晚期肝癌系统治疗的现状与进展课件

南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心内科龚新雷晚期肝癌系统治疗的现状和进展南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心内科晚期肝癌系统治疗的1中国是肝癌的重灾区！肝癌：世界常见，中国高发GlobalCancerStatistics,2012发病位居第6位，死亡高居第2位。中国是肝癌的重灾区！肝癌：世界常见，中国高发GlobalC22017年10月5日，《JAMA肿瘤学》发表了全球疾病负担研究肝癌协作组的一项研究，报道了2015年全球疾病负担研究中关于1990年至2015年全球195个国家或地区的原发性肝癌发病、死亡和健康生命损失年数的结果；26年间，肝癌（新发）病例增加了75％；2015年，全球范围内，肝癌新发约85.4万，死亡达81.0万。1、JAMAOncol,2017.2017年10月5日，《JAMA肿瘤学》发表了全球疾病负担研3中国的发病率、死亡率有降低，但绝对人数仍在增加！中国的发病率、死亡率有降低，但绝对人数仍在增加！4国家癌症中心：2018全国最新癌症报告2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，肝癌发病位居第4位，死亡高居第2位。预计2015年，肝癌新发病例可达46.6万，死亡42.2万。国家癌症中心：2018全国最新癌症报告2018年2月，国家癌5北美n=2326欧洲n=3673中国大陆n=8683中国台湾n=1587韩国n=1227日本n=534平均年龄(SD)62(11)65(11)52(12)61(12)57(10)69(9)HCC发病相关因素,n(%)n=2243n=3466n=8538n=1580n=1172n=446HBV522(23)362(10)6575(77)987(63)884(75)64(14)HCV876(39)1590(46)255(3)489(31)112(10)284(64)ALD471(21)1290(37)416(5)66(4)110(9)59(13)NASH275(12)334(10)53(1)84(5)68(6)9(2)BCLC

分期,n(%)n=1588*n=2261*n=6501*n=1461n=1152n=4330107(7)84(4)192(3)213(15)82(7)107(25)A474(30)582(26)1973(30)810(55)290(25)206(48)B157(10)253(11)591(9)176(12)149(13)62(14)C673(42)1158(51)3606(55)250(17)605(53)53(12)D177(11)184(8)139(2)12(1)26(2)5(1)ParkJW,etal.,LiverInt.2015*中国大陆患者具有显著的特征，包括发病年龄小，HBV感染多和BCLC分期晚等。北美欧洲中国大陆中国台湾韩国日本平均年龄6原发性肝癌诊疗规范2017年版：肝癌的临床分期与治疗路线图/yzygj/原发性肝癌诊疗规范2017年版：肝癌的临床分期与治疗路线图h7研究药物OS(m)TTP(m)

RR(%)DCR(%)Oriental研究（亚太人群）索拉非尼6.52.83.335安慰剂4.21.41.316SHARP研究（欧美人群）索拉非尼10.75.5243安慰剂7.92.8132EACH研究（亚太地区）FOLFOX4方案6.42.98.252阿霉素4.91.72.732现有内科治疗的水平：疗效有限，亟待突破ChengALetal.LancetOncology2009;Llovetetal.NEJM2008;Qinetal.JCO2013.研究药物OS(m)TTP(m)RR(%)DCR(%)O8多数靶向新药在II期研究往往获得较好的数据，可进入III期研究后却纷纷以失败告终。一线治疗中，试验组的mOS为5.8-13.7个月；二线治疗研究中，mOS为6.6-12.7个月。IkedaM,etal.JpnJClinOncol.2017Dec15.索拉非尼之后,HCC靶向新药研究纷纷失败多数靶向新药在II期研究往往获得较好的数据，可进入III期研系统治疗的主要进展靶向治疗：捷报频传系统化疗：继续前行免疫治疗：曙光已现基础肝病管理：重要保证系统治疗的主要进展靶向治疗：捷报频传系统化疗：继续前行免疫10瑞戈非尼多靶点、多激酶抑制剂：VEGFR1-3，TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和FGFR抗血管生成作用1-3抑制主要血管生成受体：VEGFR-1,-2,和-3;TIE-2;PDGFR;以及FGFR-1和-2(通过激酶抑制)抗免疫抑制作用4,5通过抑制CSFR-1，一种在巨噬细胞分化中起重要作用的受体，破坏肿瘤免疫抗增殖作用1,3,5强效阻断多种蛋白激酶，包括在细胞增殖中起重要作用的KIT、RAF和RET等抗肿瘤转移作用1,6抑制VEGFR-2和-3等在内皮细胞增殖和迁移中发挥重要作用的介质。阻断被认为在肿瘤相关成纤维细胞诱导的肿瘤转移中发挥作用的PDGFR瑞戈非尼瑞戈非尼多靶点、多激酶抑制剂：VEGFR1-3，TIE-211瑞戈非尼

