免疫学精选ppt课件09T细胞及其介导的细胞免疫应答

2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院1第九章T细胞及其介导的细胞免疫应答3T细胞发育与多样性形成12T细胞表面标志与亚群T细胞介导的细胞免疫应答2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院1第九章2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院29.1T细胞发育与多样性形成体内存在能特异性识别各种抗原的T细胞库(Tcellrepertoire)。成熟T细胞库具有两个基本特性：TCR识别抗原受MHC限制，即不仅特异性识别已经APC加工处理的抗原肽，而且须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子机体T细胞库对自身抗原具有耐受性，一般不对自身MHC分子或与之结合的自身抗原分子产生应答，即所谓自身耐受现象。2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院29.12023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院3T细胞抗原识别受体胚系基因结构抗原识别受体每种肽链的编码基因可分为编码V区的和编码C区的两大部分。TCR的β、δ链的V区基因实际上不是一个完整的V基因，而是由三种胚系基因片段在T细胞发育过程中拼接而成；这三种片段分别是：V基因片段，VariableGeneSegment；D基因片段，DiversityGeneSegment；J基因片段，JoiningGeneSegmentTCR的α、γ链的V基因只由V、J两种胚系基因片段拼接而成。2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院3T细胞抗2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院4TCR胚系基因结构示意图Chr7Chr142023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院4TCR胚2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院5TCR胚系基因数据统计2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院5TCR胚2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院6组合造成的多样性4880×1352+12×5×4×3×3≈600万α链—(Chr14)：80×61=4880V(70-80)J(61)C(1)β链—(Chr7)：52×2×13=1352V(52)J1(6)D1(1)C1(1)D2(1)J2(7)C2(1)2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院6组合造成2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院7TCR多样性的形成组合造成的多样性(combinatorialdiversity)连接造成的多样性(junctionaldiversity)P区插入(P-nucleotideaddition)N区插入(N-nucleotideaddition)末端脱氧核苷酸转移酶(terminaldeoxynucleotidyltransferase,TdT)2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院7TCR多2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院8T细胞是如何“炼”成的？阳性选择阴性选择2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院8T细胞是2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院9T细胞发育的阳性选择(positiveselection)双阴性细胞向胸腺皮质深层迁移，同时先后发生TCRβ和TCRα基因重排和表达，这使CD4-CD8-细胞免于凋亡，并促使其逐渐发育为CD4+CD8+双阳性细胞。若双阳性细胞的TCR能与胸腺皮质细胞表面MHC-Ⅱ或MHC-Ⅰ类分子以适当亲和力结合，即继续分化为CD4+或CD8+单阳性细胞若双阳性细胞不能与MHC分子有效结合，则在胸腺皮质中发生凋亡。2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院9T细胞发2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院10T细胞发育的阴性选择(negativeselection)经历阳性选择后的单阳性细胞与位于胸腺皮质与髓质交界处的树突状细胞和巨噬细胞（均高表达MHC-I和MHC-Ⅱ分子并呈递自身抗原）接触。若单阳性细胞能识别此自身抗原-MHC分子复合物，即激活程序性死亡，或无能(anergy)，而不能识别该复合物的单阳性细胞则能继续发育。胸腺细胞通过阴性选择而获得对自身抗原的耐受性。2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院10T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院11阳性选择与阴性选择示意图2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院11阳性选T细胞发育小结皮质髓质double-negativeTcells(CD8-,CD4-)double-positiveTcells(CD8+,CD4+)CD8+Tcells

CD4+TcellsNaïveTcellsPositiveselectionNegativeselectionT细胞发育小结皮质髓质double-negativedou2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院139.2T细胞表面标志与亚群抗原识别受体复合物TCR-CD3辅助受体CD4和CD8协同刺激分子CD28、CD152、…丝裂原受体及细胞因子受体等2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院139.22023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院14TCR-CD3复合物示意图

