从炎论治,炎必有信-Final

从炎论治，炎必有信

——合理选择稳定期慢阻肺治疗药物讲者单位137505.022有效期至2015/08/11信必可在中国被批准的适应症：1.哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺病（慢阻肺）

：针对患有慢阻肺（FEV1≤预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。

PATHOS的研究对象：研究纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。PATHOS的研究设计：基于整体人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究声明GOLD2014：稳定期慢阻肺治疗目标

减轻症状&降低风险缓解症状改善运动耐量改善生活质量预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率减轻症状降低风险GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014GOLD2014推荐的稳定期慢阻肺一线治疗药物CICS+LABA或LAMADICS+LABA和/或LAMAASAMA或SABABLAMA或LABA风险（GOLD气流受限分层）4321≥2

或≥1导致住院1（未导致住院）0风险（急性加重史）CAT<10CAT≥10症状mMRC0-1mMRC≥2GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014近2/3中国稳定期慢阻肺患者属于C/D级陈亚红等,慢性阻塞性肺疾病患者治疗状况与自我认知的多中心调查研究.中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-753注：FEV1≤50%预计值的患者属于GOLDⅢ&Ⅳ范畴，也属于C/D级范畴。慢阻肺严重程度分级（%）C/D级2007年9月至2008年12月在全国11家医院进行多中心问卷调查，共收集有效问卷1698份。临床中，如何依据指南

选择更适合于中国稳定期慢阻肺C/D级患者的

一线治疗药物？

ICS+LABA？orLAMA？

解析慢阻肺本质，寻找答案慢阻肺的本质：慢性气道炎症性疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。——慢性阻塞性肺疾病全球倡议2014GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺部炎症是慢阻肺发生的重要原因随着年龄增加，烟草暴露导致的炎症超过一定水平就会引发慢阻肺。TaylorJD.COPDandtheresponseofthelungtotobaccosmokeexposure.PulmPharmacolTher.2010;23(5):376-83.炎症水平儿童成年老年生命早期的炎症-对感染的反应感染烟草暴露引起的炎症(c)诱发慢阻肺的水平(d)诱发慢阻肺急性加重的水平感染死亡死亡烟草暴露会引起机体固有免疫和获得性免疫反应TaylorJD.COPDandtheresponseofthelungtotobaccosmokeexposure.PulmPharmacolTher.2010;23(5):376-83.烟草暴露吸烟烟草暴露吸烟气管咳嗽反应紧密连接的完整性防御粘液纤毛清除率蛋白酶/抗蛋白酶上皮屏障固有免疫基因表达改变中性粒细胞信号反应展开反应单核细胞获得性免疫树突状细胞巨噬细胞B&T细胞戒烟以后炎症仍持续存在，提示自身免疫反应可能参与并加速了慢阻肺的发展烟草暴露（A）激发固有免疫（1），导致机体对病毒感染（B）更加敏感。病毒感染诱发获得性免疫反应（2），导致肺损伤（C）。上述反应会导致肺损伤（D），肺损伤又进一步增加了固有免疫反应（3）。这种炎症、感染、肺损伤的恶性循环构成了自体免疫反应（4），并使肺损伤不断加剧。(A)烟草暴露吸烟(B)呼吸道病毒感染(C)肺损伤(D)肺损伤加重固有免疫反应获得性免疫反应促进固有免疫反应自体免疫反应TaylorJD.COPDandtheresponseofthelungtotobaccosmokeexposure.PulmPharmacolTher.2010;23(5):376-83.烟雾既能诱发固有免疫也会造成其正常防御机制损害，使机体易发感染SSethi,etal.NEJM2008;359:2355炎症反应慢阻肺进展促发因子（吸烟、儿童期呼吸系统疾病）微生物定植气道上皮损伤

急性加重微生物抗原先天性肺防御机制受损蛋白水解活性增强蛋白酶-抗蛋白酶抗体失衡气道炎症引起小气道阻塞HoggJC.Pathophysiologyofairflowlimitationinchronicobstructivepulmonarydisease.TheLancet2004;364:709-721.支气管周纤维化肺泡支撑组织破坏气道壁增厚，炎性细胞增生（巨噬细胞，CD8+细胞）气道内腔正常扩张受限粘液栓阻塞小气道腔内炎性渗出物气道炎症引起肺实质破坏肺泡壁破坏弹性丧失肺毛细血管床破坏炎症细胞增多：巨噬细胞，CD8+淋巴细胞肺泡结构受到破坏HoggJC.Pathophysiologyofairflowlimitationinchronicobstructivepulmonarydisease.TheLancet2004;364:709-721.小叶中央型肺气肿CD8+T细胞通过诱导细胞凋亡从而导致肺损伤。在患有肺气肿的吸烟病人中，随着CD8+细胞数量的增加，细胞凋亡指数也随之增大。气道炎症不断加剧导致肺气肿加重CosioMG,MajoJ,etal.InflammationoftheAirwaysandLungParenchymainCOPD.CHEST2002;121:160S–165SCD8+T细胞数量与肺泡壁细胞凋亡指数细胞凋亡指数CD8+T细胞数量/mm肺泡壁气道炎症不断加剧导致肺功能下降更快>30<201000诱导痰中的中性粒细胞(%)9020–308060705040FEV1