160mgpo每日1次给药3周/停药1周(4周为一周期)(n=379)安慰剂

(n=194)N=573R2:1索拉非尼治疗期间有记录在案影像学进展的HCC患者(N=573)耐受索拉非尼治疗(在治疗的最后28天内有≥20天剂量≥400mg/d)分层因素如下：地理区域(亚洲vsROW)大血管侵犯肝外转移ECOGPS(0vs1)AFP(<400ng/mLvs≥400ng/mL)AFP,甲胎蛋白;BSC,最佳支持疗法;ECOGPS,东部肿瘤合作组体力状况评分;ROW,世界其他地区

BruixJ,etal.Lancet.2017Jan7;389(10064):56-66.RESORCE（NCT01774344）：研究设计纳入来自北美洲、南美洲、欧洲、澳大利亚和亚洲地区21个国家的152个中心中国大陆及台湾地区:共有32家中心参加了研究，共入组了156例HCC患者（137+19例）所有患者均接受最佳支持治疗治疗直到患者出现疾病进展、死亡或不能耐受的毒性反应瑞戈非尼安慰剂

(n=194)N=573索拉非尼治疗期间有12瑞戈非尼

(n=379)安慰剂

(n=194)12个月45(40-51)29(22-37)18个月

30%(25-36)15%(9-22)24个月21%(15-26)11%(5-17)30个月16%(10-22)9%(3-15)存活率,%(95%CI)2瑞戈非尼

(n=379)安慰剂

(n=194)中位OS10.6个月(9.1,12.1)7.8个月(6.3,8.8)HR:0.63(95%CI,0.50-0.79);P<0.0001死亡风险降低37%

瑞戈非尼(n=379)安慰剂(n=194)随机化后时间(月)存活率(%)BruixJ,etal.Lancet.2017Jan7;389(10064):56-66.瑞戈非尼首个被证实二线OS显著获益主要终点：OS瑞戈非尼

(n=379)安慰剂

(n=194)12个月4513亚组风险比(95%CI)n/事件风险比(95%CI)年龄组：<65岁315/2530.64(0.50,0.83)≥65岁259/2060.68(0.51,0.90)男性504/4050.63(0.51,0.77)女性69/540.79(0.45,1.38)地理区域：亚洲216/1770.62(0.45,0.84)

世界其他地区357/2820.66(0.51,0.84)ECOG评分:0377/2870.60(0.47,0.76)1196/1720.72(0.52,0.99)AFP:<400ng/mL324/2520.64(0.49,0.86)≥400ng/mL249/2070.65(0.50,0.92)Child-Pugh评分:A5362/2720.60(0.47,0.78)A6199/1770.70(0.52,0.95)肝外扩散(EHS):否161/1290.89(0.62,1.30)

是412/3300.57(0.46,0.72)大血管侵犯(MVI):否409/3150.63(0.50,0.79)是164/1440.66(0.46,0.98)乙型肝炎:否357/2910.71(0.56,0.90)

是216/1680.55(0.40,0.76)丙型肝炎:否454/3590.60(0.48,0.74)

是119/1000.85(0.56,1.29)酒精摄入:否428/3390.59(0.47,0.74)

是145/1200.78(0.54,1.12)瑞戈非尼更好0.01.01.50.5安慰剂

更好*2017年1月23日AFP,甲胎蛋白;CI,置信区间;ECOGPS,东部肿瘤合作组体力状况评分;OS,总生存期BruixJ,etal.PresentedattheESMO2017;Barcelona,Spain.

RESORCE在预设亚组中观察到一致的OS获益OS在预设的各个亚组中观察到一致的获益亚组风险比(95%CI)n/事件风险比(95%CI)14瑞戈非尼

(n=379)安慰剂

(n=194)中位PFS3.1个月(2.8,4.2)1.5个月(1.4,1.6)HR:0.46(95%CI,0.37-0.56);P<0.0001疾病进展或死亡风险降低54%

瑞戈非尼(n=379)安慰剂(n=194)PFS率(%)随机化后时间(月)mRECIST瑞戈非尼

n=379安慰剂

n=194最佳总缓解*

完全缓解(CR)1%(2;<1-2)0

部分缓解(PR)10%(38;7-14)4%(8;

2-8)

疾病稳定54%(206;49-59)32%(62;26-39)

非CR/非PD<1%(1;0-2)0PD23%(86;19-27)56%

(108;48-63)

不可评估5%

(19;3-8)4%(8;

2-8)

未评估7%(27;5-10)4%(8;2-8)临床进展†23%(86;19-27)21%(40;15-27)客观缓解(CR+PR)*11%

(40)‡4%(8)‡疾病控制*65%

(247)§36%(70)§RESORCE中位PFS增加一倍次要终点：PFS瑞戈非尼

(n=379)安慰剂

(n=194)中位PFS3.15一线治疗二线治疗一线索拉非尼进展序贯二线瑞戈非尼*瑞戈非尼治疗患者死亡总生存(OS)

