结直肠癌肝转移综合治疗指南解读课件

2018版结直肠癌肝转移指南

更新解读复旦大学中山医院结直肠中心

普外科研究所

任黎2018版结直肠癌肝转移指南

更新解读复旦大学中山医院1结直肠癌是中美发病率及死亡率最高的5种肿瘤之一无论在美国还是我国，无论男性还是女性，结直肠癌的发病率和死亡率都位列前五位，是肿瘤研究者和肿瘤科医生关注的重要癌种，相关指南更新也较为频繁CA

Cancer

JClin.

2017

Jan;67(1):7-30CA

Cancer

JClin.

2016

Mar-Apr;66(2):115-32结直肠癌是中美发病率及死亡率最高的5种肿瘤之一无论在美国还是2国际三大结直肠癌指南NCCN指南ESMO指南NICE指南发布机构美国国立综合癌症网络（NCCN，由21家世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟）欧洲肿瘤内科学会（ESMO）英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南特点是美国乃至全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南，其特点是内容详细特点是简明扼要，方便指导临床实践对疾病的各阶段提出建议，内容详尽，非常重视花费效率，更新周期更新周期较短更新周期较长，一般是1年左右更新周期非常长，一般3～5年更新一次指导我国结直肠癌肝转移规范化治疗的指南在哪里？国际三大结直肠癌指南NCCN指南ESMO指南NICE指南发布32016.05：北京2013.04：杭州2010.04：杭州2008.05：杭州第二次指南修订会；英文版指南在线发布2018.4：杭州2018.06.15：上海第一次指南修订：中华医学会外科分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会卫生部临床重点学科项目资助（2008-2010）结直肠癌肝转移指南工作组成立制定完成指南（草案）第三次修订会：再联手中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会；中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会第四次指南修订：进一步联合CSCO结直肠癌专业委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会于14届国际大肠癌高峰论坛上发布；并起草国际肠癌肝转移综合治疗指南我国结直肠癌肝转移综合治疗指南制定和修订

2016.05：北京2013.04：杭州2010.04：杭州410年风雨历程，4次修订，新版发布2008年5月2010年4月2013年4月2016年5月10年风雨历程，4次修订，新版发布2008年5月2010年4510年风雨历程，4次修订，新版发布

2018年6月15日

第十四届上海大肠癌国际高峰论坛10年风雨历程，4次修订，新版发布

2018年6月15日

第6起草国际肠癌肝转移综合治疗共识起草国际肠癌肝转移综合治疗共识72018指南：患者状况及疾病分类OMD的定义一般指转移部位≤2个、总体转移数目≤5个的疾病状态患者状况分类：根据年龄、体力状态、器官功能及合并症等情况临床适合强化治疗（fit）类临床不适合强化治疗（unfit）类mCRC疾病状态分类：寡转移性疾病（oligometastaticdisease，OMD）转移性疾病（metastaticdisease）概念更新——2018指南：患者状况及疾病分类OMD的定义一般指8不同疾病分类患者的治疗目标及方式以寡转移性疾病（oligometastaticdisease，OMD）替代“可切除”转移部位≤2个、总体转移数目≤5个的疾病状态局部病变+局部区域病变OMD治疗目标：达到治愈意向的无疾病证据（NED）状态治疗方式选择：在有效的全身治疗基础上更要考虑局部治疗广泛性mCRC治疗目标：疾病控制治疗方式选择：以全身治疗为主概念更新——不同疾病分类患者的治疗目标及方式以寡转移性疾病（oligo9治疗目标的转变从R0切除到无疾病证据(NED)2016ESMOmCRC共识指南R0切除全部肿瘤得到完全切除，无残留手术切除切缘阴性无瘤原则无疾病证据(NED)NoevidenceofDisease当前检查（病理学，影像学，分子生物学等）未发现肿瘤存在证据可以是暂时的可以是非手术包含R0切除，更广泛概念更新——治疗目标的转变从R0切除到无疾病证据(NED)R0切除全部肿10可以达到NED肝转移的治疗手术治疗临界可切除的治疗其他局部毁损性治疗可以达到NED肝转移的治疗手术治疗11EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221手术是结直肠癌肝转移最有效治疗手段其它非手术治疗治愈性治疗（手术）生存率有效的治愈性治疗可改变生存曲线形态，延长患者长期生存时间治愈性治疗姑息性治疗不进行治疗时

