医学遗传学遗传病的治疗课件

第十六章遗传病的治疗.遗传病治疗方法传统治疗：治标不治本（表现型治疗）；治疗种类少；

◆手术治疗

◆饮食治疗

◆药物治疗基因治疗：治本，根治.一、手术矫正：如：唇裂、腭裂单侧或双侧：分完全性或不完全性，完全性唇裂常伴有腭裂。从遗传角度来看，唇裂伴有腭裂，腭裂是两种不同疾病。第一节手术治疗.一、矫正畸形：如：唇裂、腭裂.遗传性球形红细胞增多症：脾切除（改善症状）

红细胞呈球形，网织红细胞增多。贫血、黄疸、脾肿大。.一、手术矫正第一节手术治疗二、器官和组织移植肾移植：最成功器官移植1954年Murry等首次成功完成同卵双生子间的肾移植手术，并因此获得1990年诺贝尔奖，开创了器官移植的新纪元。.先天性肾病：肾移植双侧肾肿大，腹部严重水肿和腹胀.

婴儿型多囊肾：肾移植双肾显著增大、增长、肾组织呈小囊状，外形似一串葡萄状，肝囊肿。.一、手术矫正第一节手术治疗二、器官和组织移植肾移植：最成功器官移植骨髓移植：重型地贫、免疫缺陷患者

.1）收集骨髓：用细针从供体髂骨部位抽取骨髓——不再采用2）采集外周血干细胞骨髓移植：免疫缺陷患者

.一、手术矫正第一节手术治疗二、器官和组织移植肾移植：最成功器官移植骨髓移植：免疫缺陷患者

胰腺移植：对胰岛素依赖性糖尿病患者酶移植：缺乏酶的患者（先天性代谢缺陷）

——同种异体移植.羊水中甲基丙二酸含量增高：胎儿可能患甲基丙二酸症，引起新生儿发育迟缓和酸中毒——出生前和出生后给母体和患儿注射大量VB12。羊水中T3增高：胎儿可能患甲状腺功能低下——孕妇服用甲状腺素。原则：补其所缺，去其所余一、出生前治疗第二节药物治疗.原则：补其所缺，去其所余一、出生前治疗第二节药物治疗二、症状前治疗患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。.原则：补其所缺，去其所余一、出生前治疗——产前诊断第二节药物治疗二、症状前治疗三、现症病人治疗.三、现症病人治疗.去其所余：螯合剂：肝豆状核变性（铜代谢障碍）—青霉胺促排泄剂：家族性高胆固醇血症—考来烯胺代谢抑制剂：原发性痛风、自毁容貌综合症—别嘌呤醇血浆置换或过滤：家族性高胆固醇血症、溶酶体贮积病平衡清除：溶酶体贮积病—酶制剂三、现症病人治疗.补其所缺激素替代治疗：X染色体畸变、糖尿病酶疗法：诱导：新生儿非溶血性高胆红素—苯巴比妥补充：输入纯化酶制剂（载体、受体介导）维生素疗法：代谢病现症病人药物治疗.原则：禁其所忌第三节饮食疗法.第四节基因治疗方式：体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代——易于成功生殖细胞基因治疗：根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布——理想方法（技术困难、伦理学）概念：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。.一、基因治疗的策略直接治疗基因修正

(genecorrection)：对突变的DNA进行原位修复，纠正致病基因中的异常碱基，而正常部分予以保留。目前技术还无法达到。基因替代（genereplacement）:定点导入外源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基因组无任何改变。.间接治疗基因增强(geneaugmentation)：非定点导入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷基因。基因干预（geneinterference）:将特定的反义核酸和核酶导入细胞，在转录和反义水平上阻断某些基因的异常表达，从而实现治疗目的。一、基因治疗的策略.②已克隆正常基因，且明确该基因表达与调控机制条件：①疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚③导入基因具有合适的受体细胞，并能有效表达④具有安全有效的转运载体和方法第四节基因治疗.二、基因治疗的程序目的基因的准备分离和克隆正常目的基因：DNA重组、分子克隆靶细胞的选择体内保持长寿命、具分裂能力细胞—干细胞、前体细胞原则：易取材，无排斥反应；易培养和导入基因；不影响基因表达（细胞老化）；可高速血管化.二、基因治疗的程序载体的选择理想载体：有规律而持续在特异组织细胞表达外源基因；与膜亲和性高、具一定靶向性、稳定性；制备工艺简单而安全类型：病毒性（转染效率高、导向性差、携带信息量低、潜在致瘤性）、非病毒性（毒性低、免疫原性低、亲和力低）目的基因的转移.1.物理方法①直接注射法目的基因的转移方法.1.物理方法①直接注射法②电穿孔法③微粒子轰击法目的基因的转移方法.1.物理方法目的基因的转移方法2.化学法3.膜融合法.1.物理方法目的基因的转移方法2.化学法3.膜融合法4.受体载体转移法5.同源重组法将外源性目的基因定位导入受体细胞的染色体上，通过与该座位的同源序列重组交换，使外源DNA取代原位点上有缺陷的基因，达到基因修正的目的。.1.物理方法目的基因的转移方法2.化学法3.膜融合法4.受体载体转移法5.同源重组法6.病毒介导转移法：目前最有效的方法.病毒介导转移法以病毒为载体，将外源性目的基因通过基因重组技术，组装到病毒载体上，并使重组病毒感染受体宿主细胞，完成基因转移。..应用DNA和RNA的碱基互补可形成同源或异源双链原理，人工合成反义RNA(或DNA)，和mRNA互补，使其灭活，阻止其翻译成蛋白质，达到治疗疾病的目的。1.反义RNA表达载体(一)反义寡核苷酸技术2.反义RNA(或DNA)的体外显微注射3.用脂质体运送反义RNA4.其它方法：CaCl2法；细胞打孔法；逆转录病毒介导三、基因治疗的方法.单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶激酶(HSV1TK)（二）“自杀基因”(suicidegene)疗法：

