细节决定成败-脑梗死的临床实践讨论

细节决定成败2010.11.091脑梗死的临床实践讨论讨论内容脑梗死治疗领域存在的问题223前言脑梗死临床上易忽视的问题21脑梗死治疗领域的关注焦点前言1脑梗死治疗领域的关注焦点13脑梗死治疗领域的关注焦点

危险因素的发现控制溶栓治疗及介入技术脑保护剂的望梅应用功能损伤的神经康复

脑梗死治疗领域存在的问题25脑梗死治疗领域存在的问题WHO:“迄今为止，还没有任何动物模型中的手术或药物，对脑梗死已经发生后都能取得一律的疗效”。循证医学只确认四种方法有效：卒中单元，早期溶栓，阿司匹林，抗凝药物，但有一定时间局限性。病因方面：仍有30％发病原因不能确定。我国脑卒中的流行病学新特点2007年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加亚太NO12020年脑卒中280万脑卒中达370万脑卒中：我国重大的公共卫生问题8.7%/年Zhaoetal,Stroke,2008(国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果

)02550SWE-GOTITA-FRIPOL-WARGER-RHNLTU-KAUYUG-NOSFIN-TULFIN-NKAFIN-KUOGER-HACDEN-GLOSWE-NSWGER-RDMGER-KMSRUS-NOIRUS-MOCRUS-MOICHN-BEIWHO-MONICA统计：中国脑卒中发生率远高于其它国家

男性

女性(%)27%02550SWE-GOTPOL-WARITA-FRIFIN-NKAGER-RDMGER-HACFIN-KUOYUG-NOSSWE-NSWDEN-GLORUS-MOCGER-KMSGER-RHNLTU-KAURUS-MOIFIN-TULRUS-NOICHN-BEI27%中国中国

我国卒中发病率高于冠心病患病例数（百万）NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith1999data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008冠心病和脑卒中死亡率趋势及中美比较Stroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)Heartdisease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)StrokeCHD13854211.146.6China脑卒中导致了巨大的社会经济负担占卫生总费用比例%直接医疗费用：亿社会经济负担美国2.16$112NA中国3.02￥199￥400亿中国卫生部卫生经济研究所.中国卫生经济.2005，24（7）:43-46脑梗死治疗领域存在的问题治疗方面：早期溶栓被认为有效，但真正开展的医院和真能受益的病人不多。新方法不断被引用，但能整体提高临床疗效者却不多。脑梗死临床上易忽视的问题316需强调治疗原则不能忽视基础病检验指标注意点西药治疗注意点中药治疗注意点脑梗死临床上易忽视问题

12345争分夺秒原则神经保护原则整体考虑原则个体化的原则综合治疗原则需强调治疗原则

争分夺秒原则

6h内6～72h72h至1w1w后超早期早期急性期后期恢复期半暗带存在，治疗最关键时期。半暗带已消失，抗凝可试用但效果不定；抗血小板聚集剂可用。控制感染和其他并发症。病情稳定，康复越早越好。需强调治疗原则

时间窗概念提醒:脑梗比心梗更要争分夺秒!需强调治疗原则

神经保护原则

各种粘附因子，TXA2，PGI2，bFGF；GMP-140，血小板生成素，肿瘤生长因子，Β血小板球蛋白和血小板4因子等。其它Adiponectin，Resistin；脑梗死Leptin升高新毒素

溶血磷脂酸血液浓度和谷氨酸等被认为有预测意义。不断发现新毒素需强调治疗原则

整体考虑原则

只调药物，忽视环境的（音光温湿）影响；使用甘露醇，忽视出入量的平衡；高血钠，仍用输液盐水及青霉素钠盐；高热只用抗生素，忽视一周未排便。需强调治疗原则

整体考虑原则机体内部的统一

人与自然的统一需强调治疗原则

温度湿度声波刺激光线环境修养床位整洁的休息环境心理安慰人与自然的统一适宜的需强调治疗原则

机体内部的统一

营养均衡输液原则康复介入重视预防呼吸为先

补足水分

头部降温

预防感染需强调治疗原则

个体化的原则在遵循共同治疗规范基础上，更强调个体化治疗原则。并发症如感染、心律、血糖、纤原、血脂、血压、电解质等亦各异，应不同处理。需强调治疗原则

综合治疗原则不以自己专业制定治疗方法。不能用同一种药物治疗所有患者。在整体观念和个体化原则的前提下，综合手术、药物、中西医结合以及其它疗法，因人适时地选用，是脑梗死最佳治疗原则。需强调治疗原则

