三基三严-合理用药

药物的合理应用药剂科临床药学室龙晓东

药物的合理应用以药物和疾病系统知识为根底，平安有效、经济、适当地用药。云南省医师“三基〞训练操作手册第14章药物的合理应用药物的特殊性专属性两重性特定的使用方法质量重要性云南省医师“三基〞训练操作手册药物的生物利用度药物进入人体后必须被吸收进入血液循环才能发挥治疗作用。生物利用度包含药物吸收速度与吸收程度。药物的生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标之一。会显著影响其制剂生物利用度的药物化合物影响因素氨苄西林低水溶解度氯霉素结晶晶格灰黄霉素粒径大小青霉素V溶解度磺胺类粒径大小四环素复合配方抗微生物药物的药物动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版

例如：茶碱的溶解度低，常与不同的盐或碱基形成复盐，以增加溶解度。氨茶碱便是茶碱与二乙胺的复盐，其水溶解度较茶碱增大20倍，所以茶碱只有口服制剂，氨茶碱却可以制成注射剂。云南省医师“三基〞训练操作手册第14章药物的合理应用食物与服用方式的影响减弱多见于一些有螯合剂形态的药物，以及食物或服用方式对药物有破坏作用的，例如：喹诺酮类，四环类–螯合大环内酯类—破坏

增强包括促进吸收，或减慢吸收速率使作用时间延长，例如：饭后立即服用苯唑西林，吸收延缓，血药浓度峰值降低，达峰时间延长，药物作用时间亦相应延长*。饭后服用头孢呋辛酯可到达最正确吸收,片剂的吸收率增加〔绝对生物利用度增加37%至52%〕〔胆盐作用〕〔说明书〕。*抗微生物药物的药物动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版控、缓释制剂缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以到达延长药效目的的制剂。控释制剂是指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。云南省医师“三基〞训练操作手册第14章药物的合理应用

半衰期短的且需屡次给药的药物。需要平稳且持久有效血药浓度的。减少用药的总剂量。云南省医师“三基〞训练操作手册第14章药物的合理应用“首剂加倍〞给药方案对于需要屡次给药的治疗方案：1个半衰期间隔给药-5个半衰期达稳。第一次给予常用量的加倍量〔又称负荷剂量〕-迅速达稳〔<5〕，然后再按半衰期间隔给药〔维持量〕-维持血药浓度。云南省医师“三基〞训练操作手册第14章药物的合理应用适用于首剂加倍的药物半衰期在4~8小时之间的。毒性相对较小的。例如：抗生素、磺胺类药。云南省医师“三基〞训练操作手册第14章药物的合理应用血药浓度、时辰药理学与

抗高血压药药物的选择最小剂量。24小时稳定降压。针对夜间较低血压〔低灌注〕与清晨的突然高血压〔卒中等〕。云南省医师“三基〞训练操作手册第14章药物的合理应用

低剂量联合用药—复方药物。根据年龄和反响逐步递增剂量以获得最正确疗效。关注降压峰谷比值>50%，即给药后24小时仍然保持50%以上的最大降压效果—最好选用1天给药1次有持续24小时降压作用的药物—控缓释制剂。云南省医师“三基〞训练操作手册第14章药物的合理应用

糖尿病治疗药物—胰岛素敏感性抗类风湿激素类药—人体免疫反响平喘药—氨茶碱抗结核药—上午一次顿服抗贫血药，铁剂等—晚间服用利尿药—上午服用解热镇痛药—上午服用〔人体免疫反响〕云南省医师“三基〞训练操作手册第14章药物的合理应用合理联合用药分别治疗同一患者并存的多种疾病增强主药疗效减轻不良反响

