系统综述和Meta分析课件

第一节概述第二节步骤和方法第三节Meta分析常用统计方法第四节偏倚及其检查本章要点第一节概述本章要点

第一节概述简史基本概念为什么要进行系统综述和Meta分析目前发表的系统综述和Meta分析存在问题第一节概述简史ASTUDYTHATSHAKEDTHEENTIREMEDICALWORLD

1989年一项震惊整个医学界的研究Of226maneuversinobstetrics&childbirth

(在产科使用的226种方法中,临床试验或系统综述证明):

20%werebeneficial(有效:疗效大于副作用)30%wereharmfulorofdoubtfulvalue(有害或疗效可疑)50%hadnoRCTevidenceavailable(缺乏随机试验证据)

IainChalmersetal. EffectiveCareinPregnancyandChildbirth. Oxford:OxfordUniversityPress,1989ASTUDYTHATSHAKEDTHEENTIRETHEIMPLICATIONSOFTHISSTUDY

该项研究的重要启示Experienceisnotreliable.Medicalinterventions,oldornew,shouldallbescientificallyevaluated.

经验是不可靠的.

医学干预,不管新旧,都应接受严格的科学评估.Ineffectivetherapiesmustbestoppedandnewineffectiveinnovationsmustnotbeallowedtostart.

应停止使用无效的干预措施,预防新的无效措施引入医学实践.Medicalpracticeshouldallbebasedoneffectiveinterventions.

所有医学干预都应基于严格的研究证据之上.THEIMPLICATIONSOFTHISSTUDYThebuzzwordinmedicineinthe21stcentury:

Whereistheevidence?

二十一世纪医学界最流行的一句话:证据在哪里?Thebuzzwordinmedicineinth第一节概述FROMSTUDINGINFETIOUSDISEASETOEBM

流行病学:从研究传染病到后现代流行病学

Startedfromstudyingcommunicablediseases起源于传染病研究的方法Studyingchronicdisease用于慢性非传染病研究:疾病分布学Modernepidemiology:Studyingcausesofdisease现代流行病学:病因研究Clinicalepidemiology临床流行病学(病因、诊断、治疗、预后等)

Post-modernepidemiology

后现代流行病学第一节概述FROMSTUDINGINFETIWORLDCOCHRANECOLLABORATION

世界考可兰协作

In1992,theveryfirstCochranecentrewasestablishedinOxford.

1992世界第一个考可兰中心在英国牛津成立．

Mission:Collecting,summarizinganddisseminatingevidencefromorganizedresearch.

世界考可兰协作的宗旨是收集总结和传播临床研究的证据.

Todaythereisatotalof15nationalorregionalCochranecentresandover40reviewgroupsworldwide.

至今全世界已有15个国家和地区建立了考可兰中心．

ChinesenationalCochrane/EBMCentre

四川成都中国国家考可兰及循证医学中心．WORLDCOCHRANECOLLABORATION

世EvidenceBasedMedicineEBM遵循科学依据的医学循证医学是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的证据制定病人的诊治方案。实施循证医学意味着医生要参照最好的研究证据、临床经验和病人的意见。

——DavidL.SackettEvidenceBasedMedicineEBM中国Cochrane中心于1999年3月成立，中心位于四川成都华西医科大学第一附属医院。中国Cochrane中心于1999年3月成立，中心位于四川成系统综述和Meta分析课件第一节概述循证医学典范1987年，Cochrane根据对妊娠和分娩后随访的大样本随机对照试验结果进行系统评价研究，获得了令人信服的证据。过去有关氢化可的松治疗可能早产的孕妇的试验结果不一致，而根据单个的临床试验结果难以确定该疗法是否利大于弊。Cochrane的系统评价明确肯定：氢化可的松可以降低新生儿死于早产并发症的危险，使早产儿死亡率下降30％～50％。由于此前没有进行相关的系统评价分析和报道，多数产科医师并未认识到该项治疗措施的效果，不仅导致成千上万早产儿可能因其母亲未接受相应治疗而死亡，还耗费更多不必要的治疗费用。推广这一科学结论将挽救千分之十早产婴儿的生命。第一节概述循证医学典范1987年，Cochran

