卵巢癌新型标志物

卵巢癌新型标志物第1页，课件共43页，创作于2023年2月内容卵巢癌与生物标志物盆腔肿块卵巢癌的风险评估2第2页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌

流行病学资料20%女性诊断为附件肿块或囊肿，10%的患者接受卵巢肿块切除手术1

13-21%肿块为恶性肿瘤2

女性疑似卵巢癌的比例非常高发病率为2-15/10万女性发病率稳定持续上升发病率/100,000资料来源:Globocan2008database;http://globocan.iarc.fr/1CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConference

Statement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.3第3页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌

风险因素高危人群

年龄为独立风险因素家族史阳性，特别是卵巢癌和乳腺癌家族史BRCA基因突变：BRCA1突变(风险升高60倍)、BRCA2(风险升高30倍)、HNPCC(风险升高13倍)子宫内膜异位症，未育和不育

低风险人群预防性的卵巢切除术口服避孕药4第4页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌的特点

卵巢癌是女性健康的杀手高发病率和高死亡率早期发病隐匿，确诊时约70%已属晚期治疗后仍有70%将复发及时正确的治疗可显著改善生存预后1手术病理分期肿瘤细胞减灭术紫杉醇+卡铂作为一线化疗方案

需要更好风险评估工具或手段，及时发现高危人群1ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007;110:201-2135第5页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌

早期诊断生存率大大改善75-95%

局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）

10-17%

远处转移I期为局限性卵巢癌上皮性卵巢癌5年生存率%6第6页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌诊断流程

现存诊断流程难以作出正确诊断

家族史

腹部/盆腔检查

CA-125

经阴超声检查CT磁共振成像（MRI）PET/CT

胃肠功能评估

血常规

生化检查探查手术

组织病理检查

良性恶性

盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状7第7页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌诊断面临的挑战

良恶性的鉴别诊断诊断常用的两种方法：

经阴超声检测(TVU)和

CA125TVU不能对肿块的良恶性做出准确的判断

TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累

CA125在卵巢癌管理的特异性和敏感性均在一定的局限性超过50%的I期患者CA125水平不升高CA125在某些卵巢癌良性疾病出现升高某些妇科恶性肿瘤并不表达假阳性和假阴性比例太高临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难8第8页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌的生物标志物

CA125–不完美的“金标准”

CA125是判断卵巢癌疗效和监测复发的良好指标局限性：

敏感性低：只有50%的I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现CA125的

升高

特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.9第9页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌的生物标志物

有比CA125更优秀的指标？1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.与CA125联合检测可以：减少假阴性优化敏感性和特异性早期发现I/II期的卵巢癌大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究近期的研究发现有15种标志物（包括HE4）在卵巢癌表达升高10第10页，课件共43页，创作于2023年2月HE4

生物学特点乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心(WFDC2)组成乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量>200kDa!)

蛋白酶抑制剂家族相应的底物和HE4的生物学功能未知可能是抗菌、抗炎因子1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2HellströmIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.11第11页，课件共43页，创作于2023年2月在正常组织中的表达仅在正常的人附睾、呼吸道上皮细胞及生殖道表达。在卵巢癌中的表达

>90%浆液性卵巢癌中表达在肺腺癌中的表达在>60%肺腺癌中高表达在<10%肺鳞癌中表达HE4

生物学特点12第12页，课件共43页，创作于2023年2月

HE4抗原在浆液性、子宫内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。13第13页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌新型标志物

HE4

在生殖系统和呼吸系统表达卵巢癌最常见升高的标志物无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高对CA125有效补充CA125与HE4的联合应用将最大程度的提高敏感性和特异性14第14页，课件共43页，创作于2023年2月 Sensat95%Spec AUCCA125 43.3% 0.84 HE4 72.9% 0.91CA125+HE4 76.4% 0.91卵巢癌肿瘤标志物联合检测15第15页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4浓度水平的比较16第16页，课件共43页，创作于2023年2月组别Cut-off值(pM/L)敏感性特异性阳性预测值阴性预测值总符合率卵巢癌＞7086.4％83.8％74.8%91.7%84.8%HE4对卵巢恶性肿瘤的诊断能力17第17页，课件共43页，创作于2023年2月HE4的临床研究