下降速率(mL/年)P<0.01ThisslidereviewsanimportantstudybyStanescuetal.whichhighlightstheroleofneutrophilsin慢阻肺,bylinkingincreasednumbersofneutrophils(insputum)withdeclininglungfunction.FEV1,Neutrophil,SputumStanescuetal.Airwaysobstruction,chronicexpectoration,andrapiddeclineofFEV1insmokersareassociatedwithincreasedlevelsofsputumneutrophils.Thorax1996;51:267-271入选46例吸烟者和戒烟者，中位年龄64岁，随访15年，检测肺功能、诱导痰细胞计数。气道炎症不断加剧导致急性加重全身性炎症支气管狭窄水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气气道炎症发生气道炎症加剧诱发因素（细菌、病毒、污染等）WedzichaJA,etal.Lancet2007；370：786-796.2.陈亚红等,中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-753中国慢阻肺患者平均每年急性加重频率：2次2气道炎症是核心2综上所述，炎症是慢阻肺发病机制的核心BarnesPJ.

JClinInvest.

2008November3;

118(11):3546–3556O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.烟草烟雾及其他刺激小气道纤维化肺泡壁破坏（肺气肿）黏液高分泌单核细胞中性粒细胞巨噬细胞上皮细胞成纤维细胞蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶MMP-9慢阻肺发病机制1：炎症存在于稳定期慢阻肺各级人群中普遍存在，但C/D级炎症强度更高GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD):teachingslideset.January2014.From:/other-resources-gold-teaching-slide-set.html(accessedon07Aug2014)嗜中性粒细胞巨噬细胞细胞因子介质蛋白酶炎症强度非吸烟者普通吸烟者中度慢阻肺患者重度慢阻肺患者慢阻肺加剧患者FEV1≤50%预计值从炎论治

慢阻肺的抗炎治疗糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物11.GINA20122.PayneDNR.&AdcockIM,Molecularmechanismsofcorticosteroidactions.PAEDIATRICRESPIRATORYREVIEWS.2001;2:145–150结构细胞炎症细胞上皮细胞细胞因子介质内皮细胞渗漏气道平滑肌Β2-受体腺体腺体分泌嗜酸性粒细胞T淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞数量（凋亡）细胞因子数量细胞因子数量糖皮质激素仅用噻托溴铵对慢阻肺肺部炎症无显著抗炎作用3.83.73.63.5安慰剂噻托溴铵IL-6（log10