不能忽视基础病代谢综合征

高同型半胱氨酸血症尿潴留及便秘

其他情况

代谢综合征腹型肥胖高血压高脂血症高血糖高尿酸血症等关键：控制饮食，减轻体重不能忽视基础病

高尿酸重点在内源性尿酸，重要的是将人体产生的大量尿酸排出体外，而并不是20%入手。不能忽视基础病

高同型半胱氨酸血症不能忽视基础病1931年Vigneaud首次从膀胱结石中分离得到60年代，McCully高胱氨酸尿症早期伴心梗、中风等70年代，动物模型证实Hcy导致类似血管损害80年代，Wilken流行病学调查心血管独立危险因素同型半胱氨酸研究进展（Hcy）不能忽视基础病90年代，欧洲19中心“HCY与血管性疾病”协作研究证实高HCY血症对血管性疾病发病相对危险度是2.22004年，Boushey27研究荟萃分析证实独立危险因素2006年，AHA动脉粥样硬化、脑卒中/TIA

独立危险因素2008年，欧洲卒中指南2010年，中国卒中二级预防指南不能忽视基础病Hcy的代谢同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物环境遗传不能忽视基础病影响Hcy代谢的因素遗传因素

原材料过剩

辅助因子缺乏

药物及其他

编码亚甲基四氢叶酸还原酶的基因缺陷饮食中蛋氨酸含量增多

摄入不足的人群丢失过多的人群额外的代谢需要

抗肿瘤药、麻醉药、避孕药、抗癫痫药、抗病毒药等影响不能忽视基础病Hcy的作用机制炎症血管硬化

氧化应激

36血清中的Hcy与炎症介质成正相关引起内皮功能紊乱，平滑肌细胞增生，血小板功能和脂质代谢及凝血-纤溶系统紊乱Hcy氧化后生成过氧化氢，对血管内皮有强烈毒性作用不能忽视基础病

Hcy导致血管硬化过程示意图不能忽视基础病Hcy改变脑膜血管通透性，改变血脑屏障结构AmJPhysiolCellPhysiol2006;290:883-891不能忽视基础病Hcy检测方法气相色谱-质谱联用法高效液相色谱法全自动的荧光偏振免疫测定酶联免疫吸附法高效毛细血管电泳化学发光法生化法（酶循环速率法）生化法（酶转换法）不能忽视基础病

Hcy检测方法及方法学比较检测方法所需仪器方法学评价气相色谱-质谱联用法气相色谱仪操作复杂，耗时长，仪器设备要求高，除某些专门实验进行测定外，普及很困难。高效液相色谱法（HPLC）液相色谱分析仪灵敏度高，分离效果好,但操作较为复杂，不适合临床批量检测全自动的荧光偏振免疫测定（FPIA）荧光偏光免疫检测仪灵敏度高，检测速度快，需要特定检测仪且价格昂贵，故短时间期内不易普及。酶联免疫吸附法（ELISA法）酶标仪经典的免疫检测方法，灵敏度高，特异性强，但精密度差，耗费人力，操作时间长，不适宜做单个标本和急诊标本。高效毛细血管电泳法电泳仪主要用于实验研究，有在临床使用的报道。特点与色谱方法相似化学发光法化学发光仪及原装试剂快捷、操作简单、自动化程度高，可减少人为误差，准确度高、精密度强且可测定大量标本，但仪器及原装试剂盒成本高。生化法（酶循环速率法）全自动生化分析仪成本低廉、样本处理量大、样本耗用量小、检测速度快、操作简单、检测方法先进、但干扰因素较多。生化法（酶转换法）（台塑）全自动生化分析仪成本低廉、样本处理量大、样本耗用量小、检测速度快、操作简单、检测方法先进、结果准确。不能忽视基础病台塑生医同型半胱胺酸检验试剂盒台塑生医利用基因工程技术得到对Hcy特异性极高的基因重组酶methionineα,γ-lyase（HCYenzyme），对Hcy有极佳的专一性作用。利用此酶的技术，开发出同型半胱氨酸检验试剂盒。不能忽视基础病台塑生医Hcy检验试剂盒优点价格便宜。同类产品中最便宜，性价比最高。每个成本45.00元。与国际最新标准接轨。以WHO诊断标准即低于10umol/l。稳定：唯一的干粉独立包装，保存更方便，质量更稳定。省时：总反应时间约10分钟，可快速获得检测结果。省工：可利用全自动生化仪，无需搭配专用仪器使用。精确度、灵敏度、准确度高。不能忽视基础病

高同型半胱氨酸血症定义2006年最新美国卒中/心脏协会缺血性脑卒中诊治指南中定Hcy>10μmol/L为Hcy升高德国、澳大利亚、瑞士Hcy协会明确指出：Hcy小于10μmol/L为安全范围不能忽视基础病血浆Hcy水平和心脑血管事件的风险呈连续正相关；其“安全”下限尚无法最终确定。补充叶酸预防心脑血管事件的大型研究中，绝大多数均不考虑受试者的基线tHcy水平。不能忽视基础病JANA.2004；7；11-24Circulation2006;113;e409-e449

