液体制剂的生产技术与设备概述（药物制剂课件）

《药物制剂技术与设备》液体制剂的分类

含义液体制剂：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。固体液体气体溶解胶溶乳化混悬离子分子胶粒液滴微粒注意：液体制剂不包括注射剂和滴眼剂

液体制剂的分类原理1.按分散系统分类低分子溶液（<1nm)

均相高分子溶液（1-100nm)

溶胶剂(1～100nm)

非均相乳剂（>100nm）

混悬剂(>500nm)以分子或离子形式分散在液体分散介质中，没有相界面存在，均匀分散体系，澄明，稳定体系。以微粒或液滴形式分散在液体分散介质中，有相界面存在，不稳定体系。胶体溶液

液体制剂的分类原理2.按给药途径分类

内服：糖浆剂

皮肤：洗剂、搽剂外用

五官：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂等腔道：（直肠、阴道、尿道）灌肠剂等课堂拓展问题请举例说明生活中你所知道的均相与非均相液体制剂有哪些？《药物制剂技术与设备》液体制剂的溶剂和附加剂

含义液体制剂：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。固体液体气体溶解胶溶乳化混悬离子分子胶粒液滴微粒注意：液体制剂不包括注射剂和滴眼剂

溶剂重要性：溶剂对药物的溶解和分散起重要作用。液体制剂的制备方法的确定、理化性质和稳定性及所产生的用药效果，都与溶剂有关。优良溶剂应具备条件：对药物具有较好溶解性和分散性；

化学性质稳定；

不与主药或附加剂发生反应；

不影响药效的发挥和含量测定；

毒性小、成本低、无臭味且具有防腐性；

……

液体制剂的常用溶剂有3类：1.极性溶剂：水、甘油、二甲基亚砜2.半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇3.非极性溶剂：脂肪油、液体石蜡、油酸乙酯（一）液体制剂常用溶剂原理

对于溶液剂：溶剂溶胶剂、混悬剂、乳剂：分散剂极性溶剂：水（纯化水）——最常用，能溶解大多数的无机盐类和有机药物甘油（丙三醇）——外用制剂应用较多，含量30%以上有防腐作用DMSO——“万能溶剂”，溶解范围广（一）液体制剂常用溶剂原理注意：选用水作为溶剂时，要考虑药物的稳定性以及是否发生配伍禁忌

半极性溶剂：乙醇——除水以外最常用的有机溶剂，能溶解大部分有机物和药材中

的有效成分，含量20％以上具有防腐作用。丙二醇（1,2-丙二醇）——有辛辣味，一般不用在口服制剂PEG300～400——对易水解药物有稳定作用，外用制剂中有柔润性，

保湿。（一）液体制剂常用溶剂原理

非极性溶剂：脂肪油：花生油、麻油、豆油、橄榄油等，多用于外用的液体制剂

（洗剂、搽剂等）液体石蜡：轻质（外用液体制剂应用）重质（软膏或糊剂）（一）液体制剂常用溶剂原理防腐剂1.防腐的重要性水性液体制剂，易染菌霉变防腐：预防危害，避免经济损失《中国药典》对微生物标准的规定：每1ml不得检出致病菌：口服：大肠埃希菌外用：铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌（鼻腔及呼

吸道给药）不得出现霉变、长螨（二）液体制剂常用附加剂原理防腐剂2.防腐措施（1）防止污染：加强卫生管理①制剂车间环境②操作人员③操作过程：原、辅料（二）液体制剂常用附加剂原理防腐剂2.防腐措施（2）添加防腐剂①作用：抑制微生物的生长繁殖②要求：用量小，有效；

安全，无特殊气味；

性质稳定；（二）液体制剂常用附加剂原理防腐剂3.

