依折麦布选择性胆固醇吸收抑制剂课件

第三部分依折麦布——选择性胆固醇吸收抑制剂第三部分依折麦布——依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆固醇的吸收影响动脉粥样硬化的发展依折麦布单药治疗的有效性和安全性依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆依折麦布独特的药物作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来,在肠上皮细胞内处理依折麦布独特的药物作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过大鼠口服同位素标记依折麦布后

全身放射自显影影像0.5h胃和部分小肠4h小肠和肝脏8h小肠和肝24h小肠胃肝脏小肠胃小肠肝脏食管胃肝脏小肠食管肝脏小肠精囊腺膀胱小肠小肠肝脏肾脏胃肝脏小肠小肠胃粪便（结肠中）大鼠口服同位素标记依折麦布后

全身放射自显影影像0.5h4依折麦布阻断胆固醇吸收*和肝外组织[1]摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.粪胆汁酸和中性固醇类

(~700mg/天)胆汁

胆固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝脏合成*

(~800mg/天)肠饮食胆固醇

(~300–700mg/天)肝外

组织他汀依折麦布依折麦布阻断胆固醇吸收*和肝外组织粪胆汁酸和中性固醇类胆汁

Niemann-PickC1Like1(NPC1L1)NPC1L1发现于2000年,是一种与Niemann-PickC1蛋白有关的基因，其功能尚不清楚DNA序列分析预示其参与胆固醇转运的特性细胞表面表达的膜蛋白与Niemann-PickC1（已知参与胆固醇转运的蛋白质）具同源性表达受体内胆固醇水平调节对固醇类物质敏感性高蛋白表达局限于空肠的肠上皮细胞内SSD细胞外细胞内[2]AdaptedfromAltmannSWetal

Science2004;303:1201–1204;[3]DavisJPetal

Genomics2000;65:137–145.Niemann-PickC1Like1(NPC1L1)依折麦布抑制约50%肠道胆固醇的吸收Mean=-54%Range:0to-94%LDL-C=-20.4%[4]Sudhopetal.Circ.106:1943,2002轻度高胆固醇血症完全素食者[5]ClarenbachJJetal.JLipidRes.47:2820,2006Mean=-58%LDL-C=-17.3%依折麦布抑制约50%肠道胆固醇的吸收Mean=-54%[依折麦布及他汀类药物协同的作用位点膳食胆固醇

胆汁胆固醇分泌肠道粪胆固醇排泄VLDLLDL胆固醇吸收*合成IDL依折麦布内源性外源性他汀*连续同位素饲养[6]MiettinenTAetal.EuropeanJournalofClinicalInvestigation2003;33:976–982依折麦布及他汀类药物协同的作用位点膳食胆固醇胆汁胆固醇依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆固醇的吸收影响动脉粥样硬化的发展依折麦布单药治疗的有效性和安全性依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆[7]vanHeekMetalBrJPharmacol2000;129:1748–1754;[8]PatrickJEetalDrugMetabDispos2002;30:430–437.葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸代谢物依折麦布OHOGlucOFNFOHOHOFNF依折麦布的独特代谢特点口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期长达22小时）不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收无全身蓄积作用不通过CYP450酶系代谢，较少药物相互作用

[7]vanHeekMetalBrJPhar依折麦布与葡萄糖醛酸化后的代谢产物

(SCH60663)葡萄糖醛酸化SCH60663(Glucuronide)依折麦布UGT1A1,UGT1A3,UGT2B15依折麦布与其葡萄糖醛酸化后的代谢产物为膳食与胆源性胆固醇吸收的强效抑制剂依折麦布与葡萄糖醛酸化后的代谢产物(SCH60663)葡依折麦布通过肝肠循环

而具有持续疗效对象：健康成年男性20例方法：服用益适纯10mg后，单次口服给药以探讨药物动力学。给药后时间在服用后，单次口服给药的血浆药物浓度变化依折麦布依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物总依折麦布tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)2.10(92)6.03(56)55.6(30)1.48

（28）72.3（38）333（40）1.48

（28）78.1（36）389（34）0612243648血浆中浓度1001010.1(ngorEq/mL)Mean±S.D.(n=20)依折麦布依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物(小时)依折麦布通过肝肠循环

而具有持续疗效对象：健康成年男性20依折麦布反复给药后，3日内血浓度达到稳态对象：健康成人男性9例方法：益适纯

20mg，每天一次空腹反复口服给药14天，探讨药代动力学。反复空腹给药14天后的血浆药物浓度变化给药后时间10100110000.1012346812000000002357123468122436486072依折麦布依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物总依折麦布tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(ng·hr/mL)1天0.944(56)8.62(47)60.7(63)0.889

（38）108（28）446（45）0.889

（38）116（28）507（43）14天0.778(34)14.9（52）153（47）0.883（30）116（26）737（57）0.778（34）130（24）874（54）给药时间(小时)给药后时间（天）Mean±S.D.(n=9)依折麦布依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物血浆中浓度(ngorEq/mL)依折麦布反复给药后，依折麦布的选择性吸收抑制

*P

<

0.001[9]vanHeeketal.