系统综述（systematicreview）

被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。

Meta分析（Meta-analysis）作为系统综述中使用的一种统计方法，过去20年间在医学研究领域也得到了广泛的应用。第一节概述系统综述（systematicreview）第一节概系统综述针对某个主题进行的二次研究在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行综述过程依照一定的标准化方法是循证决策的良好依据二、基本概念第一节概述系统综述二、基本概念第一节概述系统综述的主要特征第一节概述全面收集所有有关研究

对所有纳入的研究逐个进行严格评价联合所有研究结果进行综合分析和评价

必要时进行Meta-分析(定量合成的统计方法)得出综合结论（有效、无效、应进一步研究)提供尽可能减少偏倚，接近真实的科学证据系统综述的主要特征第一节概述

叙述性综述系统综述

研究问题：涉及范围较广常集中于某一问题文献来源：不全面明确，常为多渠道检索方法：常未说明有明确检索策略文献选择：有潜在偏倚有明确选择标准文献评价：方法不统一有严格评价方法结果合成：定性研究定量研究结论推断：有时遵循研究依据大多遵循研究依据结果更新：不定期更新依据新试验定期更新与传统文献综述的区别叙述性综述什么是Cochrane系统评价？

是Cochrane协作网协作者在Cochrane统一工作手册指导下完成的系统评价，其结果发表在Cochrane图书馆(TheCochraneLibrary光盘和因特网)上。

什么是Cochrane系统评价？是CochraCochrane系统评价的特点特点 Cochrane系统评价 一般系统评价资料收集 较全面 不一定全面质量控制措施 较完善 不一定完善方法学 较规范 不一定规范不断更新 是 否反馈意见及修正 及时 不一定及时Cochrane系统评价的特点特点 Cochra

Meta分析Meta(after,morecomprehensive,secondary)希腊词是在系统性综述时为了合并多个独立的研究结果，所使用的统计方法。可以将针对同一问题的，多个独立的研究结果进行定量分析。目前，国外文献常常将系统评价与Meta-分析交叉使用。第一节概述

狭义：只是一种定量合成的统计处理方法。Meta分析Meta(after,morecompre系统评价与Meta分析的关系系统评价并非必须对纳入研究进行统计学合并（Meta分析）是否做Meta分析需要视纳入研究是否有足够的相似性Meta分析也并非一定要做系统评价，因为其本质是一种统计学方法包含有对具同质性的多个研究进行Meta分析的系统评价称为定量系统评价如果纳入研究不具有同质性，则不进行Meta分析，而仅进行描述性的系统评价，此类系统评价称为定性系统评价系统评价与Meta分析的关系系统评价并非必须对纳入研究进行统综述Meta-分析系统综述综述Meta-分析系统综述Metaanalysis原理和基本思想

在用样本信息推断总体参数时，是存在抽样误差的，并且抽样误差的大小与样本量的大小有关。

统计学用抽样分布的理论来描述样本统计量的变化规律。

Metaanalysis原理和基本思想在用样本

从一个均数为1.5，标准差为0.7的正态总体中进行随机抽样，样本量分别为20，50，100，200，300，500，1000，不同的样本量均进行20次抽样，共得到140个样本。分别计算每个样本的均数，标准差和标准误。

从一个均数为1.5，标准差为0.7的正态总体中进由于抽样过程存在抽样误差，样本量较大时抽样误差较小。用方差分析的方法对不同的样本所对应的总体均数是否相等进行检验，方差分析的结果为F=0.862,P=0.878。用这140个样本的信息来估计总体的均数和标准差，=1.501,=0.699。这样做的结果是提高了估计的精度。由于抽样过程存在抽样误差，样本量较大时抽样误差较小。理想状态