AnotherpatientwithresistantEnterococcusfaeciummeningitiswassuccessfullytreatedwithintrathecalteicoplaninplusintravenousclindamycin,rifampin,andampicillin.AcaseofendocarditisduetovancomycinresistantEnterococcuswassuccessfullytreatedwithquinupristin/dalfopristin,doxycyclineandrifampin.“个体差异〞与用药根源—基因多态性特异性高敏性耐受性核心合理有效性平安性经济性依从性MIC的意义药物对某种致病微生物的最低抑制浓度。如果有几十甚至成百上千株同一种类微生物同时测试：抑制50%的药物浓度—MIC50浓度抑制90%的药物浓度—MIC90浓度表达了微生物对药物的敏感度，即药物对微生物的有效程度。头孢菌素与青霉素药理作用辨析繁殖期杀菌剂—时间依赖性平安性：青霉素>头孢菌素耐胃酸：头孢菌素>青霉素过敏反响发生率及严重过敏反响发生率： 青霉素>头孢菌素抗生素后效应〔PAE〕指细菌在抗生素作用下被杀灭或被抑制，但当抗生素去除，其浓度已降到MIC以下或降到可忽略不计时，细菌生长仍可受到持续抑制的现象。氨基糖苷类、喹诺酮类对Gˉ杆菌有较满意的PAE、碳青霉烯类有中等程度PAE、而青霉素类及第一、二、三代头孢菌素那么几乎没有。

Carbapenemshavebeenreportedtoproduceapost-antibioticeffect(PAE)lasting1-2hoursagainstmanystrainsofEnterobacteriaceae,P.aeruginosa,Burkholderiacepacia,B.fragilis,S.aureusandE.faecalis

Carbapenems首剂效应如氨基糖苷类药物在初次接触细菌时，有强大的杀菌活性，但当再次接触或连续接触时，并不显著增加，需间隔相当时间后才能再起作用，此效应支持氨基糖苷类药物日剂量单次给药方案。药效学指标与临床疗效间的相关性1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是： Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100~125时可获得良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。2、时间依赖型抗菌药主要参数指标是 T>MIC≥40～50％，即血药浓度到达或超过MIC的时间到达两次给药间期的40～50％，细菌去除率可达85％以上。2605版“须知〞中喹诺酮的给药方案1、左氧氟沙星①口服慢性气管炎急性细菌性感染、CAP、急性上额窦炎、皮肤软组织感染和复杂性尿路感染等。一日400mg，分2次，或一日500mg，一次服。②静脉滴注国外应用左氧氟沙星的用法用量为500mg，一日一次(500milligramsintravenouslyevery24hoursfor7days[micromedex])。口服与静脉注射相同。2、洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星一日一次，400mg。27时间依赖性抗菌药

—β-内酰胺类给药方案的选择效时量T1/2长有利，β内酰胺一般半衰期较短，小于等于2小时。〔头孢曲松8小时〕4~5MBC杀菌率饱和T>MIC=0.5τ28

β-内酰胺类抗生素给药的给药方案选择原那么是：由于其属于时间依赖性抗菌药，应尽可能缩短给药间隔，增加给药次数，把一天的药量少量屡次给，但由于β－内酰胺类在输液中不稳定，需分屡次给药，临时配制。29