间EricVanCutsem,etal.EJC2012可以手术切除的肝转移患者

长期生存与III期患者相当00.511.522.533.544.5510.90.80.70.60.50.40.30.20.10生存率时间（年）所有Ⅳ期所有患者所有Ⅲ期Ⅳ期中手术切除的肝转移患者n=3116MorrisEJ,etal.BrJSurg.2010;97(7):1110-8.1998-2004年间诊断为结直肠癌的患者：5年生存率（n=114,155）可以手术切除的肝转移患者

长期生存与III期患者相当00.513初始只有少部分肝转移可以手术切除不可切除的原因包括：肝脏疾病解剖学特点肝脏疾病程度有不可切除的肝外转移灶14初始可切除10-20%80-90%YooPS,etal.ClinColorectalCancer.2006;6(3):202-7可切除不可切除初始只有少部分肝转移可以手术切除不可切除的原因包括：14初始14可切除10%~20%肝转移5年生存率30%~40%10年生存率15%10%~20%转为可切除

转化治疗肿瘤缩小大小位置数量不可切除

80%~90%切缘手术适应证扩大10%~20%转为可切除

扩大转移灶手术适应症可切除10%~20%肝转移5年生存率30%~40%转化15扩展肝转移灶手术适应证传统标准：异时性肝转移

转移灶<4个适当肿瘤大小切缘<1cm无肝外转移扩展标准：与数量、大小、两叶分布无关

残肝容量足够(>30%或50%)

R0切除

可切除肝外转移XuJ,etal.JCancerResClinOncol.2011.VanCutsemE,etal.AnnOncol.

2014.扩展肝转移灶手术适应证传统标准：扩展标准：XuJ,et我中心扩展标准实施效果扩大手术适应证不增加手术并发症扩大手术适应证对生存无显著影响中山医院结直肠癌中心时间手术例数肝转移灶切除率5年生存率传统标准2000-20047019.2%43.0%扩展标准2005-2015125037.6%53.0%我中心扩展标准实施效果扩大手术适应证不增加手术并发症中山医院临界可切除结直肠癌肝转移定义

双叶分布

转移灶数目较多转移灶临近供应未来残余肝的血管和胆道

预计未来残余肝体积较小

肝转移合并肝外转移WorniM,etal.CurrOncolRep.2014.VautheyJN,etal.JClinOncol.2007.MarshallJL.GastrointestCancerRes.2008.临界可切除结直肠癌肝转移定义双叶分布WorniM,et转化治疗局部治疗

两步肝切除

TSH,PVL/PVE,ALPPSHAI肿瘤消融WorniM,etal.CurrOncolRep.2014.临界可切除可切除转化治疗全身治疗

FOLFOX,FOLFIRI,FOLFOXIRI±抗EGFR单抗±抗VEGF单抗

转化治疗局部治疗WorniM,etal.Curr两步肝切除术(TSH)间期2-13月间期2-4月间期4周“先大后小”

增长间期长，术后肝衰竭风险较大(9-15%)“先小后大”

增长间期仍长，肿瘤进展风险较大(20-30%)间期7-10天两步肝切除术TSHAdamR,AnnSurg,2000两步肝切除术联合门静脉栓塞TSH+PVEJaeckD,AnnSurg,2004两步肝切除术联合门静脉结扎TSH+PVLClavienPA,NEnglJMed,2007联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术ALPPSSchnitzbauerAA,AnnSurg,2012“先小后大”

增长间期长短，围手术期风险较大(40-80%)两步肝切除术(TSH)间期2-13月间期2-4月间期4周“联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)术前残肝体积术后残肝体积增长率间期(天)例数Schnitzbauer(2012)0.38(0.25-0.49)FLR/BWR0.6174%(21-192)9(5-28)25Torres(2013)--83%(47-211.9)14.1(5-30)39Oldhafer(2014)23.8%(13.1-37.2)36.7%(22.4-59.5)65%(16-97)13(10-40)7Ratti(2014)22%(16-27)33%(31-40)-7.58Nadalin(2014)22.6%(15.7-29.2)36.3%(30-59.2)87.2%(23.8-161)10(8-16)15Ielpo(2013)--95.5%(56-214)15(12-21)6Schadde(2014)23%(18-29)41%(34-47)--48Gauzolino(2013)31%(20-47)43.5%(32-52)--4Troja(2014)---14(14-21)5SparrelidE(2016)61.8%(19.3-120)611Bjornsson(2016)20.2%(16.1-39.2)35.5%(25.9-59.5)64.3%(17-238)5(5-8)23联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)术前残我们中心ALPPS病例病例1RFA切除8天残肝体积429ml(31.8%)至730ml(54.3%)