瑞戈非尼:10.6个月开始索拉非尼治疗瑞戈非尼治疗必须在索拉非尼进展后10周内开始患者在接受索拉非尼治疗的最后20天或28天里接受索拉非尼的剂量应≥400mg/天，Child-PlughA，ECOG：0或1在序贯瑞戈非尼治疗的患者中从开始索拉非尼治疗到患者死亡总生存期达26个月RESORCE探索性研究：序贯治疗全程OS达26个月FinnRS,etal.2017ASCO-GIAbstract344.RESORCE探索性分析研究证实N-S序贯mOS达26个月

一线治疗二线治疗一线索拉非尼进展序贯二线瑞戈非尼*瑞戈非尼治16治疗中的不良事件与药物相关的不良事件瑞戈非尼n=374安慰剂n=193瑞戈非尼n=374安慰剂n=193任意级别3级4级任意级别3级4级任意级别3级4级任意级别3级4级HFSR53%13%NA8%1%NA52%13%NA7%1%NA疲劳41%9%NA32%5%NA30%6%NA19%2%NA高血压31%15%<1%6%5%023%13%<1%5%3%0胆红素升高29%10%1%18%8%3%19%6%<1%4%2%0AST升高25%10%1%20%10%2%13%4%1%8%5%1%腹水16%4%016%6%02%1%01%1%0贫血16%4%1%11%5%1%6%1%<1%1%1%0低磷酸盐血症10%8%1%2%2%06%4%1%1%1%0脂肪酶增加7%5%2%3%2%05%4%<1%2%1%0AST，天冬氨酸氨基转移酶;HFSR，手足皮肤反应;NA，不适用（NCI-CTCAEv4.03）

RESORCE研究结果：不良反应治疗中的不良事件与药物相关的不良事件瑞戈非尼安慰剂瑞戈非尼安17RESORCE研究结论RESORCE研究达到了主要终点，表明瑞戈非尼对于前期索拉非尼治疗进展后的HCC患者的OS改善有显著的统计学和临床意义患者的死亡风险降低了37%(HR0.63;95%CI0.50–0.79P<0.0001)mOS10.6个月vs

7.8个月

在预先定义的亚组都有生存获益瑞戈非尼组的PFS和TTP都有显著的改善，且在预先设定的亚组也有获益不良事件是可控的，且与已知的安全性一致2017年4月27日，美国FDA批准瑞戈非尼新增适应症：用于治疗索拉非尼经治的HCC患者；2017年12月12日，CFDA也批准了同一适应症。RESORCE研究结论RESORCE研究达到了主要终点，表明REFLECT研究：仑伐替尼对比索拉非尼用于一线治疗不可切除肝癌的Ⅲ期临床研究５种酪氨酸激酶的高选择受体VEGFR1-3,FGFR1-4,KIT,RETandPDGFRs。REFLECT研究：仑伐替尼对比索拉非尼用于一线治疗不可切19REFLECT研究：随机、阳性药对照、开放性、非劣效的全球多中心Ⅲ期临床研究20分层因素:地区（亚太地区与西方国家）门静脉入侵和/或肝外扩散（是或否）ECOG-PS（0或1分）体重（<60kg或≥60kg）仑伐替尼（N=478）12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）QD索拉非尼（n=476）400mg

BID不可切除的肝癌患者（N=954）未接受过任何全身化疗BCLC

B或C期根据mRECIST标准至少有一处靶样器官Child-Pugh评分A级ECOG-PS

0或1分良好的组织功能排除≥50％肝占位，明显胆管浸润，门静脉主干有浸润的患者随机1:1主要目的：总生存期次要目的：

-研究者采用mRECIST标准评价PFS,TTP,ORR-生活质量：欧洲癌症研究和治疗组织的QLQ-C30及肝细胞癌特异性QLQ-HCC18-安全性和耐受性-药代动力学和药代动力学/药效评估生存期随访REFLECT研究：随机、阳性药对照、开放性、非劣效的全球多患者特征-1类别亚组总人群中国大陆＋台湾＋香港仑伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)仑伐替尼(N=144)索拉非尼(N=144)平均年龄（岁）61.361.255.657.2性别,n(%)男性405(85)401(84)127(88)117(81)女性73(15)75(16)17(12)27(19)地域,n(%)西方157(33)157(33)00亚太321(67)319(67)144(100)144(100)体重(kg)<60,n(%)153(32)146(31)54(38)52(36)≥60,n(%)325(68)330(69)90(63)92(64)ECOGPS,n(%)0304(64)301(63)64(44)66(46)1174(36)175(37)80(56)78(54)MVI和/或EHS,n(%)是329(69)336(71)95(66)92(64)否149(31)140(29)49(34)52(36)Child-Pugh分级标准，n(%)A475(99)471(99)144(100)144(100)B3(1)5(1)00BCLC分期,n(%)B:中期104(22)92(19)21(15)24(17)C:晚期374(78)384(81)123(85)120(83)患者特征-1类别亚组中国大陆＋台湾＋香港仑伐替尼索拉非尼仑伐21患者特征-2类别亚组总人群中国大陆＋台湾＋香港仑伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)仑伐替尼(N=144)索拉非尼(N=144)每例患者累及的疾病部位,

