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天然产物化学—专题4走近醌类化合物姓名:学号: 专业:生物技术一.引言醌类化合物即指醌类或易转变为具醌类性质的化合物,及在生物合成方面与醌类有密切联系的化合物。其分子中含不饱和环二酮结构(醌式结构)或具有容易转变成这样结构的部分,包括苯醌、萘醌、菲醌和蒽醌等,因不饱和酮结构,醌类分子与助色团(-OH、-OMe等)连接后多显色,故常作动植物、微生物色素而广泛存在于自然界中。诸多醌类化合物中,以蒽醌及其形成的衍生物最为重要,构成不少中药的有效成分,如蓼科大黄、何首乌、虎杖、茜草科茜草、豆科决明子、番泻叶、百合科芦荟、唇形科丹参、紫草科紫草等。本文将对蒽醌类化合物作详细介绍,并进一步探讨其生物活性的应用前景。关键词:醌类化合物、环二酮结构、蒽醌类化合物、紫外光谱、红外光谱、质谱、1H-NMR蒽醌类化合物结构类型02L4,5,8-位为a-位;6UCJU32,3,6,7-位为B-位;9,10-位为meso-位;单蒽核类蒽醌及其昔类天然蒽醌以9,10一蒽醌最为常见,其C-9、C-10为最高氧化状态,较为稳定。根据羟基在蒽醌母核的分布,可将羟基总醌分为两类。大黄素型此类蒽醌其羟基分布于两侧的苯环上,多数化合物呈黄色。茜素型这一类蒽醌的所有羟基均分布于苯环一侧。氧化蒽酚衍生物蒽醌在碱性溶液中可被锌粉还原生成氧化蒽酚及其互变异构体蒽二酚,二者均不稳定易氧化。蒽酚或蒽酮衍生物蒽酮在酸性溶液中被还原或氧化,生成蒽酚及互变异构体蒽酮。C-糖基蒽衍生物这类蒽衍生物是以糖作为侧链通过碳一碳键直接与昔元相连而成。双蒽核类二蒽酮类衍生物即二分子蒽酮脱去一分子氢后相互结合而成的化合物,其上下两环的结构相同且对称,又可分为中位连接体和a位连接体等形式。二蒽醌蒽醌类脱氢缩合或二蒽酮类氧化均可形成二蒽醌类。天然二蒽醌类中两个蒽醌环都是相同且对称的,呈反向排列。蒽醌类化合物理化特征化学性质1.1.酸性蒽醌类衍生物多具酚羟基,呈酸性,易溶于碱性溶剂。据分子中酚羟基数目、位置不同,酸性强弱也不一样,其排列顺序为:含COOH>含二个以上P-OH>含一个P-OH>含二个以上a-OH>含一天然产物化学—专题4 个a-QHo物理性质性状醌类化合物如无酚羟基,则近乎无色;随助色团酚羟基的引入而表现出一定的颜色。引入的助色团越多,颜色则越深。苯醌及蒽醌多以游离状态存在,蒽醌往往结合成苷。升华性游离的醌类化合物具升华性。溶解度游离醌类极性较小,一般溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿。成苷后极性增大,易溶于乙醇、甲醇。呈色反应无色亚甲蓝显色反应无色亚甲蓝溶液可作为喷雾剂用于PPC和TLC显色,专用于检出苯醌及萘醌,区别于蒽醌。(白色背景蓝色斑点)。碱性条件下的呈色反应(羟基蒽酿的反应称为Borntrager’反应)蒽醌可与碱性试剂反应呈现一定颜色,蒽酮及蒽酚衍生物氧化成蒽醌后才可发生碱性试剂的呈色反应。与金属离子反应在蒽醌类化合物中,如果有a-酚羟基或邻位二酚羟基结构时,则可与Mg2+、Pb2+等金属离子形成配合物而显色。对亚硝基二甲基苯胺反应羟基蒽醌类化合物,尤其是1,8-二羟基蒽酮衍生物,当9位或10位未取代时,能与0.1%对亚硝基二甲苯胺的毗啶溶液反应而呈红色。