70%288ml(23.4%)至504ml(40.9%)75%6天病例2可疑结节电凝处理至今，无病存活21月我们中心ALPPS病例病例1RFA切除8天残肝体积70%28局部毁损治疗手段强调局部治疗在NED中的价值肯定手术是最重要的治疗手段之外，推荐了其他非手术局部治疗方法，包括消融和放疗等ESMO将这些所有的局部毁损手段归入“局部治疗工具箱”（Toolbox）局部毁损治疗手段肯定手术是最重要的治疗手段之外，推荐了其他非23“局部治疗工具箱”（Toolbox）

局部毁损性治疗工具箱局部治疗局部区域治疗微波消融射频消融或冷冻消融近距离治疗电穿孔热力治疗（thermaldevices）非热力治疗（Non-thermaldevices）栓塞治疗（embolicdevices）局部化疗（localchemotherapy）放射性栓塞治疗选择性内放疗（SIRT）化疗栓塞治疗动脉化疗栓塞（TACE）/微球高精度体外放疗“局部治疗工具箱”（Toolbox）

局部毁损性治疗工具箱局242015ASCO,Abstract3501；RuersT,etal.AnnOncol.

2012.EORTC40004全身治疗(n=59)全身治疗+RFA(±手术)(n=60)P30月OS57.6%61.7%中位OS40.5m45.3m0.223年PFS10.6%27.6%0.025中位PFS9.9m16.8mII期研究，N=119不可切除肠癌肝转移随机分组第一个关于射频消融的RCTRFA联合全身治疗显著延长PFS，不影响OS射频消融联合全身化疗2015ASCO,Abstract3501；Ruers25术中射频消融联合肝切除术KaranicolasPJ,etal.JAMASurg.

2013.双叶切除:49%联合消融:56%P=0.165年OSMSKCC双叶切除

N=141联合消融N=95术中射频消融联合肝切除术KaranicolasPJ,et26局部复发率：手术切除VS射频消融局部复发手术切除射频消融每个患者7.4%14.5%每个病灶5.5%6.0%每个病灶(大小<30mm)/2.9%肝内其他部位复发22.3%30.9%小病灶射频消融术后复发率较低射频消融和手术切除对每个病灶的局部控制率无显著差异TanisE,etal.EurJ

Cancer.

2014.局部复发率：手术切除VS射频消融局部复发手术切除射频消融27不同射频治疗条件的预后肿瘤小于3cm和消融边缘大于5mm是理想局部控制的必要条件ShadyWetal.Radiology.2016.不同射频治疗条件的预后肿瘤小于3cm和消融边缘大于5mmSh28选择性内放疗（SIRT）的研究：SIRFLOXvanHazelGA,etal.JClinOncol.2016.研究设计前瞻性-非盲-随机对照临床试验主要研究终点：无进展生存入组标准不可切除结直肠癌肝转移或主要为肝转移无前期化疗WHO体力状态评分0-1分层肝外转移肝转移情况是否愿意应用贝伐珠单抗不同参与中心随机化入组入组是否应用贝伐珠单抗由调查员酌情决定，各中心自行决定澳大利亚，新西兰：280（53%）欧洲，中东：191（36%）美国：59（11%）选择性内放疗（SIRT）的研究：SIRFLOXvanHaz29SIRFLOX研究：肝内PFS肝内无进展生存肝内无进展生存比例肝内中位PFS时间延长7.9个月减少肝内病灶进展风险31%vanHazelGA,etal.JClinOncol.2016.SIRFLOX研究：肝内PFS肝内无进展生存肝内无进展生存比30研究结果-客观反映率客观反应率(ORR,根据RECISTv1.0)任意部位ORR肝内ORR肝转移灶切除肿瘤反应率肝转移灶切除率vanHazelGA,etal.JClinOncol.2016.研究结果-客观反映率客观反应率(ORR,根据RECIST31当前的mCRC患者的分组管理治愈初始可切患者目标组0手术初始可手术10-20%初始不可手术80–90%初始可NED初始不可NED手术，射频，SBRT，辅助/新辅助化疗等达到NED快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组2疾病控制/低毒无症状组3最大程度缩小肿瘤潜在可切组1治疗强度临床适合强化治疗转化治疗转化失败后续姑息治疗临床不适合强化治疗转化成功概念更新当前的mCRC患者的分组管理治愈初始可切患者目标组0手术初始32不可NED患者的长期治疗策略起始治疗PD1PD2MDT评估一线治疗二线治疗三线治疗多次评估后：若PD，更改方案若保持PR/SD，？？？

