无菌制剂制备技术与应用-注射剂（中药制剂技术课件）

注射剂与滴眼剂第二节热原热原的概念热原：是微生物的代谢产物，系能引起恒温动物和人体体温异常升高的致热物质。组成：热原是由磷脂、脂多糖及蛋白质组成的有机高分子复合物，也称内毒素，其中脂多糖(LPS)是内毒素的主要成分，具有极强的热原活性。热原反应：含有热原的输液注入人体，约30min后，人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应；有时体温可达40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。热原=内毒素=脂多糖、磷脂、蛋白质。②耐热性：180C3~4h、250C30~45min、650C1min可彻底破坏

----高温法①水溶性：可溶于水④滤过性：分子量约10105，大小约1~5nm

可通过滤纸和微孔滤膜，但孔径较小的超滤膜可拦截

③不挥发性：----蒸馏法⑤可吸附性：活性炭----吸附法⑥被化学试剂破坏：浓硫酸-重铬酸钾溶液、氢氧化钠、高锰酸钾及过氧化氢均能破坏热原

----酸碱法性质热原的性质水溶性耐热性不挥发滤过性被吸附惧酸碱原料容器制备过程储运②经原料带入④经制备过程带入③经使用的容器、用具、管道及装置等带入⑤经灭菌后带入（贮运过程）热原的污染途径溶剂输液器①经溶剂带入⑥经输液器带入①容器上热原：可用高温法及酸碱法。②水中热原：蒸馏法及反渗透法。③溶液中热原：吸附法及超滤法。去除热原的方法热原检查的方法VS热原检查的方法：家兔法细菌内毒素检查方法：鲎试剂法热原检查的方法VS家兔法：体内检查法。原理：家兔对热原的反应与人是相同。结果准确性与家兔的选择、动物饲养条件及操作有关鲎试剂法：体外检查法。原理：利用鲎试剂与细菌内毒素产生胶凝反应来判断操作：取鲎试剂0.1~0.2ml，加入一定量的供试品，于37℃水浴保温60分钟，出现胶凝现象或稠度和不透明度增加者为阳性；无变化或仅有絮状物者为阴性；阳性对照：用已知浓度的标准内毒素以注射用水稀释后，再加入定量鲎试剂，检查热原试剂的敏感性；用样品稀释后，再加入定量鲎试剂，检查检品是否有干扰。阴性对照：注射用水加鲎试剂。注射剂与滴眼剂第三节注射剂溶剂与附加剂注射用水纯化水、注射用水、灭菌注射用水注射用油其他溶剂大豆油乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇溶剂注射剂的溶剂：纯化水注射用水灭菌注射用水原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得.普通制剂溶剂,洗涤注射剂容器纯化水经蒸馏所得的水。配制注射剂用的溶剂注射用水照注射剂生产工艺制备所得的水。粉针的溶剂,注射液的稀释剂.注射用水：纯化水注射用水灭菌注射用水检查项目包括酸碱度，氯化物、硫酸盐与钙盐，硝酸盐与亚硝酸盐，氨与二氧化碳，易氧化物、不挥发物及重金属。规定pH为5.0~7.0，氨浓度不大于0.00002%，内毒素小于0.25EU/ml，其他检查项目与纯化水相同。应符合注射用水项下各项检查的规定，并应符合注射剂项下有关规定制药用水的质量要求原水一级淡水二级纯化水注射用水ABCD注射用水的制备过滤反渗透法、离子交换树脂蒸馏

注射用水制备流程原水

砂滤过器

活性炭吸附

软化器

电渗析装置（或反渗透装置）离子树脂床

蒸馏水机

热贮存器80C一级淡水纯化水注射用水

阳离子

交换柱

阴离子交换柱离子交换树脂纯化水离子交换法阳离子交换树脂：氢型RSO3-H+钠型（稳定）RSO3-

Na+

用强酸再生阴离子交换树脂：氢氧型RN+（CH3）3OH-氯型（稳定）RN+（CH3）3Cl-用强碱再生电渗析法——成本更低，化学纯度不如离子交换法阴极阳离子膜淡水区阴离子膜阳极浓水区+——+++————++浓水区反渗透法