蒽醌类化合物提取、分离纯化与鉴定主要提取方法水蒸气蒸馏法适用于分子量较小的苯醌及萘醌类化合物,其具有挥发性,可随水蒸汽蒸馅而出。有机溶剂提取法由相似相容原则,游离蒽醌类成分常可用不同极性的溶剂顺次进行分级提取,有机溶剂包括石油醚、苯、乙醚、氯仿等,浓缩提取液可得结晶。减提取-酸沉淀法因酚羟基与碱成盐而溶于碱水溶液,酸化后酚羟基又可被游离而沉淀析出,故此法适于提取带游离酚羟基的醌类化合物。主要分离方法蒽衍生物在植物体内存在形式多样,各类型之间的极性、溶解度各不相同,故提取方法也多种多样。一般选用甲醇、乙醇作为提取溶剂,把不同类型,性质各异的蒽类成分提取出来,浓缩后再依次进行分离。游离蒽醍类化合物的分离梯度P^取法分离游离蒽衍生物,根据蒽a位及F位羟基酸性差异与羧基的有无,利用不同碱性的水溶液从有机溶剂中将蒽醌混合物逐一提取分离。对水溶性蒽醌苷类不适用。稀氢氧化钾液萃取对羟基蒽酮类化合物,其在稀碱中较相应蒽醌难溶,故可将蒽衍生物的苯提取液以稀氢氧化钾萃取液萃取(避免氧化),从而得到蒽醌。色谱法游离蒽衍生物多用吸附柱色谱,羟基蒽醌则因与氧化铝形成牢固络合物难以洗脱而采用硅胶、磷酸氢钙、聚酰胺等吸附剂。一般而言,酸性强的蒽衍生物被吸附的能力也强。蒽酿昔类与游离蒽醍衍生物的分离
天然产物化学—专题4 根据溶解性不同分离。苷元:极性小,难溶于水,易溶于乙醚、氯仿等有机溶剂。苷:极性大,溶于水,难溶于乙醚、氯仿等有机溶剂。故常采用的有机溶剂有氯仿、乙醚、苯等。2.3.蒽醌昔类的分离这类成分水溶性强,分离及精制工作都较为困难,层析前用铅盐法或溶剂法处理,得较纯总苷后再进一步分离,常用层析法。蒽醌类化合物结构鉴定与检测化学反应蒽醌衍生物的结构测定,一般是在进行Borntrager反应、乙酸镁反应初步确定为蒽醌化合物之后,再进行必要的化学试验,常用的方法有以下几种。锌粉干馏羟基蒽醌衍生物与锌粉混合进行干馅时,蒽醌取代基中的氧原子被还原除去而生成相应的母体烃类,若仅有羟基、甲氧基或羧基则得到的产物是蒽,若为甲基或羟甲基取代的蒽醌得到的产物是甲基蒽。3.1.2.氧化反应未取代的蒽醌一般很难氧化,若环上有羟基取代则可氧化开环。故通过对氧化产物的分析能判断取代基的有无及位置。3.1.3.甲基化反应化学环境不同的羟基对甲基化反应的难易依次为:醇羟基、a一酚羟基、「一酚羟基、羧基。采用不同甲基化试剂得不同产物,分别作元素分析和波谱分析能确定各衍生物甲氧基数目,有助于推测原分子中羟基的数目、性质。3.2.波谱分析I272nm405nmI252nm1352nm3.2.1.紫外光谱I272nm405nmI252nm1352nm苯甲酰基 苯醌羟基蒽醌的衍生物共有五个主要吸收谱带。第1峰:230nm左右,多数羟基蒽醌均有此吸收,且为强峰;第2峰:240〜260nm,由苯甲酰基结构引起;第3峰:262〜295nm,由醌样结构引起;第4峰:305〜389nm,由苯甲酰基结构引;第5峰:400nm以上,由醌样结构中的C=O引起。3.2.2.红外光谱未取代蒽醌的C=O伸缩振动频率为1675cm-1;具1个a-羟基的蒽醌,在IR上出现两个C=O峰,相距24〜38cm-1;具两个a-羟基的蒽醌,当为1,8-二羟基蒽醌时,有两个C=O峰,相距40〜57cm-1,当为1,4-或1,5-二羟基时该蒽醌仅出现一条谱带,在1645〜1608cm-1;具3个a-羟基的蒽醌只产生1个频率更低的缔合C=O峰,出现在1616〜1592cm-1之间;具4个a-羟基的蒽醌,其单一缔合的C=O峰移到1592〜1572cm-1区,与C=C骨架振动频率重叠,难以分辨。