持续治疗：标准化疗直到疾病进展或无法耐受维持治疗：持续使用低强度、低毒性药物暂停治疗：完全停止化疗全身治疗是基础治疗维持治疗是可考虑的策略不可NED患者的长期治疗策略起始PD1PD2MDT评估一线治33mXELIRI方案问世：AXEPT研究比较改良的卡培他滨+伊立替康双药联合方案XELIRIVSFOLFIRI±贝伐珠单抗二线治疗mCRC的III期研究mXELIRI方案问世：AXEPT研究比较改良的卡培他滨+伊34多中心、开放、随机、非劣效性III期研究XuRH,etal.LancetOncol.2018Mar16.pii:S1470-2045(18)30140-2.FOLFIRI组剂量伊立替康静注180mg/m2，90分钟左旋鸟苷(L)-亮氨酸200mg/m2或无法获得则可给予右旋糖酐-亮氨酸400mg/m2，

120分钟FU400mg/m2d1推注，随后2400mg/m2连续输注46小时每14天重复±贝伐珠单抗5mg/kgd130-90分钟mXELIRI组：伊立替康200mg/m2d1静脉输注90分钟卡培他滨800mg/m2d1-14bid每21天重复±贝伐珠单抗7.5mg/kgd130-90分钟贝伐珠单抗的治疗与否取决于研究者和患者判断，根据当地医护政策和治疗环境mXELIRI±贝伐珠单抗(n=326)FOLFIRI±贝伐珠单抗(n=324)疾病进展或不可接受的毒性或患者自己判断随机1:1非劣效性的定义为OSHR的上限不超过1.30(预计FOLFIRI组中位OS12.6个月，mXELIRI组中位OS9.7个月；单侧显著性水平0.025，80%的效力)此外还设置了第二个非劣效性界值，即OSHR的上限不超过1.25平衡因素：国家(日本vs.韩国vs.中国)ECOGPS(0-1vs.2)转移部位数(1vs.>1)既往奥沙利铂的使用(是vs.否)同步贝伐珠单抗治疗(是vs.否)主要终点：OS次要终点：PFS、TTF、ORR、DCR、相对剂量强度(RDI)、不良事件发生率以及UGT1A1多态性与不良事件的相关性年龄20岁及以上组织学确认不可切除结直肠腺癌因不可耐受的毒性、疾病进展退出一线化疗或影像学手段确认的末次辅助化疗给药180天内复发ECOGPS0-2生存预期至少90天足够肝肾骨髓功能AXEPT：研究设计多中心、开放、随机、非劣效性III期研究XuRH,et35AXEPT：主要终点OS非劣效性达到mXELIRI(n=326)：中位16.8个月FOLFIRI(n=324)：中位15.4个月HR=0.85;95%CI:0.71-1.02;非劣效性P<0.0001(第一个非劣效性界值1.30)非劣效性P<0.0001(第二个非劣效性界值1.25)XuRH,etal.LancetOncol.2018Mar16.pii:S1470-2045(18)30140-2.AXEPT：主要终点OS非劣效性达到mXELIRI(n=336AXEPT：次要终点PFSTTF严重不良事件和依从性改善与FOLFIRI方案相比，改良的XELIRI方案的不良反应发生率大幅度降低(从72%降低至54%)，其中血液学毒性(如白细胞减少等)的发生率更是降低一半以上(从45%下降至20%)改良的XELIRI方案与FOLFIRI方案治疗费用相近，但返院用药时间从每2周一次延长至每3周一次，且每次住院治疗的时间从3天缩短至1天，大幅提高了患者的依从性，也为患者减少了交通费用XuRH,etal.LancetOncol.2018Mar16.pii:S1470-2045(18)30140-2.AXEPT：次要终点PFSTTF严重不良事件和依从性改善与F37AXEPT：结论mXELIRI联合或不联合贝伐珠单抗耐受性良好且总生存期非劣效于FOLIFIR联合或不联合贝伐珠单抗mXELIRI可替代FOLRIRI作为转移性结直肠癌标准二线的基础化疗方案，至少在亚洲人群中，并且治疗更为方便XuRH,etal.LancetOncol.2018Mar16.pii:S1470-2045(18)30140-2.AXEPT：结论XuRH,etal.LancetO38瑞戈非尼在晚期mCRC中应用2017年3月22日，基于CORRECT、CONCUR等多项三期研究结果瑞戈非尼被CFDA批准的适用于：治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC)患者。瑞戈非尼在晚期mCRC中应用2017年3月22日，基于COR39在既往经治疗的转移性结直肠癌亚洲患者中进行的瑞戈非尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗(CONCUR)：一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究(2012.4~2013.11)在既往经治疗的转移性结直肠癌患者中进行的瑞戈非尼单药治疗(CORRECT)：一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究(2010.4~2011.7)全球亚洲CORRECT&CONCUR研究在既往经治疗的转移性结直肠癌亚洲患者中进行的瑞戈非尼+最佳支40CORRECT&CONCUR：研究设计CORRECT研究：为一项全球性研究，涉及国家包括澳大利亚、比利时、加拿大、中国、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷兰、美国等1CONCUR研究：为一项亚洲的临床试验，涉及国家及地区包括中国、香港、韩国、台湾及越南2随机瑞戈非尼