2006年美国AHA指南，将高同型半胱氨酸血症

由1999年的Hcy>15umol/L更改为>10umol/L不能忽视基础病血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率*JANA.2004；7；11-24不能忽视基础病荟萃研究表明*：Hcy每升高5

mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3

mol/L脑卒中的风险降低24%缺血性心脏病风险降低16%心脑血管疾病Hcy*BMJ,2002;325:1202～1206Hcy水平对心脑血管事件影响不能忽视基础病血浆hcy水平与脑卒中等心血管事件有密切联系*中国39165例15年跟踪hcy流行病学研究不能忽视基础病1823例初发卒中，4.5年随访校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险因素J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-668Hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*不能忽视基础病Hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*不能忽视基础病Hcy是脑卒中的唯一独立危险因素Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwasthe

onlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke” Volume17,Issue4,Pages165-168(July2008)JStrokeCerebrovascDis2008;17:165-168Hcy是动脉粥样硬化血管病变的独立危险因素*1-6不能忽视基础病RISKFACTORSINMI&STROKE美国中国5位外1:228%25%8-10

mol/L*对比观察DEATHOFSTROKESTROKE：MIHYPERTENSION高胆固醇血症血浆Hcy水平第1位5:119%3%15

mol/L**不能忽视基础病内分泌科疾病神经内科疾病男科疾病心内科疾病肾内科疾病皮肤科疾病消化科

疾病风湿科疾病呼吸科疾病骨外科疾病精神病产科疾病五官科疾病妇科疾病同型半胱氨酸与多种疾病密切相关儿科疾病不能忽视基础病同型半胱氨酸涉及疾病：心内科：冠心病、致命性和非致命性的心绞痛、心肌梗死、永久性房颤、高血压神经科：脑梗死/脑出血、厌食症与神经性贪食症、偏头痛、阿尔茨海默病、血管性痴呆、认知功能受损、运动神经元病、帕金森病、癫痫、脑白质疏松症消化科：萎缩胃炎、胰腺炎/癌、结直肠癌不能忽视基础病不能忽视基础病产科：流产及先兆子痫、产后脑静脉血栓形成、多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病儿科：唐氏综合征、同型胱氨酸尿症、新生儿窒息、新生儿体重减低呼吸科：睡眠呼吸暂停、肺栓塞内分泌：甲低、糖尿病、生长激素缺乏五官科：闭角青光眼、视网膜栓塞、喉癌不能忽视基础病妇科：宫颈癌、佩吉特氏病精神病：抑郁症、精神分裂症等皮肤科：白斑、银屑病等骨外科：骨质疏松骨折、创伤应急综合征男病科：勃起障碍、精子减少/活力下降肾内科：慢性肾功能不全风湿科：风湿性疾病

高同型半胱氨酸血症的治疗去除病因补充辅助因子-叶酸，维生素乙酰半胱氨酸中药的应用-黄芪皂苷其他相关因素不能忽视基础病

高同型半胱氨酸血症的治疗

——去除病因

1.合理膳食，纠正维生素叶酸摄入不足

2.戒烟限酒

3.治疗原发病如糖尿病，慢性肾功不全等

4.补充相应的激素不能忽视基础病

高同型半胱氨酸血症的治疗

——补充叶酸，维生素适当补充VitB12和/或叶酸，对临床降低和消除高Hcy血症迅速有效

有研究认为叶酸与VitB12合用，比单用叶酸或者单用VitB12效果要好不能忽视基础病高同型半胱氨酸血症的治疗

——乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸可以降低Hcy，并且呈剂量依赖性。可作为对维生素不敏感者的替代治疗。不能忽视基础病

高同型半胱氨酸血症的治疗

——黄芪皂苷-4

黄芪皂苷-4可防治由Hcy氧化应激引起的一氧化氮合成酶功能障碍所致的内皮功能损伤。不能忽视基础病

高同型半胱氨酸血症的治疗

——其他相关因素

瘦素可在一定程度上调节Hcy的代谢。不能忽视基础病高同型半胱氨酸血症合并疾病的治疗糖尿病

高血压

帕金森

高脂血症不能忽视基础病

高Hcy合并糖尿病的治疗不能忽视基础病二甲双胍可导致同型半胱氨酸升高。二甲双胍治疗妊娠期以及非妊娠期多囊卵巢综合征患者，均未发现Hcy升高。格列美脲+吡格列酮，格列美脲+罗格列酮可使代谢综合征患者血糖、血脂、Hcy显著好转。不能忽视基础病

高Hcy合并高血压的治疗

不能忽视基础病H型高血压H-typeHypertension

伴有同型半胱氨酸升高（大于10μmol/L）的高血压患者定义为H型高血压。

Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteinelevels,aredefinedasH-typehypertension.

中华内科杂志2008；vol.47;No.12不能忽视基础病每四名高血压就有三名属H-型

91%63%

75%不能忽视基础病高血压和高Hcy具有协同作用051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertension

NoElevatedFastingHomocysteine

ElevatedFastingHomocysteineRiskFactors.RelativeRisk(Vascular

Disease)不能忽视基础病中国人群研究同样表明：HCY+高血压

双重危险因素显著增加国人脑卒中事件P<0.001P=0.001P<0.001P=0.002H-型不能忽视基础病CCCTTT我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率（%）6050403020100我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一