n(%)1207(43)207(44)66(46)70(49)2167(35)183(38)52(36)50(35)≥3103(22)86(18)26(18)24(17)慢性肝病的病因,n(%)乙肝251(53)228(48)119(83)112(78)丙肝91(19)126(27)8(6)10(7)酒精性肝炎36(8)21(4)01(1)其它38(8)32(7)4(3)5(4)未知62(13)69(15)13(9)16(11)基线AFP水平(ng/mL),

n(%)<200ng/mL255(53)286(60)65(45)86(60)≥200ng/mL222(46)187(39)79(55)58

(40)基线AFP水平中位数(ng/mL)133.171.2267.172.7同时进行全身抗病毒治疗（乙肝或丙肝）的患者数,

n

(%)163(34)149(31)69(48)64(44)注：AFP——甲胎蛋白患者特征-2类别亚组总人群仑伐替尼索拉非尼仑伐替尼(N=1422主要研究终点：OS总人群中国亚组主要研究终点：OS总人群中国亚组23次要研究终点：PFS总人群中国亚组次要研究终点：PFS总人群中国亚组24次要终点：TTP总人群中国亚组次要终点：TTP总人群中国亚组25基于mRECIST客观缓解率分析:总人群与中国亚组人群CR,完全缓解;NE,没有评估;ORR,客观缓解率;PD,疾病进展;PR,部分缓解;SD,疾病稳定;DCR,疾病控制率.ORR包括CR+PR,评价参考改良的实体瘤疗效评价标准;持续性的SD为疾病稳定超过23周;DCR包括CR+PR+SD，*p值没有经多种测试校正总人群中国大陆+台湾+香港仑伐替尼(N=478)索拉非尼(N=476)仑伐替尼

(N=144)索拉非尼(N=144)ORR,n(%)115(24.1)44(9.2)31(21.5)12(8.3)95%CI20.2-27.96.6-11.814.8-28.23.8-12.8OddsRatio(95%CI)3.13(2.15-4.56)p<0.000013.17(1.54-6.53)*p=0.00137CR6(1.3)2(0.4)1(0.7)0PR109(22.8)42(8.8)30(20.8)12(8.3)SD245(51.3)244(51.3)81(56.3)70(48.6)DurableSD166(34.7)139(29.2)64(44.4)43(29.9)PD72(15.1)147(30.9)22(15.3)51(35.4)Unknown/NE46(9.6)41(8.6)10(6.9)11(7.6)DCR360(75.3)288(60.5)112(77.8)82(56.9)95%CI71.4-79.256.1-64.971.0-84.648.9-65.0OddsRatio(95%CI)2.02(1.52,2.68)p<0.000012.70(1.60,4.57)p=0.00018基于mRECIST客观缓解率分析:总人群与中国亚组人群CR26试验给药:总人群与中国亚组人群总入组患者中国大陆+台湾+香港

仑伐替尼

(N=476)索拉非尼

(N=475)仑伐替尼

(N=144)索拉非尼

(N=144)中位治疗时间(月)5.73.78.33.6平均剂量强度8mg/day12mg/day8mg/day12mg/day7.0mg10.5mg663.8mg7.5mg11.0mg720.4mg计划的起始剂量平均百分比87.7%87.5%83.0%93.7%91.7%90.1%试验给药:总人群与中国亚组人群总入组患者中国大陆+台湾+香27治疗期间不良事件概述:总人群与中国亚组人群总入组患者中国大陆+台湾+香港

仑伐替尼

(N=476)

n(%)索拉非尼

(N=475)

n(%)仑伐替尼

(N=144)

n(%)索拉非尼

(N=144)

n(%)治疗期间不良事件(TEAEs)

所有TEAEs470(99)472(99)139(97)144(100)

治疗相关的TEAEs

447(94)452(95)130(90)135(94)所有≥3级不良事件

357(75)316(67)90(63)90(63)

治疗相关≥3级TEAEs

270(57)

231(49)64(44)59(41)

所有严重不良事件

205(43)

144(30)47(33)32(22)治疗相关严重TEAEs84(18)48(10)17(12)12(8)剂量调整

治疗相关TEAEs导致的剂量减少176(37)181(38)31(22)33(23)

治疗相关TEAEs导致的剂量减少或给药暂停252(53)236(50)52(36)49(34)治疗相关TEAEs导致的停药42(9)34(7)7(5)7(5)治疗期间不良事件概述:总人群与中国亚组人群总入组患者中国大28发生频率较高的TEAEs(总人群中出现比例≥15%):总人群与中国亚组人群不良事件,%