：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)

+最佳支持治疗安慰剂(服用3周，停用1周)

+最佳支持治疗纳入760例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗(如果为KRAS野生型)R2:1主要终点：总体生存期次要终点：无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性第三终点：疾病缓解/稳定持续时间，生活质量(QOL),PK,生物标志物主要终点：总体生存期次要终点：无进展生存期，客观缓解率，疾病控制率和安全性第三终点：疾病缓解/稳定持续时间，QOL，PK，生物标志物瑞戈非尼

：口服，160mg/天(服用3周，停用1周)

+最佳支持治疗安慰剂(服用3周，停用1周)

+最佳支持治疗R2:1纳入200例mCRC患者：既往接受标准治疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗，或帕尼单抗(如果为KRAS野生型)1.GrotheyA,etalLancet2013381:303–312.2.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629.CORRECT&CONCUR：研究设计CORRECT研究41CORRECT&CONCUR：OS(主要终点)随机分组后时间(月)1007550250024681012141618OS(%)中位OS瑞戈非尼+BSC(n=136):8.8月安慰剂+BSC(n=68):6.3月8.8月CONCUR研究中瑞戈非尼治疗的中位OS随机分组后时间(月)1007550250024681012141618OS(%)瑞戈非尼+BSC(n=505):6.4月安慰剂+BSC(n=255):5.0月中位OS6.4月CORRECT研究中瑞戈非尼治疗的中位OS45%CONCUR研究死亡风险降低HR:0.55(95%CI:0.40-0.77)P=0.0001623%CORRECT研究死亡风险降低HR:0.77(95%CI:0.64-0.94)P=0.0052CORRECT研究CONCUR研究绝对获益2.5月绝对获益1.4月GrotheyA,etalLancet2013381:303–312.LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629.CORRECT&CONCUR：OS(主要终点)随机分组后42CORRECT&CONCUR研究：PFS(次要终点)GrotheyA,etalLancet2013381:303–312.

LiJ,etalLancetOncol2015;16:619–629.1007550250024681012141618PFS(%)中位PFS瑞戈非尼+BSC(n=136):3.2月安慰剂+BSC(n=68):1.7月随机后时间(月)中位PFS瑞戈非尼+BSC(n=505):1.9月安慰剂+BSC(n=255):1.7月69%CONCUR研究中疾病进展或死亡风险降低HR:0.31(95%CI:0.22-0.44)P<0.0001CONCUR研究251%CORRECT研究中疾病进展或死亡风险降低HR:0.49(95%CI:0.42-0.58)P<0.0001CORRECT研究13.2月CONCUR研究中瑞戈非尼治疗的中位PFS1.9月CORRECT研究中瑞戈非尼治疗的中位PFS绝对获益1.5月绝对获益0.2月1007550250024681012141618随机后时间(月)PFS(%)CORRECT&CONCUR研究：PFS(次要终点)Gr43化疗失败后应用瑞戈非尼治疗

