多重耐药革兰阴性菌感染与治疗-课件

多重耐药革兰阴性菌感染与治疗通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌

多重耐药菌（MDR）：不同菌种定义不完全一致多重耐药菌（Multidrug-resistance)：

对以下≥3类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类ClinInfectDis2006;43Suppl2:S43-8ClinMicrobiolRev2008;21:538-82NEnglJMed2008;358:1271-81针对主要非发酵菌MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant多重耐药XDRExtensiveDrugResistant(广泛耐药)PDRPanDrugResistant(全耐药)XDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthose

drugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsPDRP.aeruginosa

A.baumannii

AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecycline肠杆菌科细菌

临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶

(碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDR产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）

Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920产ESBLs菌株亚胺培南MIC分布抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8％218％430％817%1615%322%6410%耐药产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7碳青霉烯类抗生素产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较：Thirty-daymortalityrates碳青霉烯类12.9%(8of62)头孢菌素

26.9%(7of26)氨基糖苷类26.9%(7of26)选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率临床病例患者曹××，女，70岁，发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊血常规：WBC22.4*10^9/L，N93.7%CRP:258.5mg/L；PCT：20.8ng/ml肾功能：Bun11.21mmol/L，Cr236umol/L大便常规治疗及体温变化头孢曲松2g，q12h泰能0.5g，q8h中国产KPC酶菌株亚太地区首株产KPC-2肺炎克雷伯菌2007年初我们实验室报道了亚太地区首株产KPC-2酶肺炎克雷伯菌中国多个省市出现产KPC菌株：浙江、上海、江苏、安徽、武汉、郑州、哈尔滨等浙江省11个地区中绝大多数地区发现产KPC菌株：主要是肺炎克雷伯菌其它肠杆菌科细菌：产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、大肠埃希菌、弗劳地枸椽酸杆、粘质沙雷菌2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌

碳青霉烯类耐药率（%）肺杆株数20052136200628342007303720083435200945562010209320116981产KPC酶菌株全国流行情况爆发流行的地方散发报道的地方ZhengzhouWuhanNanjingShanghaiZhejiangprovince(sevencities)HefeiHongKongTaiwanprovinceBeijingHa'erbinQi.Y.2010JACFujianCRE菌株除对所有β内酰胺药物耐药之外，大多同时对氨基糖苷类、喹诺酮类药物耐药胡付品，2010，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的耐药机制及其所致医院感染控制研究CRE的抗生素治疗选择碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加环素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）联合用药：利福平、酶抑制剂开发中新药：MK-7655、NXL104等抗菌药物肺炎克雷伯菌（40株）产酸克雷伯(1株)阴沟肠杆菌(1株)弗氏枸椽酸（1株）MIC范围MIC50MIC90亚胺培南4->25632>2564>32>32美洛培南16->25632>2568>32>32厄他培南16->25632>25616>32>32头孢吡肟2->256128>25664>256128头孢他啶32->256256>256128>25632头孢噻肟64->256256>256>256>25696氨曲南128->256>256>256>256>256>256头孢西丁16->256128>256>256>256>256哌拉西林>256>256>256>256>256>256哌拉西林/三唑巴坦128->256>256>256>256>256>256头孢哌酮/舒巴坦32->256256>256>256>256>256环丙沙星8->25632>256>32>32>32TMP/SMZ0.25->32>32>32>32>32>32阿米卡星2->2564>2562>2562多粘菌素B0.5-41220.51多粘菌素E0.5-20.5110.51替加环素0.5-212242

43株产KPC－2菌株抗菌药物敏感性8例患者分离产KPC酶菌株前后的抗菌药物使用SouhaS.Kanj,MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259多粘菌素多粘菌素耐药菌株的报道日渐增多，单一多粘菌素治疗可能反应不佳。ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药肺炎克雷伯菌感染过程中出现敏感性的下降！多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的报道（美国纽约）JCMAccepts,publishedonlineaheadofprinton4March2009产KPC菌株的临床治疗ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573替加环素-PK/PD静脉应用替加环素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC0-∞：4.2-5.8mg.h/L半衰期：16－24hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470–480ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70不动杆菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分45个基因组其中至少17个已命名：