BrJPharmacol.2001;134:409.依折麦布(10mg/kg)依折麦布(0.3mg/kg)对照组吸收率(%ofcontrol)胆固醇VitAVitD牛磺胆酸

孕酮乙炔基雌二醇*依折麦布的选择性吸收抑制*P<0.001[9]va依折麦布主要分布于小肠肠腔及胆汁方法：A：放置胆管套管的SD雄性大鼠，将含有[3H]ezetimibe

0.18mgEq/kg的胆汁投喂十二指肠内，以探讨给药2.5

小时后的小肠道腔、小肠壁、肝脏、胆汁及血浆中的放射能分布。

B：向大鼠十二指肠投喂[3H]ezetimibe0.18mgEq/kg，然后再从其体内取出胆汁投到其他大鼠的十二指肠中。依折麦布及依折麦布代谢产物的体内分布（大鼠／十二指肠内给药）依折麦布依折麦布代谢产物依折麦布主要分布于小肠肠腔及胆汁方法：A：放置胆管套管的SII相代谢确保良好的安全性

依折麦布葡萄糖醛酸结合反应非葡萄糖醛酸代谢产物经粪便排泄口服胆囊原药依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收。葡萄糖醛酸代谢产物II相代谢确保良好的安全性

依折麦布葡萄糖醛酸结合反应非葡萄依折麦布无CYP450药物相互作用降脂类药物常用心血管药物常用其他药物阿托伐他汀(立普妥

)洛伐他汀(美降脂

)辛伐他汀(舒降之

)普伐他汀瑞舒伐他汀（可定）非诺贝特胺碘酮、地高辛、华发林、氯吡格雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、硝苯地平、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）、安博维、依那普利等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米达唑仑、西咪替丁、抗酸药、口服避孕药和右美沙芬等临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用未发现依折麦布与已知的可被细胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用Prescriptionbrief依折麦布无CYP450药物相互作用降脂类药物常用心血管依折麦布的排泄尿液排泄：约10%粪便排泄：将近90%90%10%Prescriptionbrief依折麦布的排泄尿液排泄：约10%粪便排泄：将近90%90%依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆固醇的吸收影响动脉粥样硬化的发展依折麦布单药治疗的有效性和安全性依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆ModifiedfromM.Huff通过减少致粥样硬化性脂蛋白中胆固醇含量NPC1L1敲除或依折麦布治疗能预防apoE-/-小鼠发生动脉粥样硬化ModifiedfromM.Huff通过减少致粥样硬化依折麦布明显减少小鼠动脉粥样硬化

对照依折麦布

[10]DavisHetal.ATVB

2001;21:2032-2038动脉粥样硬化的乳糜微粒残余模型

6个月0.15%胆固醇喂养或无胆固醇饮食的apoE敲除小鼠

依折麦布明显减少小鼠动脉粥样硬化对照依折麦布[10]依折麦布在小鼠中可减少动脉粥样硬化的定量研究[11]DavisHetal.

ArteriosclerThrombVascBiol.2001;

21:2032-38.对照组依折麦布WesternLowFatChol-FreeCarotidArteryIntimalArea(sqmm)0.160.120.080.040.00***依折麦布在小鼠中可减少动脉粥样硬化的定量研究[11]Da依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆固醇的吸收影响动脉粥样硬化的发展依折麦布单药治疗的有效性和安全性依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆[12]Baysetal.Clin.Ther.2001;23:1209-1230.第12周时相对基线水平LDL下降百分比的平均值安慰剂(n=52)-30-20-100+10依折麦布

0.25mg(n=47)依折麦布

1mg(n=49)依折麦布

5mg(n=49)依折麦布10mg(n=46)-9.9*-12.6*-16.4*-18.7*+4.3*p<.01vs安慰剂依折麦布10mg治疗12周

LDL-C降低18.7%[12]Baysetal.Clin.Ther.2[13]Knoppetal.EuropeanAtherosclerosisSocietyMeeting,Glasgow,Scotland,2001.病人％LDL-C降低15%LDL-C降低25%依折麦布显著提高LDL-C降幅[13]Knoppetal.EuropeanAt依折麦布降低TC及TG，并升高HDL-CHDL-C=high-densitylipoproteincholesterol*Medianvalues;**p<0.0012周时与基线相比平均变化%安慰剂依折麦布LDL-CHDL-CTG*Total

cholesterol–25–20–15–10–505–1.9–15.1**1.9–5.22.70.5–7.9–20.4**[14]AdaptedfromSudhopTetalCirculation2002;106:1943–1948.依折麦布降低TC及TG，并升高HDL-CHDL-C=hig难治性或不能耐受他汀治疗FH患者

依折麦布显著降低LDL-C水平[15]WierzbickiASetal.CurrMedRes

Opin2005,21:333-338.平均降幅(%)难治性或不能耐受他汀治疗FH患者

依折麦布显著降低LDL-C依折麦布单药治疗的安全性本研究共入选892例原发性高胆固醇血症患者，其中男性434例，女性458例，年龄18-85岁其基线LDL-C水平为130-250mg/dL，甘油三酯≤350mg/dL受试者按照3:1比例随机分组，分别接受依折麦布（10mg/dL）与安慰剂治疗，共观察12周[16]DujovneCAetal.AmJCardiol.2002Nov15;90(10):1092-7.依折麦布单药治疗的安全性本研究共入选892例原发性高胆固醇血第三部分依折麦布-选