常用的防腐剂（1）对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）：酸性、中性（2）苯甲酸与苯甲酸钠：pH<4酸性，防发酵能力强（3）山梨酸：pH<4酸性效果最好（4）苯扎溴铵（新洁尔灭）：酸性、中性、碱性（5）其他（二）液体制剂常用附加剂原理通常：乙酯+丙酯、乙酯+丁酯合用，浓度为0.01%~0.25%矫味剂1.甜味剂天然：如蔗糖、单糖浆、甘油、甜菊苷等。合成：如糖精钠、阿司帕坦等，后者常用于糖尿病、肥胖患者。2.芳香剂：包括香料、香精等。3.胶浆剂：胶浆剂具有粘稠缓和的性质，可以干扰味觉而能矫味，多

用于矫正涩味。4.泡腾剂：有机酸+碳酸氢钠，遇水产生大量二氧化碳，由于碳酸能麻

痹味蕾而起矫味的作用（二）液体制剂常用附加剂原理着色剂1.天然色素：植物性：红色的有苏木、甜菜碱、胭脂红等；黄色的有姜黄、胡萝卜素等；蓝色的有松叶兰、乌饭树叶；绿色的有叶绿酸铜钠盐；棕色的有焦糖等。矿物性色素有氧化铁等。（二）液体制剂常用附加剂原理着色剂2.

合成色素：特点是色泽鲜艳，价格低廉，但大多数毒性较大，用量不宜过多。如柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝和日落黄，通常配成1%储备液使用，用量不得超过万分之一。外用的有伊红、品红、美蓝、苏丹黄等。（二）液体制剂常用附加剂原理其他附加剂如抗氧剂、pH值调节剂、金属离子络合剂等。回忆之前讲过的代表物（二）液体制剂常用附加剂原理课堂拓展问题什么是防腐剂？常用的有哪些？常用的矫味矫嗅剂有哪些？《药物制剂技术与设备》液体制剂的特点和质量要求

含义液体制剂：将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系。固体液体气体溶解胶溶乳化混悬离子分子胶粒液滴微粒注意：液体制剂不包括注射剂和滴眼剂

（1）优点

①分散度大、吸收快、作用迅速②给药途径广：内服、外用、腔道③便于分剂量，服用方便④有些固体药物对胃肠道有刺激性，制成液体制剂后易控制浓度，

减小刺激⑤有些固体药物制成液体制剂后，有利于提高生物利用度（2）缺点：稳定性差、口感差、体积大，携带不方便

以水为溶剂易发生水解或霉败，非水溶剂具有一定的药理作用、成本高。（一）液体制剂的特点原理

（1）溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂的粒子小而均匀，振摇时可均匀分散；（2）浓度准确、稳定；（3）口服的制剂应外观良好、口感适宜、外用制剂无刺激性；（4）制剂应具有一定的防腐能力；（5）包装容器大小适宜，方便患者携带和用药。（二）液体制剂的质量要求原理课堂拓展问题生活中你曾服用过哪种类型的液体制剂？相比于其他剂型，该种液体制剂有什么优点？《药物制剂技术与设备》增加药物溶解度的方法

药物溶解度的重要性：

溶解度是实现药物在全身循环中所需浓度的重要参数之一，以实现所需的药理反应。水溶性差的药物通常需要高剂量才能在口服后达到治疗血浆浓度。低水溶性是新化学实体制剂开发和仿制药开发中遇到的主要问题。任何被吸收的药物必须以水溶液的形式存在于吸收部位。水是液体药物制剂的首选溶剂。大多数药物为弱酸性或弱碱性，水溶性差。因此，增加药物溶解度从而提高其口服生物利用度在药物开发过程中就显得格外重要了。

在学习如何增加药物溶解度前，我们需了解一个重要的概念：表面活性剂定义具有很强表面活性，能使液体表面张力显著降低的物质。

增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等作用。（一）表面活性剂原理作用于液体表面，使液体表面积缩小的力。结构特点表面活性剂分子非极性烃链（亲油基）：8个碳原子以上烃链极性基团（亲水基）：羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其盐，也可是羟基、酰胺基、醚键等。例如：肥皂RCOO-（一）表面活性剂原理非极性烃链极性基团结构特点（一）表面活性剂原理

表面活性剂通常采用按化学结构来分类，分为离子型和非离子型两大类，离子型中又可分为阳离子型、阴离子型和两性型表面活性剂。显然阳离子型和阴离子型的表面活性剂不能混用，否则可能会发生沉淀而失去活性作用。1.离子型2.非离子型阳离子型阴离子型两性型表面活性剂阴离子表面活性剂RCOONa