可使mCRC患者中位OS达到9.7个月意向治疗人群ECOG,美国东部肿瘤协作组.LiJ,etal.LancetOncol.2015;16:619–29;KimT,etal.AnnOncol.2014;25(Suppl4):iv1-mdu438.66.Abstract500.OS0.00.20.61.00.80.4距离随机分组后的天数0100300600500400200既往未接受靶向治疗(未接受抗VEGF或者

抗EGFR治疗)中位OS(月)━瑞戈非尼(组(n=56)：9.7

━

安慰剂组(n=26):

4.9HR(95%CI):0.31(0.19–0.53)OS0.00.20.61.00.80.4距离随机分组后的天数0100300600500400200既往接受过靶向治疗(接受抗VEGF或者

抗EGFR治疗或者两种都接受过)中位OS(月)━瑞戈非尼(组(n=80):7.4

━

安慰剂组(n=42)

：

6.7HR(95%CI):0.78(0.51–1.19)69%22%死亡风险死亡风险化疗失败后应用瑞戈非尼治疗

可使mCRC患者中位OS达到9.44探究合适的维持治疗方案维持治疗中的核心问题：诱导治疗时间？维持治疗药物？何时终止维持治疗？经2次评估，若肿瘤仍处于控制，应考虑转入有效的维持治疗 ----2016ESMO共识指南探究合适的维持治疗方案维持治疗中的核心问题：经2次评估，若肿45研究名称一线化疗方案诱导化疗时间接受维持治疗标准治疗方案研究结论OPTIMOX-1FOLFOX76个周期CR/PR/SDFOLFOX4vs.FOLFOX7vs.LV/5Fu(维持)维持治疗与持续治疗效果相当，减少不良反应OPTIMOX-2mFOLFOX76个周期PR/SDLV/5Fu(维持)vs.单纯观察组维持治疗效果优于单纯观察，不良反应相当MACROCapeOx+Bev6个周期-CapeOX+Bevvs.Bev(维持)维持治疗与持续治疗效果相当，减少不良反应MACRO-2mFOLFOX-6+Cet8个周期-CetOPTIMOX-3mFOLFOX7/CapeOx/FOLFIRI+Bev6-12周期无PDBev+厄洛替尼vs.Bev联合靶向PFS有优势，OS相当，增加不良反应TurkishTrialCapeOx+Bev6个周期-CapeOX+Bevvs.Bev+卡培他滨(维持)维持治疗效果优于持续治疗(PFS)，不良反应相当维持治疗的临床研究研究名称一线化疗诱导化疗接受维持治疗方案研究结论OPTIMO46寻找最优方案PFSNO16966持续治疗组OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX2XelQuali研究MACROSTOP&GO/MACROCARIO-3CARIO-3/STOP&GOFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX观察FOLFOX/XELOX+贝伐12个月10.4个月9个月8.7/8.6个月6.6个月XELOX卡培他滨8.1个月XELOX+贝伐化疗+贝伐贝伐XELOX+贝伐卡培他滨+贝伐8.3/10.4个月9.7个月13/11个月8个月观察XELOX+贝伐8.6个月寻找最优方案PFSNO16966持续治疗组OPTIMOX47“一线→维持→PD→跨线”-CAIRO3维持治疗卡培他滨625mg/m2bid,连续贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前诱导治疗：XELOX+贝伐q3wx6卡培他滨1000mg/m2bid,op.d1-14奥沙利铂130mg/m2iv,d1贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄≥18岁WHOPS0-16个周期XELOX+贝伐一线治疗后SD/RR可进一步接受XELOX+贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TT2PDKoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.“一线→维持→PD→跨线”-CAIRO3维持治疗研究前诱导48CAIRO3：PFS1与PFS2PFS11.00.80.60.40.20时间

(月)观察组维持治疗组

分层

HR(95%CI)

p-值中位PFS14.1个月[95%CI:3.9-4.2]8.5个月[95%CI:6.5-10.3]

0.43[0.36‒0.52]

<0.00014.18.5 0 6 12 18 24 30 368.511.7PFS2时间

(月)1.00.80.60.40.20观察组维持治疗组

分层

HR(95%CI)

p-值中位PFS28.5个月[95%CI:7.4-10.4]11.7个月[95%CI:10.1-13.3]

0.67(0.56‒0.81)

<0.0001 0 6 12 18 24 30 36KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.CAIRO3：PFS1与PFS2PFS11.00.80.6049CAIRO3：TT2PDTT2PD1.00.80.60.40.20时间

(月) 0 6 12 18 24 30 36观察组维持治疗组

分层

HR(95%CI)