自杀基因转染肿瘤细胞，药物杀死细胞。自杀基因：可编码某种酶的基因三、基因治疗的方法.（二）“自杀基因”(suicidegene)疗法：三、基因治疗的方法旁观者效应(by-standereffect)：将一定量转染自杀基因的肿瘤细胞和未被转染的肿瘤细胞一起培养，转染自杀基因的肿瘤细胞被药物杀死时，未被转染的肿瘤细胞也会被杀死。.SuicideGeneBy-standereffect.SuicideGeneBy-standereffect.SuicideGeneBy-standereffect.SuicideGeneBy-standereffect.多抗药性(MDR)基因（三）多抗药性基因疗法三、基因治疗的方法.野生型抑癌基因的失活和肿瘤的发生密切相关，将野生型抑癌基因导入肿瘤细胞，替代和补偿有缺陷的抑癌基因，以抑制肿瘤的生长或逆转其表型，实际上是基因添加的一种方式。（四）抑癌基因疗法三、基因治疗的方法.腺苷酸脱氨酶(ADA)缺乏症是AR致死性疾病，患者由于ADA缺乏，脱氨腺苷酸增多，改变甲基化能力，产生毒性效应，使T淋巴细胞受损，导致严重的联合免疫缺陷症，引起反复感染，以致死亡。1.ADA缺乏症四、基因治疗的临床应用（一）遗传病的基因治疗.地方伦理小组地方生物安全小组NIHRACHGTSFDA考虑治疗程序的特点，用于基因转移的生物制品的产品质量控制和鉴定考虑治疗方案对受治患者和大众的安全性，对患者预期疗效和潜在危险相比较临床基因治疗方案ADA缺乏症的基因治疗.1990年，Anderson小组(法国)(A)nψ＋LTRLTRADAneoSVADA缺乏症的基因治疗.AshantideSilvaAshanti

是第一个接受基因治疗的ADA缺乏症患者。在开始治疗的10个半月中，重复注射7次。ADA:1%25%ADA缺乏症的基因治疗.1991年复旦大学首次进行乙型血友病的基因治疗，利用逆转录病毒转移Ⅸ因子的cDNA到体外培养的患者皮肤成纤维细胞中，再回植入患者皮下。患者体内可检测Ⅸ因子的基因表达产物，浓度约为正常人的5％。2、血友病B四、基因治疗的临床应用（一）遗传病的基因治疗.①细胞因子用于肿瘤基因治疗1984～1987年，淋巴激活的杀伤细胞(LAK)1986年，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)结合IL-21991年，肿瘤坏死因子(TNF)治疗黑色素瘤（二）肿瘤的基因治疗四、基因治疗的临床应用.（三）病毒性疾病的基因治疗RNAi是动植物抵制病毒入侵，保持基因完整的天然防御机制，可以与靶向mRNA结合，导致目的基因表达沉默。德国柏林人TimothyBrown：迄今世界上唯一一位被治愈艾滋病患者。Brown感染艾滋病病毒后患上了白血病。医生采取治疗方法是给他换血，所换血液来自一位血液中T细胞的受体基因CCR5存在先天缺陷的供体。CCR5正是艾滋病病毒入侵到细胞内部的必经途径。经过一段时间治疗，Brown痊愈了。四、基因治疗的临床应用..1999年9月，Ari