静脉给予β－内酰胺类的给药方案的变化过程是一开始持续静滴，由于在输液中化学不稳定性，逐渐转向间歇静滴，现更倾向于在不断更换新配制的输液的根底上进行持续静滴，特别是对半衰期短或MIC90大的β-内酰胺类。因为β-内酰胺类抗生素毒性低，需要时亦可适当增加剂量，进行间歇静滴。脑脊液〔CSF〕的穿透动力学抗菌药物体内CSF的杀菌效果取决与其由全身系统进入csf的浓度。在稳态情况下，只有脂溶性或那些通过易化扩散的物质能穿越血脑屏障。大分子量和复杂分子结构可限制药物对脑脊液的通透性。抗微生物药物的药物动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版一些代表性药物的CSF穿透性表现头孢曲松CSF/血清1.32~7.0%可穿透婴儿和儿童的有炎症的脑膜。与许多药物一样，对CSF的穿透在脑膜炎早期比病程末期要容易得多。结论：CSF中头孢曲松浓度不高，但是这些浓度超过了脑膜炎常见致病菌的MIC许多倍〔10~5600倍〕抗微生物药物的药物动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版万古霉素在脑膜无炎症的病人中，万古霉素对CSF的穿透极差。在脑膜有炎症的病人中，万古霉素在CSF中的浓度刚刚接近或低于某些细菌的最小杀菌浓度，如金黄色葡萄球菌，所以某些脑膜炎患者可能有必要鞘内〔甚至脑室〕给药，剂量为15~20mg/kg/d.〔注：替考拉宁不进入csf【说明书】〕抗微生物药物的药物动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版阿米卡星CEREBROSPINALFLUID,10%TO20%1)Thereisminimalpenetration(10%to20%)intotheCSFofadultandpediatricpatientswithnormalmeninges.PenetrationoftheCSFdoesoccurinpatientswithinflammedmeninges(upto50%),howeverwhenusualparenteraldosesaregiven,CSFlevelsarerelativelylow.2)AMIKACINenterstheCSFwithreportedlevelsof2.1mcg/mL/24hoursfollowingasingleIMinjectionof7.5mg/kg.〔注：此浓度为同一时刻血清浓度的81%〕Micromedex抗微生物药物的药物动力学H.-P.Kuemmerle等中国医药科技出版社1997年10月第1版左氧氟沙星与莫西沙星Thereisscarcelyanydataonmoxifloxacin(MFX)cerebrospinalfluid(CSF)penetrationinhumans.WestudiedplasmaandCSFconcentrationsofMFXinapatientwithtuberculousmeningitis,observinganAUCCSF/AUCPlasmaratioof0.74-0.94.ThesedatasupporttheconceptthatMFXisausefulagentinthetreatmentoftuberculousmeningitis.

CEREBROSPINALFLUID,limitedConcentrationsofofloxacinincerebrospinalfluid(CSF),inthepresenceofinflamedmeninges,are50%ofserumconcentrations.2)Followinga200mgdoseofofloxacin(IVorPO),peakconcentrationsinCSF(0.4to1mcg/mL)wereobserved2to4hoursafteradministrationincancerpatientswithoutmeningitis.Micromedex

Table.

SideEffectandDrugInteractionProfileoftheFluoroquinolonesParameterNorfloxacinCiprofloxacinOflox/LevofloxacinGatifloxacinTrovafloxacinMoxifloxacinGemifloxacinGIUpset2213232Photosensitivity0010000CNSEffects1122311QTcprolongation1111111Theophyllineinteraction1110000Cationinteraction4423134Warfarininteraction2100000Forinteractions:0,none;+1,1-20%change;+2,20-40%change;+3,40-60%change;+4,>60%change.

ForGIupset,QTcprolongation,photosensitivity,andCNSeffects:0,none;+1,1-3%;+2,3-5%;+3,5-10%;+4,>10%.Adaptedfromreferences:(20,44,183,193,199,200,201,202,203,205)药物的半衰期与药物的选择苯二氮卓类药物的选择抗菌药物的选用抗高血压药的选用抗凝血药物的选择肝、肾功能与药物使用根据脏器功能选择用药剂量调整用药监测护肝药有用吗？肝细胞损害用药胆红素代谢障碍用药蛋白代谢—易混淆概念循证医学与经验治疗循证医学不是排他医学，亦无法完全答复所有的问题。对于一般并不急迫的慢性疾病，应该严格遵循证据，防止不必要资源浪费，增加不良反响；但面临危重病情又缺乏证据时，医生仍然要对患者积极抢救，此时经验和根底研究结论都可以成为治疗决策依据。药物相互作用必须是治疗用药体外相互作用—药物相容性青霉素—庆大霉素阿仑膦酸钠—钙剂体内相互作用药理学相互作用药效学相互作用药动学相互作用

他汀类药物的平安性ChiaraBolego等〔DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界医学杂志2003，Vo1．7No．17

他汀类药物的平安性ChiaraBolego等〔DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界医学杂志2003，Vo1．7No．17