天然产物化学—专题4 羟基蒽醌的羟基频率却随取代位置不同而变化很大。一般a-酚羟基的吸收频率多在3150cm-i以下,而^―酚羟基的吸收频率则大于3150cm-i。3.2.3.1H-NMR蒽醌母核共有8个芳氢,可分为两类,其中a一芳氢峰中心位置在58.07ppm处,^―芳氢峰中心位置在56.67ppm左右。取代蒽醌中,若有孤立芳氢,则氢谱中出现芳氢单峰。取代基的化学位移也会对芳氢产生影响,如甲基,其质子在蒽醌核上化学位移为52.1~2.9ppm,呈单峰或宽单峰,并使相邻芳氢及间位芳氢的5值均减少0.1~0.15ppm。3.2.4.13C-NMR蒽醌母核上共有14个C原子,这14个C原子可分为4类:a-碳,伊碳,C=O碳和季碳。蒽醌母核上有取代基后,取代基的性质、数目和位置不同,对被取代碳及其它碳的5值会产生不同的影响。3.2.5.质谱蒽醌质谱的特征是其分子离子峰多为基峰,裂解时均相继失去2分子CO形成m/z180(M-CO)及152(M-2CO)的强峰,并在m/z90及76出现较强的双电荷离子峰。蒽醌类化合物的生物活性蒽醌类化合物具有泻下、抑菌、利尿、止血、抗癌等作用,实验研究表明,蒽醌苷的泻下作用大于蒽醌苷元,而蒽醌苷元的抑菌作用大于蒽醌苷。另有实验研究指出虎杖中的大黄素对金黄色葡萄球菌[1,2]、肺炎双球菌[1,2]、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌的最小抑菌量(MIC)分别为2.35g、4.7p,g、4.7g,而对大肠杆菌和草分枝杆菌的MIC则相对较大,分别为75g、18.8g。蒽醌中的金丝桃素,作为蒽醌类物质的二聚物,一向被国外认为具有良好的抗老年痴呆、促智、抗抑郁等方面的中枢神经系统药物[3,4]。现代研究还发现蒽醌类物质对恶性肿瘤细胞也有一定的杀伤和抑制作用[5,6,7]。探索性研究——蒽醌类金属配合物由于蒽醌类化合物中含有特征性的羰基和邻位的酚羟基,故蒽醌能和大部分的金属形成配合物。现有一定的蒽醌类金属配位化合物的研究报道主要集中在体外抗肿瘤方面,如文志刚等人[8]将合成得到大黄素一铜(II)配合物作为荧光探针,利用荧光光谱法研究了大黄素一铜(II)配合物与核酸的相互作用,结果表明Cu与大黄素结合形成金属配合物后,会产生很强的荧光,核酸能显著降低该配合物的荧光强度。Dan等[9]在蒽醌类的1和2位上引进了一系列顺铂类络合物,从中研究蒽醌和顺铂化合物与DNA作用的协同效果,以及顺铂化合物、DNA和插入剂三体系相互作用的关系,及他们的抗癌活性,结果表明:葸醌类顺铂配合物与DNA作用的键合常数高,抗癌活性强。Emik等人[10]也合成了含有zn(II)和。u(1I)的蒽醌类络合物,发现含Zn(II)的蒽醌络合物能有选择性识别DNA中G序列片段,同时插人到到box-ComsensusDNA的碱基对Gc中,从而抑制Spl转录因子蛋白。Gibson等人[11]合成了一系列以蒽醌侧链的二羟酸为配体的顺铂类络合物,发现蒽醌物质是作为载体将顺铂送到生物靶点。上述都说明蒽醌基团在络合物与DNA作用抗肿瘤中起着非常重要的作用。赵芳等人[12]以天然大黄酸为原料合成了三种大黄酸金属配合物ML2-2H2O[M=Cu(II),Fe(II),Mn(II);L=rhein(失去1-OH中质子)],并进行了结构表征和抗氧化活性,发现金属配合物的清除超氧自由基、羟自由基、DPPH・自由基的能力均强于配体。