免疫受体酪氨酸活化基序

ITAM:immunoreceptor

tyrosine-basedactivationmotifDExxYxxL/I/V(x)6~7YxxL/I/V2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院14TCR2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院15CD3分子中ITAM示意图胞膜-S—S-hdegITAMDExxYxxL/I/V(x)6~7YxxL/I/Vzz--S—S-ze2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院15CD32023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院16CD4BindingHIVBindingMHC-IILckC2VC2VThe3DstructureoftheCD4moleculebasedon1cdh.2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院16CD42023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院17CD8αβVBindingMHC-Iα3domain酪氨酸蛋白激酶Lck(p56)2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院17CD82023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院18CD4+与CD8+T细胞抗原肽TCRMHC-I

CD8MHC-IICD4TCR2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院18CD42023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院19CD28分子胞浆区具有YMNM基序，Y170磷酸化后可募集含SH2结构域的PI3K、Grb2、Gads等激酶，转导T细胞活化的辅助信号，也称协同刺激信号或第二信号！配体为B7分子CD28CrystalstructureofhumanCD28incomplexwiththeFabfragmentofamitogenicantibody(5.11A1)PDB:1YJD

NatImmunol2005;6:271-2792023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院19CD22023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院20CD152又名CTLA4胞浆含免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine-basedinhibitionmotif,ITIM),磷酸化后募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHPI/VxYxxL配体为B7分子StructureofmurineCTLA-4anditsroleinmodulatingTcellresponsiveness

PDB:1DQT

Science2000;290:816-8192023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院20CD12023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院21CD28与CD1522023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院21CD22023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院22CD2CD2又称淋巴细胞功能相关抗原2(lymphocytefunctionassociatedantigen2,LFA-2),表达于T细胞、胸腺细胞和NK细胞。人CD2分子的配体是CD58(LFA-3)，表达于T、B细胞、单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞、血小板、红细胞以及某些非造血细胞表面。人T细胞能通过CD2与绵羊红细胞（SRBC）结合形成花环，称为E花环。2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院22CD22023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院23CD154CD154（CD40配体，CD40L）属肿瘤坏死因子超家族，为同源三聚体，主要表达在活化CD4+T细胞、部分CD8+T细胞和γδT细胞。其配体为CD40分子，由245个氨基酸残基组成，属肿瘤坏死因子受体超家族；主要分布于B细胞、树突状细胞、活化单核细胞以及某些上皮细胞和内皮细胞表面。T细胞表面CD40L与B细胞表面CD40结合，能提供B细胞活化所需的协同刺激信号。StructurebasedonPDB:1ALY2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院23CD12023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院24T细胞表面重要分子小结2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院24T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院25T细胞表面重要分子小结2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院25T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院26T细胞亚群αβT细胞与γδT细胞CD4+与CD8+T细胞初始T细胞、效应T细胞、记忆T细胞效应T细胞根据功能可分为辅助性T细胞(helperTlymphocyte,Th)Th0,Th1,Th2,Th3,Th17细胞毒性T细胞(cytotoxicTlymphocyte,Tc）Tc1,Tc2调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)nTreg,iTreg2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院26T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院27TCRαβ+T细胞与TCRγδ+T细胞2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院27TCR2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院28Th0、Th1、Th2细胞特性比较2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院28Th02023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院29Th1和Th2细胞的相互作用2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院29Th12023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院30T细胞亚群新进展2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院30T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院319.3T细胞介导的细胞免疫应答免疫应答(immuneresponse)是指机体的免疫细胞对抗原进行识别，继而活化、增殖、分化并最终产生对“非己”进行清除和排斥，对“自己”成分产生耐受效应的过程。固有性免疫应答（天然免疫应答innateimmuneresponse；非特异性免疫应答）物理屏障、物种屏障、吞噬细胞、NK细胞、NKT细胞、γδT细胞、B1细胞、补体适应性免疫应答（adaptiveimmuneresponse；特异性免疫应答）αβT细胞、B2-细胞、抗原提呈细胞2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院319.32023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院32免疫应答三阶段2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院32免疫应2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院33T细胞对抗原的识别多数T细胞不识别完整抗原，而是同时识别细胞膜表面的MHC-抗原肽复合物（双识别）：CDR1和CDR2结合MHC分子多态性区和抗原肽的两端，CDR3区结合位于抗原肽中央的T细胞表位T细胞识别抗原具有MHC限制性：CD4+

