化学治疗药概要课件

第九章化学治疗药ChemotherapeuticAgents第九章化学治疗药ChemotherapeuticAge化学治疗概念的提出埃尔利希.P(PaulEhrlich)－1908年提出化学治疗的概念磺胺类药物的发现与研究－化学治疗的里程碑Magicbullet-能选择性地杀死病原微生物，而不伤害人体的药物。化学治疗概念的提出埃尔利希.P(PaulEhrlich化学治疗（Chemotherapy)用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗.(简称化疗）

化学治疗（Chemotherapy)用化学药物抑制或杀灭化学治疗药Chemotherapy

Agent)

是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性而对宿主细胞无害的化学物质。它包括抗微生物感染抗肿瘤化学治疗药抗病毒药抗寄生虫药抗糖尿病化学治疗药等

化学治疗药ChemotherapyAgent)

是一ChemotherapeuticAgentsThepreventionortreatmentofdiseasebytheuseofchemicalsubstances.ChemotherapeuticAgentsThepre第三节磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists第三节磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialS一、磺胺类药物（一）发展概述1发现百浪多息（Prontosil)-杜马克（Domagk）1932年发现一、磺胺类药物（一）发展概述2对氨基苯磺酰胺－抑菌的有效基团磺胺（Sulfanilamide)-1908年合成2对氨基苯磺酰胺－抑菌的有效基团磺胺（Sulfanilam3药物化学史上重要的里程碑

开创了化学治疗的新纪元提出了“代谢拮抗”学说－开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径从副作用发现新药

具有磺胺结构的－利尿药－降血糖药氢氯噻嗪3药物化学史上重要的里程碑

开创了化学治疗的新纪元氢氯噻嗪(二)作用机制（Wood-Fields学说）*1磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗干扰了细菌的酶系统对PABA利用使其蛋白质合成受阻因此有抑菌作用。(二)作用机制（Wood-Fields学说）*1磺胺类药物2对氨基苯甲酸（PABA）－是体内合成叶酸的原料3

叶酸（FolicAcid）－为微生物生长中必要物质，－构成体内叶酸辅酶的基本原料4辅酶（F)－为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。2对氨基苯甲酸（PABA）5竞争性拮抗(Bell-Roblin学说)-由于结构极为相似分子大小电荷分布－取代PABA位置生成无功能的化合物－阻碍DihydrfolicAcid生物合成－细菌生长受到阻碍5竞争性拮抗(Bell-Roblin学说)-由于结构极为相6选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢人体可从食物中摄取FAH2微生物对磺胺类药物都敏感微生物靠自身合成FAH2（利用PABA）一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续6选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢二氢叶酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢喋啶焦磷酸酯磺胺类药物作用部位二氢叶酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶磺胺类药物作用的靶点二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺类药物作用的靶点二氢叶酸合成酶(三)代谢拮抗与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长(三)代谢拮抗与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合抗代谢物的设计生物电子等排原理（Bioisosterism）

抗代谢物的设计生物电子等排原理（Bioisosterism）（四)代表药物磺胺嘧啶磺胺甲噁唑（四)代表药物磺胺嘧啶磺胺嘧啶(Sulfadiazine)1结构和化学名4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide磺胺嘧啶(Sulfadiazine)1结构和化学名2理化性质碱性碱性酸性2理化性质碱性碱性酸性酸碱性（1）稀盐酸、强碱中溶解（2）Sulfadiazine钠盐水溶液－吸收空气中二氧化碳，析出沉淀酸碱性（1）稀盐酸、强碱中溶解磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)

1结构和化学名4—氨基—N-(5—甲基异噁唑-3-基）-苯磺酰胺4-Amino-N-(5-methyl-isoxazolyl-3-)benzene

sulfonamide新诺明（SMZ)磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)

1结构复方新诺明复方制剂－磺胺甲噁唑与抗菌增效剂甲氧苄氨

复方新诺明复方制剂3磺胺类药物的构效关系(SAR)(1)氨基与磺酰氨基在苯环上必须处于对位；（2）磺酰氨基上N单取代活性增强-杂环取代更佳；（3）4位氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键3磺胺类药物的构效关系(SAR)(1)氨基与磺酰氨基在苯4磺胺分类*（1）作用时间短效磺胺磺胺异恶唑中效磺胺磺胺嘧啶长效磺胺磺胺地托辛4磺胺分类*（1）作用时间（2）作用部位全身感染用磺胺磺胺甲基异恶唑肠道磺胺酞磺胺噻唑外用磺胺磺胺醋酰钠（2）作用部位全身感染用磺胺磺胺甲基异恶二抗菌增效剂（一）抗菌增效剂指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。二抗菌增效剂（一）抗菌增效剂1发现5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用对G+和G-具有广泛的抑制作用美替普林溴莫普林1发现美替普林溴莫普林2作用机制*可逆性地抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制2作用机制*可逆性地抑制二氢叶酸还原酶*3增效的机制与磺胺类药物联用，*－使细菌代谢受到双重阻断－抗菌作用增强数倍至数十倍，－使对细菌的耐药性减少*3增效的机制与磺胺类药物联用，二氢叶酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶酸合成酶磺胺类药物作用部位TMP二氢叶酸L-谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸二氢叶4选择性对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱

人和动物的影响很小毒性较弱4选择性对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异（二）甲氧苄氨嘧啶

Trimethoprim甲氧苄啶（二）甲氧苄氨嘧啶Trimethoprim1结构和化学名5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine1结构和化学名5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]2应用甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治2应用甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用3合成没食子酸（3，4，5－三羟基苯甲酸）为原料3合成没食子酸（3，4，5－三羟基苯甲酸）为原料β-甲氧基-α