研究概述

德国临床中心针对358表观健康女性进行血清HE4检测

德国和西班牙两个临床研究中心针对896位表观健康人群、良性和

恶性疾病人群HE4检测结果分布的研究18第18页，课件共43页，创作于2023年2月HE4的临床研究结果

HE4水平与年龄相关表观健康女性不同年龄的HE4水平19第19页，课件共43页，创作于2023年2月HE4的临床研究结果

健康女性HE4水平<140pmol/L超过98%表观健康女性HE4的水平<140pmol/L20第20页，课件共43页，创作于2023年2月HE4的临床研究结果

HE4在良性疾病的水平

妊娠妇女HE4<70pmol/L某些非妇科疾病，主要肺部疾病，偶见HE4>140pmol/L21第21页，课件共43页，创作于2023年2月HE4的临床意义

与病理组织分型有关不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平a

卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P<0.05,P<0.01b

交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P<0.0522第22页，课件共43页，创作于2023年2月HE4的临床意义

反映卵巢癌治疗的效果HE4水平的变化与病程发展的关系病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chi—square值为26.6，P<0.01)结论：HE4水平变化反映疾病发展趋势，监测治疗的效果23第23页，课件共43页，创作于2023年2月HE4的临床意义

反映卵巢癌手术的效果25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈现升高：1例24第24页，课件共43页，创作于2023年2月HE4的临床意义

随访病例报告已绝经的卵巢癌患者1例治疗后，HE4和CA125水平的随访结果：第6个月HE4开始升高，112pmol/L第8个月HE4水平达168.3pmol/L，第8.5个月迅速升高至993pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显25第25页，课件共43页，创作于2023年2月HE4的临床意义

评估卵巢癌的预后上皮性卵巢癌的无疾病生存（A）和总生存时间（B)与HE4的关系JiheumPaeketal.,EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology,201126第26页，课件共43页，创作于2023年2月HE4的临床意义

改善卵巢癌管理类型临床应用

作用诊断监测HE4定量检测可用于上皮性卵巢癌的辅助诊断HE4定量检测可用于上皮性卵巢癌进展或复发的监测HE4是卵巢癌早期诊断的敏感标志物

HE4提示卵巢癌复发的肿瘤标志物HE4是评估卵巢癌预后的指标风险评估

联合CA125用于女性盆腔肿块上皮性卵巢癌的风险评估通过准确的风险评估改善患者管理

指导患者接受合理的治疗，早期发现卵巢癌，并减少非必需的手术27第27页，课件共43页，创作于2023年2月HE4的临床意义

HE4和CA125相互补充约80％的患者，HE4与CA125相符，与病情一致。HE4和CA125来源于不同的组织

-某些卵巢癌，CA125显著升高

-某些卵巢癌，HE4显著升高第28页，课件共43页，创作于2023年2月HE4和CA125的联合应用

(1)HE4+CA125联合应用可减少漏诊CA125联合HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感1MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–4082AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-2129第29页，课件共43页，创作于2023年2月HE4和CA125的联合应用

(2)可发现尚处于早期阶段的卵巢癌HE4:早期诊断分期较早的卵巢癌CA125:对晚期卵巢癌有较好的临床意义30第30页，课件共43页，创作于2023年2月HE4和CA125的联合应用

(3)更好的鉴别诊断子宫内膜异位症Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高31第31页，课件共43页，创作于2023年2月HE4和CA125的联合应用

(4)改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估1MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408通过ROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度