总入组患者中国大陆+台湾+香港仑伐替尼(n=476)索拉非尼

(n=475)仑伐替尼

(n=144)索拉非尼

(n=144)所有≥3级所有≥3级所有≥3级所有≥3级高血压4223301440223015腹泻394464322424食欲下降345271223190体重减轻318223326241疲劳304254282201手足综合征2735211241497蛋白尿25611223691言语障碍24<112015040恶心2011418181血小板减少1861232810173腹痛172183121132甲状腺功能减退1602011010呕吐161816172便秘1611106180天冬氨酸转氨酶升高1451782482610皮疹10016<1130140脱发30(N/A)250(N/A)40(N/A)230(N/A)N/A,不适用发生频率较高的TEAEs(总人群中出现比例≥15%):总人29REFLECT研究结论在主要终点OS上，仑伐替尼疗效非劣于索拉非尼（13.6月

vs.12.3月)；在PFS、TTP和RR均取得了具有统计学意义与临床意义的显著改善。在安全性方面，仑伐替尼与索拉非尼均与之前的报道结果一致。对于中国亚组患者（大陆、台湾、香港），观察到更加显著的疗效：仑伐替尼组mOS15.0月，索拉非尼组

10.2月

(HR:0.73;95%CI,0.55-0.96)；仑伐替尼相对于索拉非尼，PFS、TTP和RR具有临床意义的显著改善；研究结果表明，仑伐替尼将是全球特别是中国大陆、台湾和香港晚期HCC患者可选择的一个新的治疗药物。REFLECT研究结论在主要终点OS上，仑伐替尼疗效非劣于索302018-03-23，卫材（Eisai）与默沙东（MSD）宣布其新药LENVIMA（lenvatinibmesylate）在日本获批，用于不可切除的肝细胞癌的治疗。2018-03-23，卫材（Eisai）与默沙东（MSD）宣31卡博替尼Cabozantinib小分子多激酶抑制剂：VEGFR2、c-Met、RET、Kit、Flt-1/3/4、Tie2、AXLFDA已经批准用于甲状腺髓样癌、肾癌二线卡博替尼Cabozantinib小分子多激酶抑制剂：VEG32卡博替尼治疗晚期肝癌的II期研究入组41例患者，12周的RR是5%（2例PR），DCR

66%，中位PFS在索拉非尼未治（n=19）和索拉非尼经治（n=22）的患者中分别为4.2个月和5.5个月，所有患者的中位OS是11.5个月。卡博替尼治疗晚期肝癌的II期研究入组41例患者，12周的RR33卡博替尼60mgBID

安慰剂接受过包括索拉非尼在内不超过两种系统治疗的晚期HCC患者ECOG

0-1分肝功能ChildA级N=720R2:1全球19个国家的100多

个中心主要终点OS，次要终点ORR、PFS所有患者均接受最佳支持治疗治疗直到患者出现疾病进展、死亡或不能耐受的毒性反应卡博替尼安慰剂接受过包括索拉非尼在内不超过两种系统治疗的晚期患者基线特征：两组均衡一致患者基线特征：两组均衡一致既往治疗情况：30%除索拉非尼外接受过其他系统治疗既往治疗情况：30%除索拉非尼外接受过其他系统治疗36OS和PFSOS和PFS37既往仅接受过索拉非尼治疗患者的OS和PFS既往仅接受过索拉非尼治疗患者的OS和PFS38不良反应和耐受性主要的不良反应是手足皮肤反应和高血压，乏力，腹泻；62%的患者需要剂量下调，16%患者因AE停止治疗不良反应和耐受性主要的不良反应是手足皮肤反应和高血压，乏力，39CELESTIAL研究结论卡博替尼显著改善既往系统治疗进展后的晚期肝癌患者的OS；PFS和RR、DCR也较安慰剂组明显延长和提高；安全性好，因治疗相关不良反应而引起的停药的比率较低；卡博替尼为此类肝癌患者提供了一个新的治疗选择。CELESTIAL研究结论卡博替尼显著改善既往系统治疗进展后40雷莫芦单抗（Ramucirumab）Ramucirumab是一种可与人VEGFR-2以高亲和力结合的全人源IgG1单克隆抗体。已获得FDA批准，用于晚期胃癌或GEJ腺癌、非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。雷莫芦单抗（Ramucirumab）Ramucirumab是41REACH：Ramucirumab二线治疗晚期HCC的III期研究直到疾病进展患者人群由于疾病进展或毒性/不耐受，患者停止索拉非尼治疗Child-PughA级ECOGPS0/1无脑转移分层：地理区域肝病病因Ramucirumab8mg/kg，每两周一次+最佳支持治疗（BSC）安慰剂，每两周一次+BSCN=565筛选随机分组每6周评估肿瘤生存期随访安全性随访REACH：Ramucirumab二线治疗晚期HCC的II42主要研究终点：OSAndrewXZhu,

etal.LancetOncol,2015.主要研究终点：OSAndrewXZhu,etal.4344REACH：按亚组划分的总生存期森林图44REACH：按亚组划分的总生存期森林图44OS：基线甲胎蛋白<或≥400ng/mLRamucirumab(N=119)安慰剂(N=131)中位值，月(95%CI)7.8(5.8,9.3)4.2(3.7,4.8)HR(95%CI)0.674(0.508,0.895)P-值