①鲍曼不动杆菌（Abaumanii）②醋酸钙不动杆菌（Acalcoacelicus）③溶血性不动杆菌（Ahaemolyticus）④约翰逊不动杆菌（Ajohnonii）⑤洛菲不动杆菌（Alwoffii）⑥琼氏不动杆菌（Ajunii）⑦耐放射性不动杆菌（Aradioresistens）2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)

细菌的耐药率（%）除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均＞50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%PAPsofZP06ZP06ColistinMIC=0.5μg/mLFree(1:106dilution)0.5μg/mLColistin(1:106dilution)10μg/mLColistinNodilutionUnpublicateddata选取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4µg/mlTECO:0.38µg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4µg/mlTECO:0.38µg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5µg/mlTECO:>256µg/ml全球鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性监测

（T.E.S.T.）2004-2009T.E.S.T监测显示鲍曼不动杆菌对替加环素仍表现出较好的体外敏感性ClinTher.2011Dec15多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率

菌种鲍曼不动杆菌（784株）其它不动杆菌（25株）药物MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦0.062->2561664———0.062-320.532———亚安培南0.5-256166444.32.253.50.031-2560.12512884.00.016.0美罗培南0.031-128166442.95.251.90.031-1280.1256484.00.016.0米诺环素0617.210.20.031-0.50.0620.250.00.00.0替加环素0.125-162482.715.12.20.031-40.5296.04.00.0多粘菌素0.062->2561199.1—0.90.062-41292.0—8.0替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：≤2mg/L；耐药≥8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年监测报告（未发表）耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础MDRMultiDrugResistant（多重耐药）XDRExtensivelyDrugResistant(广泛耐药)PDRPanDrugResistant(全耐药)MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122

1-2种敏感（粘菌素和替加环素）能得到的、有潜在抗菌活性的药物均耐药

≥3类耐药头孢菌素

碳青霉烯（抗假单胞菌活性）酶抑制剂复合剂

氟喹诺酮

氨基糖苷铜绿假单胞菌特性铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5-1.0µm，长1.5-3.0µm无芽孢，有单鞭毛临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染角膜炎医院获得性泌尿系感染12%烧伤感染死亡率达60%VAP死亡率达38%-60%肺炎16%铜绿假单胞菌感染的高死亡率血流感染10%Cell-to-CellSignalingandPseudomonasaeruginosaInfectionsEmergingInfectiousDiseasesVol.4,No.4,October.December1998手术伤口感染8%免疫抑制死亡总数30%AIDS死亡总数50%抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素,阿米卡星,妥布霉素环丙沙星,左氧氟沙星,头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定,头孢吡肟,头孢匹罗哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸美罗培南,亚胺培南,帕尼培南、多利培南氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂抗假单胞菌碳青霉烯类多粘菌素B、E氨曲南多粘菌素单环酰胺类铜绿假单胞菌药敏DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease51(2005)201–208TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿感染死亡率DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–2768.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）联合用药单药治疗铜绿假单胞菌感染治疗

－联合治疗优于单药治疗Figure：Combinedsusceptibilities(%).Thisfigureillustratesthepercentageofisolatesthatweresusceptibletothatcombinationofantimicrobialagents.VOL24,NO1WINTER2011CLINICALLABORATORYSCIENCE铜绿假单胞菌感染治疗

－联合治疗优于单药治疗Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator-associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol.36,No.3治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较

单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3铜绿假单胞菌肺炎的治疗－起始经验抗菌治疗

Drugs2007;670):351-368

2008CMSSDataonfileCMSS4个年度对2573株肠杆菌科细菌MICMICDistributiontoTwoCarbapenemsof

P.aeruginosafrom23U.S.Hospitals(n=652)

泰阁相关的临床研究结果替加环素治疗院内重症感染患者的药物评估研究方法在一家具有1500个床位的医学院进行的前瞻性观察研究。自2007年1月1日至2010年1月31日，共纳入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、粒缺伴发热的患者，给与替加环素首剂100mg，继以50mgivq12h进行治疗1、BassettiMetal.BMCInfectiousDiseases2010;10:287.

