毒理学基础第4章课件

毒理学基础第四章化学毒物的生物转化毒理学基础第四章一）生物转化(Biotransformation)1.概念化学毒物在体内经过多种酶的催化形成其衍生物和分解产物的过程称为生物转化，又称代谢转化。一）生物转化(Biotransformation)1.概念2.生物转化的结果

★代谢解毒（metabolicdetoxication）外源性化学物经过生物转化，使毒性降低，易于排出体外，缩短了在体内的存留时间，对机体有利。★代谢活化（metabolicactivation)部分外源性化学物经过生物转化使其毒性反而增高，甚至产生致突变、致畸、致癌效应。2.生物转化的结果★代谢解毒（metabolicdeto代谢活化生成的活性代谢产物

①生成亲电子剂，最为常见，苯并(a)芘和2-乙酰氨基芴的代谢活化；②生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥英经催化还原，四氯化碳还原脱卤，醌经单电子还原，生成自由基等；③生成亲核剂，少见，如苦杏仁苷经肠菌群酶催化生成氰化物，二卤甲烷经氧化脱卤生成一氧化碳；④生成氧化还原剂，少见，如硝酸盐经肠菌群酶催化生成亚硝酸盐，还原酶催化Cr(VI)生成Cr(V)，Cr(V)再催化生成HO·。

代谢活化生成的活性代谢产物①生成亲电子剂，最为常见，苯并(终致癌物

终致癌物3.毒物代谢酶的基本特性1）.生物转化酶类底物特异性广泛；2）.生物转化酶类在体内可持续的少量表达；3）.某些外源性化学物可诱导某些生物转化酶类的合成；4）.某些生物转化酶类具有基因多态性。3.毒物代谢酶的基本特性1）.生物转化酶类底物特异性广泛；4.毒物代谢酶的分布

生物转化的主要器官和细胞

转化能力器官细胞

强肝脏肝细胞肺脏Clara细胞、Ⅱ型上皮细胞

中等肾脏近曲小管细胞小肠粘膜内层细胞皮肤上皮细胞

弱睾丸输精管与支持细胞4.毒物代谢酶的分布二）生物转化反应类型第一阶段：即Ⅰ相反应包括：氧化反应；还原反应；水解反应。第二阶段：即Ⅱ相反应：又称结合反应。二）生物转化反应类型第一阶段：即Ⅰ相反应包括：I相反应的类型氧化作用I相反应的类型还原作用水解作用硝基和偶氮还原羰基还原含硫基团还原醌还原脱卤还原酯酶酰胺酶环氧化物水化酶I相反应的类型氧化作用I相反应的类型还原作用水解作用硝基和偶1．氧化作用★微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应★非微粒体氧化酶催化的氧化反应★前列腺素生物合成过程中共氧化反应1．氧化作用微粒体混合功能氧化酶

催化的氧化反应

Ⅰ(1)细胞色素P-450酶系：又称为混合功能氧化酶系(MFO)或细胞色素P-450单加氧酶系。该酶系存在于细胞的内质网中，粗面与滑面内质网中均有，但滑面内质网中活力更强。（2）细胞色素P—450酶系组成：

主要有三部分①、血红蛋白类(细胞色素P-450和细胞色素b5)；其中细胞色素P-450最为重要，是催化反应的活性中心。②、黄素蛋白类(NADPH-细胞色素P-450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶)

黄素蛋白类和细胞色素b5则负责从NADPH或NADH向细胞色素P-450传递电子③、磷脂类。磷脂类的作用是使酶系的各种蛋白成分固定、促进还原酶与细胞色素的偶联并增强底物与细胞色素P-450的结合。微粒体混合功能氧化酶

催化的氧化反应Ⅰ(1)细胞色素微粒体混合功能氧化酶

催化的氧化反应Ⅱ（3）细胞色素P-450酶系催化氧化反应的特点是：化学物在生物氧化中呈单加氧反应。总反应式为：底物(RH)+O2+NADPH+H+

产物(ROH)+H2O+NADP+

微粒体混合功能氧化酶

催化的氧化反应Ⅱ（3）细胞色素P-45毒理学基础第4章课件微粒体混合功能氧化酶

催化的氧化反应Ⅲ（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型

①、脂肪族羟化：亦称脂肪族氧化微粒体混合功能氧化酶

催化的氧化反应Ⅲ（5）细胞色素P-45（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型

：

③、环氧化反应：

②、芳香族羟化（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型

：③（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型

环氧化反应（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型

环氧化反应（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型

④、杂原子（N-,S-和O-）脱烷基反应：

（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型

④、杂原子（N（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型

⑤、氧化基团转移：

是经细胞色素P-450催化的氧化脱氨、氧化脱硫、氧化脱卤素作用。⑥、脂裂解：

细胞色素P-450催化磷酸酯裂解，如对硫磷氧化生成中间产物，此中间产物可裂解生成对硝基酚和二乙基硫代磷酸。细胞色素P-450催化羧酸酯裂解可生成羧酸和醛。（5）细胞色素P-450酶系催化的反应类型