这也可能是蒽醌金属配合物抗肿瘤机制中的重要一环。总结蒽醌类物质广泛存在于植物界中,具有显著的药理活性,但现仅少数几种著名中药有详细的化学成分研究,尚有一些较好的民间药物未被发掘,可以蒽醌类物质为标准来加强此类化合物的开发利用。结合黄酮类金属配合物的成功开发先例,因蒽醌中同样含有羰基氧和羟基,可以考虑蒽醌类与具有特定生物学活性的金属离子组装成配合物。从现有的金属配合物研究结果中,可发现合成得到的金属配合物主要集中在过渡金属,如Cu(II)、Zn(II)、Fe(II)等,且生物活性均较配体有较好提升,说明配位化学的基本理论在中药有效成分的修饰与改造中能发挥一定的作用。而稀土金属也同样具有许多生物学活性,如抗菌抗肿瘤、成骨作用等,特别是在与DNA相互作用方面,葸醌类可以特殊的构象插入到碱基对中从而起到更好的抗肿瘤活性。而在成骨方面,蒽醌类物质因具有四环素类似结构而具有趋骨性,稀土金属则对成骨细胞具有良好的增殖活性吲,故如将二者结合组装成配合物,根据中药有效成分配位化学理论,其可在促骨生成和抑制骨瘤等方面起作用,另外有机稀土的毒性也会较无机态稀土更低,这将大大发展蒽醌类物质及稀土金属的医药应用。由此看来,天然产物确蕴藏诸多潜力,怎样学好天然产物化学并将所学知识运用于实践,才是正在学习的我们所要深思的。物尽其用,无论从植物还是动物亦或是微生物中提取到的各种产物,我们更需保持严谨、求知的态度从事科研,争取为医学等事业做出贡献!八.参考文献王浴生.中药药理与应用呻北京:人民卫生出版社,1983,653-654.ChangC.H,LinC.C,YangJ.J,etal.Anti-inflammatoryel--fectsofemodinfromvenfilagoleiocarpa.Am.J.Chin.Med.1996.24(2):139-142.李文敏.贯叶金丝桃素衍生物的合成及其抗老年痴呆和抗肿瘤活性研究[D].广州:中山大学,2005.张筱,卢定强,权静,等.贯叶连翘抗抑郁研究进展[J].生物加工工程,2004,2(1):11—15.RemerW.A.,Thechemistryofantitumorabtibiotics.Chapter2.Anthracycline,JohnWileyandSons,NewYork,63(1979).张琳琳,郭家奎.大黄及其有效成分对人肺腺癌A549细胞的影响[J].山西中医,2011,27(5):47—49.HisashiM.,HiroshiS.,ToshioM.eta1.PhytoestrogensfromtheRootsofPolygonumcuspidatum(Polygonaceae):Structure-RequirementofHydroxyanthraquinonesforEstrogenicActivity.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2001.11:839-1842.文志刚,李舒婷,田建袅,等.大黄素一铜(II)配合物与核酸作用的荧光光谱及分析应用cJ].南昌大学学报(理科版),2006,30专辑,1103—1104.DanG.,
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