T细胞识别MHCⅡ-肽复合物；CD8+T细胞识别APC递呈的MHCⅠ-肽复合物。识别主要发生在外周淋巴组织和靶抗原所在器官与组织2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院33T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院34T细胞识别的特点：双识别2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院34T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院35T细胞活化的信号要求T细胞的活化剂：mitogen,mAb,sAg,AgT细胞活化需要双信号第一信号（特异信号）：TCR与MHC分子-抗原肽复合物的特异性结合，即抗原的特异性识别。CD4或CD8分子作为共受体，可分别与MHCⅡ或Ⅰ类分子非多态区结合，增强细胞间的粘附作用，并参与第一信号的启动和转导。第二信号（协同刺激信号）：由细胞间粘附分子（协同刺激分子）对的相互作用提供。CD28-B7！2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院35T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院36T细胞活化需要双信号的体外实验证实2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院36T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院37T细胞活化需要双信号示意图2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院37T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院38T细胞识别：形成免疫突触2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院38T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院39从免疫突触形成到活化增殖分化2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院39从免疫2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院40TCR复合物及其辅助受体启动T细胞活化信号2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院40TCR2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院41复习：信号分子间的识别结构域SH2结构域（SrcHomology2）：约100个氨基酸组成，介导信号分子与含磷酸化酪氨酸的蛋白分子结合。SH3结构域（SrcHomology3）：约50~100个氨基酸组成，介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子结合。PH结构域（PleckstrinHomology）：约100~120个氨基酸组成，可以与膜上磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合，使含PH结构域蛋白由细胞质中转位到细胞膜上。2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院41复习：2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院42具有SH2结构的分子FynLckZAP-70LATPLC-γRAS（GAP）PI3K（P85）VAV……2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院42具有S2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院43T细胞活化信号转导2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院43T细胞免疫学精选ppt课件09T细胞及其介导的细胞免疫应答2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院45以IL-2为例IL-2基因5’端调节区含有可与多个转录因子结合的位点，这些转录因子包括：AP-1、NFκB(nuclearfactor-κB)、Oct-1和NFAT(nuclearfactorofactivatedTcell)未活化细胞的NFAT停留在胞浆中，而活化时则从胞质进入胞核。NFAT作为一种转录调节蛋白与AP-1转录因子结合，并作用于IL-2基因增强子，这对IL-2基因转录非常重要。DAG和Ca2+活化PKC，PKC使NF-κB与其抑制物IκB(inhibitorofNF-κB)解离，由胞浆转移至胞核并增强基因转录。2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院45以IL2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院46T细胞基因活化与表达2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院46T细胞2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院47活化T细胞的效应12023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院47活化T2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院48活化T细胞的效应2：死亡之吻2023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院48活化T2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院49活化T细胞的效应22023/7/26电子科技大学生命科学与技术学院49活化T2023/7/27电子科技大学生命科学与技术学院50Tc效应机制:穿孔素-颗粒酶系统穿孔素(perforin)也称为成孔蛋白(poreformingprotein，PFP)或细胞溶素(cytolysin)，由Tc细胞和NK细胞产生。该分子最初为70kDa的非活性前体，在酸性环境中其C末端可发生裂解，形成60kDa的活性形式。Tc细胞本身可表达或释放A型硫酸软骨素蛋白聚糖、硫酸软骨素A和同源限制因子等保护性调节因子，故可避