他汀类药物的平安性ChiaraBolego等〔DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界医学杂志2003，Vo1．7No．17药物不良反响与平安用药处方药与非处方药副反响鉴别〔程度、用药剂量〕毒性反响变态反响继发反响—治疗矛盾后遗效应撤药反响、首剂效应、药物依赖性、三致反响云南省医师“三基〞训练操作手册第14章药物的合理应用ADR类型类型A型B型与原有药理作用关系有关无关剂量依赖性有无可预测性可以难以发生率高低死亡率低高是否能通过调整剂量或给药方案解决能否副反响与药源性疾病用药是风险性行为知情同意与患者权利反响与疾病的关系〔后果与危害程度〕预防措施是否适宜用—适应症及患者因素如何用—使用及保管方法用多少用多久老人与儿童用药器官功能与成人的差异药理学差异药效学差异药动学差异孕妇以哺乳期妇女用药胎盘与乳汁穿透三致作用孕期及哺乳期妇女生理特点对授乳对象的影响药物评价有时，当一种畅销药专利期满的时候，可以制造一种实质上与之一模一样的药物并申请专利，再唆使使用者转而使用新药就可以了。这种新药应当与旧药有一定程度的差异以获得申请新的专利的资格。以Nexium为例。Nexium是英国阿斯利康公司(AstraZeneca)制造的用来治疗胃溃疡的一种质子泵抑制剂。它在2001年上市，正好是该公司治疗胃溃疡的畅销药Prilosec专利到期的时候。这并非巧合。如果没有替代产品的话，Prilosec专利到期带来的损失对阿斯利康而言可能是致命的。Prilosec曾经是全球最畅销的药物，每年的销售额高达60亿美元。当专利到期之后，它将面临与通用名药制造商的竞争，它的销售额将直线下降。

?制药业的真相?

为了防止这种损失的出现，阿斯利康公司制定了多方面的战略，其中包括起诉可能的通用名药制造商等，还有一个大胆的方案。Prilosec是一种活性和一种非活性〔被称为异构体〕的奥美拉唑〔Omeprazole〕分子的混合物。公司将提取Prilosec的活性组织，并将其申请专利，命名为Nexium〔公司不会称其为“Prilosec的一半〞，但是事实上它就是这样〕，并将其宣传为对Prilosec的改进，让人们在Prilosec即将过期之前转而使用这种新药。这个方案确实奏效了。?制药业的真相?

在Prilosec专利即将到期之前，该公司获得了FDA对新药Nexium的批准。随后，它发动了大规模的广告攻势以便说服Prilosec的使用者和医生，Nexium是一种更好的新药。很快，Nexium就成为美国广告做得最多的药物。媒体上到处都是Nexium的广告——“今天的紫色药丸就是Nexium，由Prilosec制造商制造。〞为了帮助完成药物的转换，阿斯利康对Nexium的定价略低于Prilosec，并且对医疗保险方案和医院给予折扣，免费向医生赠送试用品，甚至还通过报纸提供优惠券。这场广告攻势2001年花费了公司5亿美元。最终，似乎一夜之间，Nexium——新的紫色药丸——取代了Prilosec。很快该公司就停止了在所有媒体上对旧药的宣传。现在它们只提“叫做Nexium的紫色药丸〞。就好似Prilosec从来没有出现过一样〔事实上，Prolisec现在作为一种非处方药来销售，为了弥补Nexium的局部本钱〕。?制药业的真相?

许多人都对这个故事知之甚详，或者知道大概是怎么回事。他们知道制药公司耍这种诡计，就是为了理直气壮地把药价定得很高。但是，你可能还不知道临床实验中的猫腻。为了获得FDA对Nexium的批准，阿斯利康需要做一些临床实验。这些临床实验中有些是将Nexium与抚慰剂进行比较，但还有四项是直接将Nexium与Prilosec进行比较〔检测它们对食道溃疡的疗效〕，这些实验对市场营销战略是非常关键的。该公司想要证明Nexium比Prilosec好，是对旧药的一种改进。?制药