproteinintakewasslightly(butnotsignificantly)lower,itdidnotconferrenoprotection.YuPan,LiLiGuo,andHuiMinJin：Low-proteindietfordiabeticnephropathy:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtralsAmJClinNutr2008;88:660–6KoyaD，Long-termeffectofmodificationofdietaryproteinintakeontheprogressionofdiab