《美国药典》23版：注射用水

中国：原水处理

塔式蒸馏水器

多效蒸

馏水器蒸馏水器注射用水最经典的方法——蒸馏法过滤电渗析装置离子交换树脂多效蒸馏水机ABCD制备注射用水的一般流程自来水注射用水注射用水的收集、保存初馏液不要质检合格后收集防止微生物、微粒的再次污染80°C以上密封保存12内小时用完性状1淡黄色澄明液体，无臭味折光3折光1.472~1.476密度2相对密度为0.916~0.922酸值4不大于0.1游离脂肪酸（酸败）皂化值5188~195游离脂肪酸+脂肪酸脂（种类、纯度）碘值6126~140不饱和键（易氧化）注射用油——大豆油的质量要求乙醇丙二醇甘油聚乙二醇注射用非水溶剂——增加药物溶解度或稳定性苯甲酸苄酯二甲基亚砜豆蔻酸异丙酯油酸乙酯亲水溶剂亲油溶剂1缓冲剂（pH值调节剂）3抗氧剂及金属螯合剂、惰性气体：N2、CO25增溶剂、助溶剂7润湿剂或乳化剂、助悬剂、延效剂2抑菌剂4渗透压调节6局部止痛剂注射剂的附加剂01020304增溶剂聚山梨酯80（吐温80）较常用静脉注射只有卵磷脂、普郎尼克F68可用除特殊规定外，一般均不得加入抑菌剂低温灭菌、滤过除菌、无菌操作制得的注射剂可加入适宜的抑菌剂附加剂常用备注（常考点）注意体液PH约7.35-7.45脊椎腔注射剂PH=7.4输液剂PH约7小剂量注射剂PH4~9PH调节剂：简单酸碱调节PH缓冲剂：醋酸/醋酸钠枸橼酸/枸橼酸钠磷酸氢二钠/磷酸二氢钠pH缓冲剂（pH值调节剂）苯酚甲酚三叔苯酚甲酚三氯叔丁醇抑菌剂静脉注射、椎管注射不得添加抑菌剂另外有苯甲醇、硫柳汞、羟苯酯类等常用：利多卡因盐酸普鲁卡因苯甲醇三氯叔丁醇一二三四局部止痛剂抗氧剂金属螯合剂惰性气体抗氧剂碱性：亚硫酸钠，硫代硫酸钠酸性：焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠油性：维生素E、BHA、BHT惰性气体

N2、CO2依地酸钠EDTA、依地酸二钠EDTA2Na金属螯合剂抗氧剂其他附加剂润湿剂、增溶剂乳化剂助悬剂延效剂PVP01020304其他附加剂吐温-80等非离子型表面活性剂卵磷脂、泊洛沙姆（普朗尼克）明胶、MC、HPMC物理化学概念：与血浆、泪液等体液具有相同渗透压的溶液=298mmol/L=血浆的渗透压可能会溶血等渗溶液等张溶液生物学概念=红细胞膜张力不会溶血VS渗透压调节剂可加氯化钠葡萄糖调节注射剂与滴眼剂第一节注射剂概述将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。定义：优点缺点药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用优点：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高缺点：注射剂的特点水针、油针溶液型混悬型乳剂型固体粉末只供肌注，不得iv静脉营养乳剂粉针注射剂可按分散系统分类，也可按给药途径分类注射剂按分散系统分类按给药途径分类：给药途径简称部位用量注意事项静脉注射I.V.ivgtt静脉静推：5-50ml静滴：-几千ml非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。肌肉注射I.M.上臂三角肌、臀肌1~5ml刺激性太大的药物不宜使用。各种溶液均可皮下注射S.C.真皮和肌肉之间1~2ml水溶液为主，避免刺激性药物皮内注射I.D.