(对数秩)0.0059Ramucirumab(N=160)安慰剂(N=150)中位值，月(95%CI)10.1(8.7,12.3)11.8(9.9,13.1)HR(95%CI)1.093(0.836,1.428)P-值

(对数秩)0.5059AFP<

400ng/mLAFP

≥

400ng/mLOS：基线甲胎蛋白<或≥400ng/mLRamu45REACH-2研究分层因素：ECOGPS大血管侵犯Ramucirumab

8mg/kg

，每2周一次

安慰剂

每2周一次2:1随机分组主要终点OS次要终点PFS、TTP、ORR（RECIST1.1）验证性研究，是在既往索拉非尼治疗不耐受或治疗后进展的晚期HCC患者中，基线AFP400ng/mL，比较Ramucirumab与安慰剂的OSREACH-2研究分层因素：Ramucirumab

8mg462018-04-04，礼来宣布REACH-2研究达到主要终点2018-04-04，礼来宣布REACH-2研究达到主要终点47肝癌系统化疗发展历程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s1943年，氮芥用于治疗淋巴瘤，MTX治疗ALL，揭开了现代肿瘤化疗序幕50年代CTX，5-Fu合成成功，开创肿瘤化疗第二个里程碑60年代，开始联合化疗ADM、DDP应用于临床，使化疗从姑息性向根治性目标迈进，化疗方案日趋完善现代化疗的启动和发展进入21世纪，化疗不良反应和耐药性，引起学术界对于化疗疗效和必要性争议90年代紫杉类和吉西他滨、奥沙利铂等化疗药物等应用于临床，进一步提高临床疗效20世50年代起，化疗开始用于肝癌治疗，5-Fu是第一个用于肝癌化疗的药物20世70年代起，ADM成为约定俗成的肝癌化疗用药70年代末ADM+5-FU联合方案应用于肝癌治疗20世80年代起，开始含铂化疗方案用于肝癌系统化疗的研究2010年，EACH研究等，证实FOLFOX方案系统化疗可给患者带来生存获益肝癌系统化疗发展历程1940s1950-1970s1970-48奥沙利铂为主的系统化疗成为中国晚期HCC的重要选择首次证明系统化疗可以为中国晚期HCC患者带来客观疗效及生存获益。为进一步开展针对中国和亚太地区HCC的临床研究提供经验、依据和希望。价格低廉，医保报销，大多数患者能够承担

2013.3.12CFDA批准了治疗肝癌的新适应证《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》推荐用于治疗晚期HCC奥沙利铂为主的系统化疗成为中国晚期HCC的重要选择首次证明系49晚期肝癌系统治疗的现状与进展ppt课件50PROOF研究：上市后IV期临床研究研究题目Prospective,Multicenter,RegistrystudyofOxaliplatin(Eloxatin®)/FluorouracilbasedregimenforChineseLocalAdvancedorMetastaticHepatocellularCarcinomapatientsineligibleforcurativeresectionandlocaltreatment（PROOF）主要研究目的评价在真实世界中乐沙定/FU类为主的方案系统化疗用于不适合根治性手术切除及局部治疗的中国局部晚期或转移性HCC患者中特定的安全性特征。次要研究目的评价在真实世界中乐沙定/FU类为主治疗方案在这些患者中的有效性特征[总生存（OS）、无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）]。评估乐沙定/FU在真实世界中的治疗持续时间及剂量强度。探索性研究目的探索性分析患者特征与安全性及有效性之间的相关性。PROOF研究：上市后IV期临床研究研究题目Prospect51肿瘤免疫治疗：带来希望应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。过去：缓解症状，改善生活质量，延长生存时间；现在和将来：向着“治愈”迈进？Super-Survivor

Anti-CTLA-4CD19-CAR-TAnti-PD-1肿瘤免疫治疗：带来希望应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免52HCC的免疫治疗53联合治疗基因治疗检查点抑制剂其他单抗疫苗过继免疫细胞因子α干扰素CIK，TIL，CAR-T，NK基于RNA、多肽、蛋白质或DC细胞Anti-CTLA4mAbsAnti-PD‑1mAbs