⑤、氧化基团转移Ⅱ相反应．

又称为结合作用Ⅱ相反应的概念

Ⅱ相反应，是化学毒物经过Ⅰ相反应代谢后产生或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等极性基团，或化学毒物本身就具有的极性基团与内源性化合物或基团之间发生的生物合成反应。Ⅱ相反应的毒理学意义:

除甲基化外，多数化学毒物及其代谢产物经Ⅱ相反应的结果是极性增高、水溶性增强，较易由体内排出，生物活性或毒性减弱或消失。但也有生物活性或毒性不但没有减弱，反而增强者。另有一些化学毒物经结合反应形成的产物并非极性较强的亲水性化合物，反而获得明显的亲脂性，不易排出体外。

Ⅱ相反应主要在肝脏进行，其次为肾脏，也可在肺、肠、脾、脑等组织器官中发生。大多数参与Ⅱ相反应的酶都存在于胞液中，只有葡萄糖醛酸转移酶存在于内质网上。

Ⅱ相反应．

又称为结合作用Ⅱ相反应的概念Ⅱ相反应的类型及其结合酶Ⅱ相反应的类型：

葡糖醛酸结合硫酸结合乙酰化作用甲基化作用谷胱甘肽(GSH)结合氨基酸结合结合酶：UDP-葡糖醛酸转移酶磺酸转移酶乙酰基转移酶甲基转移酶谷胱甘肽-S-转移酶酰基转移酶Ⅱ相反应的类型及其结合酶Ⅱ相反应的类型：结合酶：毒理学基础第4章课件

第二节化学毒物代谢酶的诱导和抑制第二节化学毒物代谢酶的诱导和抑制一、毒物代谢酶的诱导和抑制1．酶的诱导和诱导剂

概念：

有些化学毒物可使某些代谢酶的含量增加和活力增强，这种现象称为酶的诱导。凡是具有诱导效应的化学毒物称为诱导剂。一、毒物代谢酶的诱导和抑制1．酶的诱导和诱导剂2．诱导剂的类型：

(1)巴比妥类：

苯巴比妥(PB)可诱导细胞色素P-450(2B1／2、2C、3Al／2)，葡萄糖醛酸转移酶，NADPH-细胞色素P-450还原酶，环氧化物水化酶和谷胱甘肽S-转移酶。

(2)多环芳烃类：3-甲基胆蒽(3-MC)和2，3，7，8-四氯二苯并二噁英(TCDD)可诱导细胞色素P-450(1A1／2)，谷胱甘肽S-转移酶。3-MC还可以诱导环氧化物水化酶。

(3)醇／酮：如乙醇、异烟肼可诱导细胞色素P-450(2E1)。

(4)甾类：如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导细胞色素P-450(3A1／2)(5)、氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂可诱导细胞色素P-450(4A1／2)。

(6)、多氯联苯(PCB，如Aroclorl254)兼有PB和3-MC样诱导作用，可诱导细胞色素P-450、葡萄糖醛酸转移酶、NADPH-细胞色素P-450还原酶的活性2．诱导剂的类型：(1)巴比妥类：毒理学基础第4章课件毒理学基础第4章课件二、毒物代谢酶的诱导

和抑制的毒理学意义1.酶的诱导对于化学毒物的毒作用具有两方面的影响如果一种化学毒物经生物转化后生成无毒或毒性小的代谢物，则可加强解毒作用。如果一种化学物质经生物转化成为活性中间产物，此时酶的诱导则可促进和加强该物质的毒作用。2.酶的抑制类型：

①、抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合；②、两种不同的化学毒物在同一酶的活性中心发生竞争性抑制；③、破坏酶；④、减少酶的合成；⑤、变构作用；⑥、缺乏辅因子。二、毒物代谢酶的诱导

和抑