表皮和真皮之间＜0.2ml常用于过敏性试验或疾病诊断椎管注射脊椎腔＜

10ml注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，水溶液，不加抑菌剂给药途径简称部位静脉注射I.V.ivgtt静脉肌肉注射I.M.上臂三角肌、臀肌皮下注射S.C.真皮和肌肉之间皮内注射I.D.

表皮和真皮之间质量澄明度无热原无菌稳定性安全性渗透压PH值降压物质注射剂的质量要求不得含有活的微生物和芽孢特别是用大体积的，供静脉及脊椎腔注射的注射剂不得有肉眼可见的浑浊或异物大体积注射剂对澄明度的要求更严格PH值4~9等渗，可稍高渗，不可低渗不能引起对组织刺激或发生毒性反应物理稳定性和化学稳定性有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。含量、色泽、装量等注射剂与滴眼剂第四节注射剂制备注射剂的种类

4.粉针水溶液不稳定水不溶性固体或为了长效2.混悬型注射剂水溶液稳定溶液型注射剂4.1冷冻干燥制品4.2无菌分装产品

3.乳剂型注射剂

水不溶性液体1.1小体积注射剂1.2．大体积注射剂药物位置选择房间布局内部结构位置选择选择空气洁净的地方，远离马路烟囱。周围环境应安静、开阔、光线充足，无泥土外露，可种植草坪，但不能种花。内部结构一般生产区、控制区及洁净区。一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或辅助房间，一般定为>10万级或10万级。洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产车间，为1万级和100级按照生产工艺流程合理布局人流、物流应严格分开。根据各工序对洁净度的要求将注射剂车间按洁净度划分为一般生产区、控制区及洁净区。房间布局注射剂的生产环境KEYWORD01洁净室的净化标准：尘埃及细菌洁净度级别不同的房间之间静压差应大于5帕（Pa），洁净室与室外大气静压差大于10帕（Pa）温度应控制18~26C，相对湿度控制45%~65%。02滤除大气中存在各种浮游微粒：灰尘、花粉、细菌滤过方式：表面滤过、深层滤过03层流：层流达到100级的洁净度。乱流：系指气流按不规则的运动轨迹流动。能达到10000-100000级的洁净度04洁净室每周进行彻底消毒每日用消毒剂对门窗、墙面、地面、室内用具及设备外壁进行清洁，并开紫外灯消毒洁净室按规定进行监测温度、湿度、空气压力、风速、尘粒数及菌落数等。洁净室的管理洁净室净化标准及适用范围洁净室的净化方法洁净室管理要求洁净室的气流要求洁净室的人员管理——着装进入洁净区人员应经淋浴、更衣、风淋后才能进入。洁净室人员所穿的工作服应根据洁净度级别在颜色及式样有所区别，如无菌衣为上下连体式，包括袜、帽，需经清洁及高温灭菌后严封，严封后再灭菌备用，穿着时还要注意不能使头发外露。洁净室的人员管理——人流物流分开进入洁净室的人员要尽量避免不必要的讲话、动作及走动。进入洁净室的各种物料及运送工具也应视为污染源，需进行清洁灭菌才能进入洁净室。洁净室的人员管理——人流物流分开更衣程序：首先换鞋子，再进入更衣室脱除污染的衣物：从下至上，层层脱除—外裤-上衣-下内衣、上内衣穿洁净服：从上而下—帽子-口罩-上衣、裤子SOP岗位操作记录批生产记录批包装记录标准操作规程注射剂生产管理生产工艺规程清场记录塑料安瓿曲颈易折安瓿西林瓶常见曲颈易折安瓿

体积:1、2、5、10、20ml西林瓶原本用于抗生素，名字来源于青霉素Penicillin注射剂的容器预灌封注射器01低硼硅酸盐，适宜中性或弱酸性注射剂中性玻璃02耐碱性能好，可作为碱性注射剂容器含钡玻璃03化学稳定性好，耐酸、耐碱含锆玻璃安瓿瓶的玻璃种类123物理检查化学检查装药试验质量检查的基本项目安瓿瓶的质量检查安瓿外观、尺