Anti-LAG‑3mAbsAnti-GPC3mAbsoncolyticvirusJX-594HCC的免疫治疗53联合治疗基因治疗检查点抑制剂其他单抗疫苗NivolumabNivolumab是一个全人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，选择性阻断PD-1和PD-L1/PD-L2联接，恢复T细胞针对肿瘤细胞的的免疫活性。NivolumabNivolumab是一个全人源化IgG54Checkmate040研究设计主要研究终点：安全性和耐受性（ESC）ORR（EXP）*次要研究终点：ORR（ESC）*疾病控制率至缓解时间缓解持续时间总生存期其它：生物标志物评估ESC，剂量爬坡；EXP，剂量扩展；*使用RECISTv1.1Checkmate040研究设计主要研究终点：ESC，剂量爬55ByCarolineHelwick,etal.2017ASCOAbstract4013基线特征患者未用索拉非尼组（ESC+EXP）N=80已用索拉非尼组ESC

N=37已用索拉非尼组EXP

N=145年龄，均值（范围）65(20-83)58(22-79)63(19-81)男，n（%）68(85)27(73)112(77)种族

白人

亚洲人

黑人/其它46(58)28(35)6(8)20(54)16(43)1(3)67(46)75(52)3(2)BCLC分期，n(%)BC7(9)72(90)3(8)33(89)14(10)129(89)肝外转移，n(%)49(61)26(70)103(71)侵犯血管，n(%)27(34)14(38)41(28)HCC病因学，n（%）HCV感染HBV感染

未感染25(31)8（10）47（59）5（14）15（41）17（46）30（21）43（30）72（50）Child-Pugh分级标准，n（%）56

＞658（73）20（25）2（3）34（92）3（8）097（67）46（32）2（1）AFP≥400ug/L，n（%）27（34）12（32）55（38）肿瘤细胞的PD-L1表达，n(%)

≥1%

＜1%

无法确定11(14)56(70)13(16)9(24)26(70)2(5)25（17）102（70）18（12）自HCC诊断至开始用nivolumab的时间，中位(范围)，年0.8（0.1-10.3）1.8（0.4-11.8）2.2（0.0-24.6）ByCarolineHelwick,etal.20所有患者（262例）：RR16.8%（19.8%）,DCR

54.9%（62.6%）索拉非尼未治的患者中位OS：28.6月索拉非尼经治的患者中位OS：15.0月（ESC）和15.6月（EXP）亚洲索拉非尼经治的患者中位OS：14.9月所有患者（262例）：RR16.8%（19.8%）,DCR57观察到的肿瘤缓解与病因学状况和PD-L1表达均不相关观察到的肿瘤缓解与病因学状况和PD-L1表达均不相关58Nivolumab的总体安全性与在其它类型的肿瘤中一样，没有发现新的安全问题3-4级的不良反应发生率<30%患者,n(%)未感染者(n=113)HCV感染(n=50)HBV感染(n=51)所有队列扩展阶段(N=214)任何等级3/4级任何等级3/4级任何等级3/4级任何等级3/4级任何治疗相关性AE(TRAE)84(74)22(19)40(80)15(30)35(69)3(6)159(74)40(19)TRAEs(≥5%)疲乏34(30)2(2)8(16)1(2)7(14)049(23)3(1)瘙痒18(16)014(28)1(2)13(25)045(21)1(<1)皮疹16(14)2(2)9(18)08(16)033(15)2(1)腹泻19(17)2(2)5(10)03(6)1(2)27(13)3(1)恶心10(9)06(12)01(2)017(8)0口干9(8)02(4)02(4)013(6)0食欲下降6(5)02(4)1(2)3(6)011(5)1(<1)实验室TRAEs(≥5%)AST

升高9(8)4(4)6(12)5(10)1(2)016(7)9(4)ALT升高7(6)2(2)7(14)3(6)3(6)017(8)5(2)剂量爬坡阶段48例患者,n(%)任何等级3/4级任何治疗相关性AE(TRAE)40(83)12(25)TRAEs

(≥10%患者)瘙痒9(19)0皮疹11(23)0腹泻5(10)0食欲下降5(10)0实验室TRAEs(≥10%患者)AST

升高10(21)5(10)ALT升高7(15)3(6)脂肪酶升高10(21)6(13)淀粉酶升高9(19)2(4)Nivolumab的总体安全性与在其它类型的肿瘤中一样，没有59通过延长的随访期证明，在未用和已用索拉非尼的患者中，无论何种病因，Nivolumab均表现出有临床意义的有效性早期：56%（未用索拉非尼）和64%（索拉非尼经治）的缓解发生在前3个月持续：中位缓解持续时间（DORs）为17个月（未用索拉非尼）和19个月（索拉非尼经治）长期生存：18个月的生存率在未用索拉非尼的患者达57%，索拉非尼经治的患者为44%Nivolumab所有患者中的安全谱，与在其它类型肿瘤中所观察到的一致没有观察到新的安全问题ByCarolineHelwick,etal.2017ASCOAbstract4013CheckMate040剂量爬坡&队列扩展通过延长的随访期证明，在未用和已用索拉非尼的患者中，无论何种美国FDA批准Nivolumab二线治疗HCC2017年5月24日，美国FDA授予BMS的Nivo(Opdivo)申请优先审批资格；9月23日，FDA正式批准其二线治疗肝细胞癌的适应症。/web-exclusives/fda-approves-nivolumab-for-hepatocellular-carcinoma美国FDA批准Nivolumab二线治疗HCC2017年5Nivolumab对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期临床研究：CheckMate-459分层：病因，血管侵袭和或肝外转移、区域晚期HCC未接受过系统治疗Nivolumab240mgIV30minQ2W索拉非尼400mgPOBID不可耐受毒性或疾病进展随访主要终点：