使用ROMA指数可以更好将风险分级

ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类

32第32页，课件共43页，创作于2023年2月内容卵巢癌与生物标志物盆腔肿块卵巢癌的风险评估33第33页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌风险评估

两种不同的方法：

RMI和ROMARMI(恶性风险指数)ROMA(恶性风险计算方法)文献来源...Jacobsetal.(Br.J.Obstet.Gynaecol.1990,97,922–929)Mooreetal.(GynecologicOncology2009,112,40–46)计算方法...经阴超声检查结果(U)

是否绝经(M)

CA125值(血清水平>35U/ml异常)CA125

HE4

HE4和CA125的水平与是否绝经相关34第34页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌风险评估

两种不同的评估方法：RMI和ROMARMI(恶性风险指数)ROMA(恶性风险计算方法）公式和得分RMI=UxMxCA125U=超声检查M=经期状态绝经前:PI=-12,0+2,38*LN[HE4]+0,0626*LN[CA125]绝经后:PI=-8,09+1,04*LN[HE4]+0,732*LN[CA125]绝经前的公式，HE4权重更大,CA125在绝经前良性疾病升高更常见U =0,影像学评分为0=1,影像学评分为1=3,影像学评分为2-5M =1,绝经前患者 =3,绝经后患者ROMA®=exp(PI)/[1+exp(PI)]35第35页，课件共43页，创作于2023年2月ROMA指数

前瞻性研究，共入组384例患者

通过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性

ElecsysHE4和ElecsysCA125II联合应用的cut-off值的特异性设置为75%绝经期前的女性ROMA指数

11.4%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数<11.4%=上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性ROMA指数

29.9%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数<29.9%=上皮性卵巢癌的低风险组36第36页，课件共43页，创作于2023年2月ROMA指数

性能将分期I-IV期上皮性卵巢癌正确风险分级的敏感性为84.3%，特异性为75%阳性预测值（PPV）：64.9%

阴性预测值（NPV）：90%37第37页，课件共43页，创作于2023年2月ROMA指数

对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断ROC-AUC(95%CI):

绝经前女性

=0.858(0.779-0.937)

绝经后女性

=0.923(0.885-0.962)ROC=接受者操作特性曲线

AUC=曲线下面积ROC曲线下面积越大鉴别诊断的准确性越高N=384绝经后女性绝经前女性38第38页，课件共43页，创作于2023年2月卵巢癌风险评估

ROMA指数比RMI敏感性更好患者的ROC分析RMI(恶性风险指数)ROMA(恶性风险分级）良性vs.OvCa+LMP84.6%94.3%良性vs.OvCa（I,II期）64.7%85.3%1MooreRGetal.Am.J.Obstet.Gynecol.2010,2022

Ob.Gyn.News,2009,Vol.44,No.6临床敏感性，特异性=75%39第39页，课件共43页，创作于2023年2月ROMA指数

女性盆腔肿块的卵巢癌风险分级工具CA125+HE4ROMA指数风险分级

ROMA指数可以将盆腔肿块的上皮性卵巢癌风险进行分级

ROMA指数的计算需要考虑患者是否绝经，决定HE4和CA125的权重

CA125在绝经前女性良性疾病常常升高

HE4对绝经前女性有更好的特异性40第40页，课件共43页，创作于2023年2月总结：

HE4联合CA125改善卵巢癌的管理能有效的对卵巢良性包块、囊肿和卵巢癌进行鉴别诊断卵巢癌的疗效评估早期发现复发和转移卵巢癌预后评估卵巢癌早期诊断的高灵敏度标志物41第41页，课件共43页，创作于2023年2月HE4文献汇总

为临床应用提供更多循证医学依据PossibleclinicalutilityAuthorPublicationDiscriminationofovariantumoursfromovarianendometrioticcystsHuhtinenetal.BritishJournalofCancer2009,1–5DifferentialdiagnosisofgynecologicalpelvicbenignandmalignanttumorsWangetal.ClinOncolCancerRe