入选患者人群特点特点替加环素(n=207)性别n(%)男性118(57)年龄岁平均值范围6314-89APACHEII评分平均值±SD范围21±8.88-45入住ICUn(%)83(40)基础疾病n(%)实体瘤血液恶性肿瘤糖尿病中性粒细胞减少症(<500mm3)79(38)50(24)48(23)29(14)患者具有较严重的基础疾病且40%的患者需入住ICU治疗

1、BassettiMetal.BMCInfectiousDiseases2010;10:287.泰阁(替加环素)治疗不同疾病类型严重感染继发性腹膜炎第三型腹膜炎其他腹腔感染肺炎*肺炎和血流感染血流感染复杂性皮肤和皮肤软组织感染经验性用于粒缺患者151/207

治愈率(%)替加环素的平均疗程为13天(范围：6-28天)，临床成功率为73%，且治疗腹腔感染临床成功率为82%(81/99)40/46

32/41

5/12

18/27

19/29

16/23

13/17

7/12总体*主要包括医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎、呼吸机相关性肺炎1、BassettiMetal.BMCInfectiousDiseases2010;10:287.泰阁(替加环素)治疗的细菌清除率屎肠球菌大肠埃希菌MRSA*鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌阴沟肠杆菌粪肠球菌其他100//129细菌清除率(%)泰阁(替加环素)的微生物学清除率为78%22/31

21/2616/20

11/1613/15

8/10

6/63/5总体*耐甲氧西林金黄色葡萄球菌1、BassettiMetal.BMCInfectiousDiseases2010;10:287.国内数据：碳氢霉烯暴露后替加环素的敏感性1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.2、SaderHSetal.DiagnMicrobiolInfectDis2005;52:203-208.泰阁有效治疗严重耐药菌感染，包括其他抗生素治疗失败的感染当您遇到MDR，

你会选择什么样的方案？

替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(1)EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(2)EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.相关指南推荐指南指南推荐《国际外科与急症学会IAI治疗指南》推荐替加环素作为核心药物治疗院内获得性IAI，对抗MDR耐药菌感染40版《热病》推荐替加环素治疗以下感染性疾病疾病：轻中度住院治疗的憩室炎，直肠周围脓肿，腹膜炎，四肢、非糖尿病性蜂窝组炎的起始经验性治疗高度耐药菌：耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌《亚太HAP治疗共识》推荐替加环素治疗多重耐药菌感染南非《替加环素合理用药指南》推荐替加环素治疗多种耐药菌感染2011年欧洲专家对IDSA指南的评论和补充推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：疾病：

继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎耐药菌：MRSA、VRE、产ESBL菌种、不动杆菌属、产碳青霉烯酶菌种5.SolomkinJSetal.Clininfectdis.2010:50(15):133-164.6.GilbertDNetal.热病.40版，20107.BrinkAJetal.SAMJ.2010:100(6):388-394.8.EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.cSSSIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶国际外科及急症学会指南推荐泰阁作为一线核心药物

治疗院内获得性IAI，对抗MDR耐药菌《欧洲腹腔感染指南解读》推荐在耐药菌引起的腹腔感染中使用泰阁：MRSA（2A级别推荐）VRE（2A级别推荐）

ESBL（2A级别推荐）鲍曼不动杆菌属（4A）

产碳氢酶烯酶的病菌（4A）C.Eckmannetal,

EurJMedRes,March28,2011《欧洲腹腔感染指南解读》推