OS、TTP(RECISTv1.1)次要终点：ORR、

PFS、PD-L1表达入组标准：•组织确认HCC––HCC不适合手术和或局部治疗––外科和或局部治疗后进行性疾病•对于肝癌局部治疗后进展的患者，局部治疗必须在筛选之前≥4周完成•Child-PughA•ECOG0-1•无感染HCC组，HBV-HCC组orHCV-HCC组21国家地区/125家中心/ct2/show/NCT01658878?term=NCT01658878&rank=1Nivolumab对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期临PembrolizumabFDA已批准用于：转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发或转移性头颈部肿瘤、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌和胃食管结合部腺癌，结直肠癌；高水平微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)晚期实体瘤。PembrolizumabFDA已批准用于：632LHCC患者ECOGPS0-1C-PA级R2:1Pem200mg

安慰剂Q3W+BSC影像评估Q6W随访(安全性/生存期)治疗停止疾病进展不可接受的AE并发疾病撤销知情同意治疗依从性不佳完成35次治疗……分层既往治疗(索拉非尼vs.化疗)大血管侵犯:(是vs.否)病因学(HBVvs.其它(HCV,非感染))患者分配~80%来自中国;~20%来自其它亚洲国家MK3475-Keynote394：Pembrolizumab联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗作为二线治疗用于既往接受过全身治疗的亚洲晚期肝细胞癌受试者的随机、双盲、III期研究2LHCC患者RPem200mg安慰剂Q3W影像评估Tremelimumab细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是T细胞活化的关键抑制因子1阻断T细胞上的CTLA-4受体增强和延长天然T细胞活化全长人IgG2抗体，半衰期为22天至今已开展了31项临床试验2002年，首次临床试验入选开始注册项目专注于黑色素瘤已有超过1200名患者入选临床研究，证明其可控的安全性特征PardollDM,etal.NatureRevCancer.2012;12:252-264.Tremelimumab细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA65随机、开放性，多中心的I/II期分层研究Stage1未感染

病毒者HCV患者Stage2HBV患者RP2DDurvalumab20mg/kgQ4W+Tremelimumab1mg/kgQ4WDurvalumab20mg/kgQ4WTremelimumab10mg/kgQ4Wx7,thenevery3mos*入组人群：未经免疫治疗，索拉非尼治疗失败（失败定义为：进展、不耐受或拒绝）的不可切除HCC患者主要研究终点：AEs,SAEs,DLTs次要研究终点：ORR,DoR,OS,PD-L1表达Abou-AlfaG,etal.ASCO2016.AbstractTPS3103.ClinicalT.NCT02519348.评估不可行手术切除的HCC受试者接受MEDI4736与Tremelimumab单药和联合治疗的安全性、耐受性和临床活性

随机、开放性，多中心的I/II期分层研究Stage1St66国产PD-1单抗JS001\003SHR1210IBI308BGB-A317国产PD-1单抗JS001\003SHR1210IBI30867SHR-1210HCC：开放、双臂、II期

SHR-12103mg/kgIVQ2WSHR-12103mg/kgIVQ3W1:1R主要入组标准经组织学确认的晚期HCC患者既往至少经过一个系统性治疗Child-PughA或B(≤7)至少有一个可测量病灶ECOG0-1(N=220)直到疾病进展、不可耐受的毒性反应、或撤回知情主要终点:ORR6个月OS率任一终点达到启动III期FPFV2016/Q4LPFV2017/Q3LPLV2018/Q1DBL+结果2018/Q1启动III期SHR-1210HCC：开放、双臂、II期

SHR-12168免疫治疗已进入2.0时代：精确，联合，多样化NatRevDrugDiscov.2016Apr;15(4):235-47.免疫治疗已进入2.0时代：精确，联合，多样化NatRev69例如：溶瘤病毒联合PD-1单抗，CTLA-4单抗联合PD-1/PD-L1单抗不同免疫治疗的互相联合例如：溶瘤病毒联合PD-1单抗，CTLA-4单抗联合PD-170

APM=antigenprocessingmachinery;TAA=tumor-associatedantigen.AdaptedfromHodgeJW,Semin

Oncol2012;39:323;DrakeCG,AnnOncol2012;23Suppl8:viii41;Ménard

etal,Cancer