我们把不同作者对相同问题进行的研究可以看作从同一总体中进行抽样得到的一个随机样本，如果他们都是按照相同的设计得到的研究结果，并且我们可以找到每一项研究的结果，这样就可以根据上面的原理得到一个更为可靠的结果。理想状态我们把不同作者对相同问题进行的研究实际情况不同作者：所使用的设计方案会有一定的差别，选择的实验对象有所不同，研究结果不一定都能发表到专业杂志上。因此实际能够得到的资料可能是不完整的，甚至是有偏性的，如阳性结果的文章，以及和目前大家普遍能够接受的观点一致的文章可能更容易发表在专业杂志上。

重复发表。认为修改数据。

实际情况不同作者：海量信息需要整合避免“只见树木不见森林”克服传统文献综述的缺陷连接新旧知识的桥梁三、为什么要进行系统综述和Meta分析第一节概述海量信息需要整合三、为什么要进行系统综述和Meta分析第一节学习系统评价方法的意义有助于：做系统评价/Meta-分析会看懂和使用系统评价/Meta-分析结果会鉴别证据和研究结果的真伪及可靠性会设计临床试验会做卫生技术评估(HTA)学习系统评价方法的意义有助于：系统综述和Meta分析的功能定量综合提供系统的、可重复的、客观的综合方法通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值回答原各研究未提出的问题系统综述和Meta分析的功能引言四.目前发表的系统综述和Meta分析存在问题1 没用纳入全部的相关研究2

不能提取全部相关数据3

发表偏性（Publicationbias）

onlystudieswithpositivefindingspublished/accepted4

用于合并统计的临床终点定义不明确引言四.目前发表的系统综述和Meta分析存在问题1 没注意：Meta-分析只是一个统计工具。它不可能将那些本身有问题的研究结果，合成一个好的结果Meta-分析仅仅是系统综述中一个部分注意：Meta-分析只是一个统计工具。它不可能将那些本身有问第二节步骤和方法拟定研究计划收集资料根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估提取信息，填写过录表，建立数据库计算各独立研究的效应大小异质性检验敏感性分析总结报告第二节步骤和方法拟定研究计划

明确研究目的提出检验假设特殊注意的亚组确定和选择研究的方法和标准提取和分析资料的方法和标准第二节步骤和方法一、拟定研究计划明确研究目的第二节步骤和方法一、拟定研究计划

原则多途径、多渠道、最大限度途径利用多途径广泛收集资料多种电子资源数据库

参考文献的追溯

注意未正式发表“灰色文献”（greyliterature）——这些文献中可能包含阴性研究结果会议专题论文

未发表的学位论文二、收集资料第二节步骤和方法

专著内的章节

制药工业的报告

临床试验注册登记系统

手工检索原则多途径、多渠道、最大限度二、收集资料第二节步检索大量的文献根据入选和排除标准进行仔细的筛选挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析三、根据入选标准选择合格的研究第二节步骤和方法检索大量的文献三、根据入选标准选择合格的研究第二节步骤和

方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度精确度（随机误差的程度）一般用可信限的宽度来表示外部真实性研究结果外推的程度四、复习每个研究并进行质量评估第二节步骤和方法四、复习每个研究并进行质量评估第二节步骤和方法

随机对照试验(RCT)的方法学质量考察:

受试者分组是否真正随机随机方案是否隐藏是否详细说明入选标准组间基线是否可比研究过程中是否使用了盲法对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录，是否报告失访原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析结果患者的依从性（compliance）如何第二节步骤和方法随机对照试验(RCT)的方法学质量考察:第二节记分为1～5分（1或2分：低质量，3～5分：高质量）：随机化方法恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分)不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分)RCT质量评价的Jadad量表第二节步骤和方法记分为1～5分（1或2分：低质量，3～5分：高质量）：RCT盲法：恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)不详试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分)盲法：失访与退出：具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分)未报告撤除或退出的数目或理由(0分)失访与退出：按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表用meta分析软件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库注意对计量资料必须注明单位比较的两组有x

和S；计数资料要使用相同的率来表示双重录入五、提取信息，填写过录表，建立数据库第二节步骤和方法按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表五、提取信息，填系统综述和Meta分析课件通用统计软件中有Meta-analysis的程序：STATASASWinBUGSNCSS通用统计软件中有Meta-analysis的程序：通常两组间比较时连续变量平均差值(Differencebetweenmeans,DBM)