周•pg•mL-1）1514131211安慰剂噻托溴铵IL-8（周•pg•mL-1X104）3.253.203.153.103.05安慰剂噻托溴铵MPO（log10周•IU•mL-1）P=0.324P=0.043P=0.079两组的痰中炎症标志物比较，噻托溴铵组的IL-8水平较安慰剂组升高，其他指标（IL-6，MPO）两组间无统计学差异。PowrieDJ,etal.EffectoftiotropiumonsputumandseruminflammatorymarkersandexacerbationsinCOPD.EurRespirJ2007;30:472–478.单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。入选年龄≥40岁的慢阻肺患者，随机给予噻托溴铵18μg或安慰剂，随访1年，主要终点为痰液中的IL-6水平。次要终点包括诱导痰中IL-8、髓过氧化物酶（MPO）水平，血清IL-6和CRP水平等(n=58)(n=55)(n=58)(n=55)(n=58)(n=51)体外实验证实，布地奈德有效抑制慢阻肺相关炎症因子的释放，且呈浓度依赖性XingqiWangetal.Anti-inflammatoryeffectsofbudesonideinhumanlungfibroblastsareindependentofhistonedeacetylase2.JournalofInflammationResearch2013:6109–119.IL-6IL-8MMP-1MMP-3细胞因子+布地奈德（M）细胞因子+布地奈德（M）细胞因子+布地奈德（M）细胞因子+布地奈德（M）IL-6释放百分比（与单用细胞因子相比）IL-8释放百分比（与单用细胞因子相比）浓度百分比（与单用细胞因子相比）浓度百分比（与单用细胞因子相比）*P<0.05;**P<0.01选取人肺成纤维细胞，在有或无布地奈德的情况下使用IL-1β加上TNF-α进行刺激，使用酶联免疫吸附法定量评估细胞因子IL-6和IL-8。使用免疫印迹法定量评估基质金属蛋白酶MMP-1和MMP-3水平。动物实验证实，布地奈德有效抑制慢阻肺相关炎症因子的释放支气管肺泡灌洗液中的炎症因子131.6ng/mlng/ml#：与盐水/赋形剂相比P<0.001*：与脂多糖/赋形剂相比P<0.001#*###***HannaFalkHåkansson.AlteredlungfunctionrelatestoinflammationinanacuteLPSmousemodel.PulmonaryPharmacology&Therapeutics25(2012)399-406TNFα：肿瘤坏死因子α；IL-1β：白介素-1β；MMP-9：基质金属蛋白酶9；MPO：髓过氧化物酶两个分支研究，第一分支使用雌性小鼠吸入脂多糖诱发炎症反应，评估支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞和炎症因子的改变。第二分支评估布地奈德治疗对支气管肺泡灌洗液中炎症细胞和炎症因子的影响。动物实验证实，布地奈德有效减少慢阻肺相关的炎性细胞数量支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞炎症细胞数量（X106）#：与盐水/赋形剂相比P<0.001*：与脂多糖/赋形剂相比P<0.001###***HannaFalkHåkansson.AlteredlungfunctionrelatestoinflammationinanacuteLPSmousemodel.PulmonaryPharmacology&Therapeutics25(2012)399-406临床试验证实，布地奈德有效减少炎性细胞的数量和炎症因子的水平支气管肺泡灌洗液炎性细胞含量炎症细胞含量（%）支气管肺泡灌洗液IL-8水平ng/mlP=0.002P=0.031P=0.004DuyguOzola.TheeffectofinhaledcorticosteroidsonbronchoalveolarlavagecellsandIL-8levelsinstableCOPDpatients.RespiratoryMedicine(2005)99,1494–150022例慢阻肺患者，随机给予布地奈德

400µgbid或安慰剂治疗，随访6个月，评估治疗前后支气管肺泡灌洗液中的炎症因子和炎症细胞含量。布地奈德400µgbid治疗6个月有效抑制慢阻肺炎症。ICS和LABA联合治疗时具有协同作用，发挥1+1＞2的作用BarnesPJ.Scientificrationaleforusingasingleinhalerforasthmacontrol.EurRespirJ.2007;29:587–95.布地奈德福莫特罗ICS（布地奈德）LABA（福莫特罗）糖皮质激素受体抗炎作用√√支气管扩张⊕⊕↑糖皮质及激素受体易位↑与激素反应元件结合↑抗炎效应↑β2受体表达↑β2受体偶合↓因β2受体下调导致的β激动剂耐受性75%CXCL8release%CXCL10release0100125F8F7B9F7B8F7755025*###*§####*##B8F8B9F8B80100125*755025#§**##%VEGF8release0100125***5025#########*####B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9CXCL8CXCL10VEGF§§§§§§§§§§§§§§§§§§*P<0.001；**P<0.01（与阳性对照：鼻病毒感染细胞相比）#P<0.05；##P<0.01；###P<0.001；####P<0.0001；(vs.布地奈德单药)§P<0.05；§§P<0.01；§§§P<0.001；§§§§P<0.0001；(vs.福莫特罗单药)该体外研究结果表明，布地奈德/福莫特罗联合使用对CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有协同作用，较单药使用显著抑制这些炎症因子的释放。体外试验显示，布地奈德和福莫特罗联合使用较单用可更强地抑制炎性因子和气道重构因子的释放SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710B8,B9：布地奈德10-8M,10-9MF7,B8：福莫特罗10-7M,10-8M布地奈德单药福莫特罗单药布地奈德/福莫特罗联合体外研究，使用正常的和鼻病毒感染（与哮喘相关）的人支气管上皮细胞，评估不同浓度的布地奈德和福莫特罗单药及不同浓度的两药联合治疗对CCL5,CXCL10,CXCL8,IL-6和重构相关因子如VEGF的影响。*####§§§§*###§§§*###§§§§言必有信

ICS/LABA治疗慢阻肺的循证证据GOLD2014：慢阻肺稳定期治疗目标

减轻症状&降低风险降低风险减轻症状缓解症状改善运动耐量改善生活质量预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014筛选期随机3月:12治疗布地奈德/福莫特罗（信必可都保

）2x160/4.5gbid所有患者接受特布他林（博利康尼都保）0.5mg作为缓解用药布地奈德（普米克都保）

2x200gbid福莫特罗（奥克斯都保）2x4.5gbid安慰剂-0.50126912345678临床访视1–8访视:口服强的松龙3