hiv-1抑制剂奈非那韦的临床应用

hiv-1抑制剂奈非那韦的临床应用

近年来，1-羟色胺酶抑制剂在预防和治疗hiv感染疾病方面取得了很大进展。这是治疗感染水稻患者和艾滋病毒患者（ihd）的重要药物。来自加州大学和旧金山大学的研究者建议,使用核苷类逆转录酶抑制剂如齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、扎西他滨(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)和斯塔夫定(stavudine)与蛋白酶抑制剂进行联合治疗HIV感染。沙奎那韦(saquinavir,Invirase)、利托那韦(ritonavir,Norvir)和英地那韦(indinavir,Crixivan)三种HIV-1蛋白酶抑制剂已被列入HIV的治疗中,第四个药物奈非那韦(nelfinavir,Viracept)已于1997年3月14日被美国FDA批准试用于治疗HIV感染性疾病。HIV蛋白酶抑制剂的其他药物有DMP-450,CGP-61755,PNU-140690,KNI-272,VX-478和R-87366。奈非那韦为一种非肽类HIV蛋白酶抑制剂,是通过使用蛋白质结构技术设计合成的。它具有良好的抑制HIV-1作用,其作用方式不同于其他已知的蛋白酶抑制剂,对HIV蛋白酶的抑制活性具有选择性,在临床上可以单独使用,与其他抗HIV药物联合使用则效果更佳。11.1奈非那韦的实验纯化的重组HIV-1蛋白酶能被奈非那韦所抑制(在不同的感染模型中,奈非那韦对几种不同的实验室HIV-1病毒株均有抑制作用,其IC奈非那韦的临床前安全研究已在大鼠、小鼠和猴上进行,其单剂耐受量>500mg·kg1.2奈非那韦的耐药性HIV在体外经奈非那韦选择作用下,22代连续传代的野生株病毒HIV-1,在第30位密码子天冬氨酸变异为天冬酰胺(D30N),这种变种对奈非那韦的敏感性下降了1/7,但保持了对蛋白酶抑制剂英地那韦、沙奎那韦、利托那韦和VX-478的敏感性。从单独接受奈非那韦治疗的55名患者中分离的HIV-1病毒,它们的蛋白酶顺序经分析表明,D30N的变化是最突出的基因型变化。表现型测定表明,临床分离的D30N改变使对奈非那韦的敏感性下降,而没有这种改变的病毒则保持对药物的敏感性。在这55名受试者所采集的HIV-1变种中,对其他蛋白酶抑制剂的基因改变则很少。临床结果表明,长期应用利托那韦治疗后,HIV-1对奈非那韦有交叉耐药性。从接受奈非那韦治疗的5名患者中分离到的HIV-1,在体外奈非那韦的敏感性下降了1/5～1/93。但这些分离出来的病毒未见对英地那韦、利托那韦和沙奎那韦有交叉耐药性。在蛋白酶基因有改变的HIV-1NL43病毒株上,单位点的改变发生于8,32,46,48,63和71位密码子时,不会出现对奈非那韦的耐药性,而双位点改变发生在8+46,46+84,8+82和32+82位点的密码子时,结果出现对奈非那韦低的耐药性(敏感性下降了1/4～1/5)。出现多重改变的HIV-1变种则表现出较高的耐药性(敏感性下降了1/15～1/20)。2奈非那韦的临床试验口服奈非那韦的生物利用度已在大鼠、狗、猴和狨猴上进行了研究。未发现动物种属间药代动力学方面的明显差异。静脉给药的半衰期为1～1.4h,广泛的组织分布量(总的分布量)为2～7L·kg口服[奈非那韦的应用安全性、耐受性和药物代谢产物已经在男性健康者上进行了随机双盲的Ⅰ期临床研究。两组受试者共6名以100,200,400和800mg的单剂量口服,结果所有剂量平均对奈非那韦与英地那韦或利托那韦的药代动力学的初步研究表明,就提高药物的利用度而言,奈非那韦与英地那韦的治疗方案也许是有益的,但在用药的安全性和抗病毒作用方面还需进一步研究。动物实验显示,细胞色素P450(CYP)3A参与了奈非那韦的代谢,在人肝微粒体研究中发现,奈非那韦(52%)经CYP3A途径代谢,对CYP3A的抑制较英地那韦或利托那韦为弱。33.1单用纳米韦尔10名HIV感染者(CD4所有接受奈非那韦500,600和750mg(bid)治疗的HIV感染者(CD43.2基层hivrna的评估:cd4对33名未应用斯塔夫定治疗的HIV感染者的随机抽样研究表明,那些接受奈非那韦(500,700和1000mg,tid)与斯塔夫定(剂量未报道)合用的患者,他们的血浆HIVRNA水平下降程度明显大于单用斯塔夫定的患者。CD4经过16周的三联疗法治疗(奈非那韦750mg,tid,齐多夫定200mg,tid和拉米夫定150mg,bid),12名被评估的早期HIV感染者中的11名血浆HIVRNA水平下降至可测水平。另外,CD44cd4对hiv感染的影响在临床研究中,无论是单独使用还是与斯塔沃丁合用,对CD4据报道,腹泻、大便不成形、疲劳和精神集中减退是联合应用或单用奈非那韦治疗HIV感染者最常见的副作用,这些副作用的发生和严重程度与剂量无关。5hiv