率差（ratedifference）二分变量比值比（OR）相对危险度（RR）六、计算各独立研究的效应大小第二节步骤和方法通常两组间比较时六、计算各独立研究的效应大小第二节步骤和例：6个研究的死亡相对危险度(relativerisk,RR)和95%CI1.0(0.08,11.93)0.96(0.44,2.10)0.67(0.24,1.83)0.45(0.21,0.96)0.97(0.44,2.13)1.08(0.27,4.37)例：6个研究的死亡相对危险度(relativerisk,恰当分配各研究的权重将较多的权重分配给能使我们获得较多信息的研究，这些研究具有：较多的研究对象较多的临床事件较低的变异权重与变异呈反变关系恰当分配各研究的权重将较多的权重分配给能使我们获得较多信息的例：例：系统综述和Meta分析课件图示结果：常用森林图图示结果：常用森林图重要性Meta分析重要的环节目的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性

产生异质性的原因

研究设计不同试验条件不同试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同协变量的存在注意资料的“可合并性”第二节步骤和方法七、异质性检验（heterogeneity）重要性Meta分析重要的环节第二节步骤和方法七、同质性的检验是Meta分析过程中必要进行的工作。异质性与合并效应评价同样重要。同质性评价需回答两个问题:

是否存在异质性?

如何解释和处理异质性?同质性的检验是Meta分析过程中必要进行的工作。异质性的处理忽略异质性检验异质性合并解释固定效应模型有异质性不合并随机效应模型亚组分析Meta回归图８-1Meta分析中异质性资料处理的方法第二节步骤和方法异质性忽略检验合并解释固定效应有异质性随机效应亚组分析Met检查一定假设条件下结果稳定性的方法目的发现影响meta分析研究结果的主要因素解决不同研究结果的矛盾性发现产生不同结论的原因分层分析按不同研究特征，将各独立研究分为不同组按Mental-Haenszel法进行合并分析比较各组及其与合并效应间有无显著性差异八、敏感性分析第二节步骤和方法检查一定假设条件下结果稳定性的方法八、敏感性分析第二节步

可以用直观的图示方法表示

九、总结报告第二节步骤和方法研究结果(线宽表示其95%CI)研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重无效应线各个研究合并后的效应估计))可以用直观的图示方法表示九、总结报告第二节第二节步骤和方法

观察性研究的Meta分析（Meta-analysisofObservationalStudiesinEpidemiology，MOOSE）随机对照试验的Meta分析报告质量（thequalityofreportingofMeta-analysesofrandomizedcontrolledtrials,QUOROM）进行总结报告第二节步骤和方法观察性研究的Meta分析进行总结报告第四节偏倚及其检查

偏倚的种类偏倚的检查第四节偏倚及其检查偏倚的种类发表偏倚（publicationbias）定位偏倚（locationbiases）引用偏倚（citationbias）多次发表偏（multiplepublicationbias）有偏倚的入选标准（biasedinclusioncriteria）第四节偏倚及其检查一、偏倚的种类发表偏倚（publicationbias）第四节偏倚及定义具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大。产生原因医学文献中发表偏倚的问题相当严重如果meta分析只是基于已经发表的研究结果，可能会夸大疗效，甚至得到一个虚假的疗效（一）发表偏倚第四节偏倚及其检查定义（一）发表偏倚第四节偏倚及其检查

解决办法好的meta分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，但应尽最大可能收集未发表的研究先行将所有的RCT进行登记，通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响第四节偏倚及其检查解决办法第四节偏倚及其检查

定义

在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚。产生原因英语偏倚（Englishlanguagebias）文献库偏倚（Databasebias）（二）定位偏倚第四节偏倚及其检查定义（二）定位偏倚第四节偏倚及其检查

产生原因支持阳性结果的研究比不支持的研究可能更多地被作为参考文献加以引用杂志的知