羧酸盐R-OSO3Na

硫酸酯盐R-SO3Na

磺酸盐R-OPO3Na2

磷酸酯盐原理阳离子表面活性剂R-NH2·HCl

伯胺盐

CH3|R-N-HCl仲胺盐|H

CH3|R-N-HCl

叔胺盐|

CH3

CH3|R-N+-CH3Cl-

季胺盐|CH3两性表面活性剂R-NHCH2-CH2COOH氨基酸型

CH3|R-N+-CH2COO-

甜菜碱型|CH3原理R-(C6H4)-O(C2H4O)nH

烷基酚聚氧乙烯醚非离子表面活性剂R2N-(C2H4O)nH

聚氧乙烯烷基胺R-CONH(C2H4O)nH

聚氧乙烯烷基酰胺R-COOCH2(CHOH)3H

多元醇型R-O-(CH2CH2O)nH

脂肪醇聚氧乙烯醚特性1.形成胶团浓度较低时：单分子或吸附在溶液表面。浓度增加至溶液表面已饱和时，疏水基团相互吸引，缔合在一起，形成胶团。表面活性剂形成缔合体最低的浓度为临界胶团浓度。（CriticalMicellConcentration，CMC）（一）表面活性剂原理在CMC时，溶液的表面张力基本上到达最低值。原理原理原理特性2.亲水亲油平衡值（HLB值）

非离子型经验值，规定无亲水性的石蜡的HLB值为0

亲水性强的聚乙二醇的HLB值为20

计算HLB（混合表面活性剂、加和性）：

HLBab=（HLBa•Wa+HLBb•Wb）/（Wa+Wb）

（一）表面活性剂原理石蜡聚乙二醇

020亲水性逐渐增强HLB值HLB值应用HLB值应用1~3消泡剂8~18O/W型乳化剂3~8W/O型乳化剂13~16去污剂7~9润湿剂13~18增溶剂原理应用1.增溶剂（一）表面活性剂实际应用

非极性有机物如苯在水中溶解度很小，加入油酸钠等表面活性剂后，苯在水中的溶解度大大增加，这称为增溶作用。

增溶作用与普通的溶解概念是不同的，增溶的苯不是均匀分散在水中，而是分散在油酸根分子形成的胶束中。应用2.润湿剂（一）表面活性剂实际应用

表面活性剂可以降低液体表面张力，改变接触角的大小，从而达到所需的目的。

例如，要想让农药润湿带蜡的植物表面，要在农药中加表面活性剂；

如果要制造防水材料，就要在表面涂亲油的表面活性剂，使接触角大于90°。应用3.乳化剂HLB值3~8、8~18（一）表面活性剂实际应用

一种或几种液体以大于10-7m直径的液珠分散在另一不相混溶的液体之中形成的粗分散体系称为乳状液。

要使它稳定存在必须加乳化剂。根据乳化剂结构的不同可以形成以水为连续相的水包油乳状液(O/W)，或以油为连续相的油包水乳状液(W/O)。应用4.起泡剂和消泡剂（一）表面活性剂实际应用

“泡”就是由液体薄膜包围着气体。有的表面活性剂和水可以形成一定强度的薄膜，包围着空气而形成泡沫，用于浮游选矿、泡沫灭火和洗涤去污等，这种活性剂称为起泡剂。

也有时要使用消泡剂，在制糖、制中药过程中泡沫太多，要加入适当的表面活性剂降低薄膜强度，消除气泡，防止事故。实际应用应用5.去污剂（一）表面活性剂实际应用

洗涤剂中通常要加入多种辅助成分，增加对被清洗物体的润湿作用，又要有起泡、增白、占领清洁表面不被再次污染等功能。洗衣粉的主要成分是阴离子表面活性剂：烷基苯磺酸钠，少量非离子表面活性剂，再加一些助剂，磷酸盐、硅酸盐、元明粉、荧光剂、酶等；洗衣液的主要成分是非离子型表面活性剂。B.加入表面活性剂后，亲油基团朝向织物表面和吸附在污垢上，使污垢逐步脱离表面。C.污垢悬在水中或随泡沫浮到水面后被去除，洁净表面被活性剂分子占领。A.水的表面张力大，对油污润湿性能差，不容易把油污洗掉。实际应用制成盐类弱酸→钠盐、钾盐弱碱性→盐酸盐、硫酸盐（二）增加药物溶解度的方法原理水杨酸溶解度1:500水杨酸钠溶解度1:1选用混合溶剂（潜溶剂）

水+乙醇