老年人药物肝损伤诊治

老年药物性肝损伤及合理用药

王晓丽药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题。在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性.很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。急性肝损伤是药物性肝病最常见的发病形式，约占报道病例数的90%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性肝功能衰竭。国内13个地区16家大型综合医院多中心病例统计，近5年来急性药物性肝损伤住院病例数有逐年增加趋势。因此，对药物性肝损伤有必要给予高度关注和警惕。药物性肝损伤

(drug—inducedliverinjury,DILI)

指由药物本身或其代谢物引起的肝脏损伤。随着近年来患者服药种类增加及医师对该病认知能力的加强，其发病率明显上升。老年患者用药复杂，而且其肝脏增龄性退化，肝脏药物代谢酶活性也随增龄而降低，肝功能处于临界状态，故易发生药物性肝损伤。主要内容

药物性肝损伤的流行病学

一、

肝损伤的机制

二、

临床类型和表现

三、

药物性肝损伤的诊断

四、

药物性肝损伤的治疗原则

五、一、流行病学在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤的总发生率为10%-15%，暴发性肝衰5%；美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起在暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率达50%以上。6一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性肝损伤其它肝损90％药物性肝损伤10％药物性肝损伤所占比例（一般人群）其它肝损60％药物性肝损伤40％药物性肝损伤所占比例（50岁以上人群）一、流行病学203例药物性肝损害相关药物

肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.98患者比例总体平均20%以上肿瘤病人存在药物肝损伤中药占首位（26.1%），抗肿瘤药物（17%）；肝损伤的程度以轻-中度为主乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等88%治愈好转，死亡率为5.1%。药物特点临床表现

预后*对2000年至2005年因药物性肝损伤而住院的276例病例进行回顾性研究药物性肝损伤的研究结果11易引起肝损害的化疗药物N＝105初步研究12易导致肝损害化疗药物常用于哪些肿瘤阿霉素环磷酰胺顺铂5-氟尿嘧啶以治疗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和血液肿瘤的医生为首选。13药物种类与肝损程度

药物性肝损伤的病因14药物代谢机制药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。发病机制15药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。发病机制药物肝损伤机制药物性肝损伤的病理表现病理表现BECDA肝细胞坏死胆汁淤积细胞内微脂滴沉积肝硬化慢性肝脏炎症17三、临床类型和表现1.病程：急性和慢性2.病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型肝损类型分类肝损类型ALT或ALPALT/ALP肝细胞型仅有ALT>正常上限2倍或≥5胆汁瘀积型仅有ALP>正常上限2倍或≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和2~5（一）临床类型有明显临床意义的肝脏血清检测-

ALT水平升高超过正常范围上限的8～10倍-用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常。-既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化而导致的凝血功能障碍(INR≥1.5)及任何程度的意识改变，有紧急肝移植的指征。

肝脏实质细胞受到损伤药物诱发的肝细胞性黄疸急性肝功能衰竭1．诊断标准：有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90d内，有特异质反应者潜伏期可<5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可>90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30d。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降>50%(高度提示)，或30d内下降≥50%(提示)；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥50%。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。2.排除标准①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降<50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<50％。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。3.疑似病例主要包括下列2种状况：①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；②用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统(表1)进行量化评估。附：临床诊断1234567用药后1--4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致凡具备上述1和2项，再加其他的任何两项，即可考虑药物性肝病。

发病时间差异太大大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，忽视药物性肝损伤尚无完好确诊方法和诊断标准临床表现与用药关系隐蔽诊断常常根据病史及排除法进行4.临床漏诊的相关因素药物肝毒性临床监测建议未曾报道有肝毒性的药物，一般不需要监测；可能有肝毒性的药物，需要在用药过程中监测肝脏血清学指标，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。对于血清转氨酶升高达正常值上限2～5倍的无症状者，建议每1～2周监测肝脏血清学指标的动态变化；如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限1O倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍，血清胆红素增高至正常上限2倍以上，而血清ALP正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝功能衰