中枢神经系统疾病用药-镇静催眠药（药理学课件）

巴比妥类药物巴比妥类巴比妥是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身无中枢抑制作用，C5上的氢原子被一系列烃基取代后具有中枢抑制活性。巴比妥酸结构概念

巴比妥类分型与用途亚类药物显效时间（h）作用维持时间（h）主要用途长效

苯巴比妥0.5～16～8抗惊厥巴比妥0.5～16～8镇静催眠中效戊巴比妥0.25～0.503～6抗惊厥异戊巴比妥0.25～0.503～6镇静催眠短效司可巴比妥0.252～3抗惊厥、镇静催眠超短效硫喷妥钠静脉注射，立即0.25静脉麻醉巴比妥类概述

近年的研究认为，巴比妥类药物的作用机制也与增强GABA能神经的抑制功能有关。小剂量（麻醉量的1/4）巴比妥类药物产生镇静作用，可缓解焦虑、烦躁不安的状态，中等剂量（麻醉量的1/3）可催眠，能够缩短入睡时间和延长睡眠时间。因明显缩短REM-S，久用骤停药产生反跳性多梦，以致继续用药而容易产生耐受性、依赖性。巴比妥类【药理作用及应用】1.镇静、催眠本药可缩短REMS睡眠，引起非生理性睡眠。久用停药可“反跳性”地显著延长REMS睡眠时相，引起多梦等睡眠障碍，导致患者不愿停药。故本类药已不作镇静催眠药常规使用。巴比妥类【药理作用及应用】2.抗惊厥苯巴比妥有较强的抗惊厥及抗癫痫作用，临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。3.抗癫痫：苯巴比妥

因化学结构中有苯环，具有特异的抗癫痫作用，可用于癫痫大发作和癫病持续状态及局限性发作的治疗。巴比妥类【药理作用及应用】4.麻醉前给药及麻醉长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除患者手术前情绪紧张。一些超短效巴比妥类如硫喷妥钠静脉注射可产生短暂的麻醉作用。巴比妥类【作用机制】巴比妥类与苯二氮䓬类不同，在非麻醉剂量时，它是通过延长氯通道开放时间而增加Cl-内流，引起超极化。较高浓度时，则抑制Ca2+依赖性动作电位，抑制Ca2+依赖性递质释放，并且呈现拟GABA作用，即在无GABA时也能直接增加Cl-内流。巴比妥类【体内过程】吸收：口服或肌注易吸收；静脉注射立即起效；分布：迅速分布全身，易通过血脑屏障和胎盘屏障；代谢：肝内代谢，为肝药酶诱导剂；排泄：尿排。尿液pH值升高→苯巴比妥解离增加→尿排增加。苯巴比妥中毒，通过碱化尿药解毒（NaHCO3）。巴比妥类【不良反应】1.催眠剂量催眠剂量的巴比妥类可致眩晕、困倦、精细运动不协调。偶可引起剥脱性皮炎等严重过敏反应。巴比妥类【不良反应】2.中等剂量中等剂量可轻度抑制呼吸中枢，严重肺功能不全和颅脑损伤所致呼吸抑制者禁用。其肝药酶诱导作用可加速其他药物的代谢，影响药效。巴比妥类【不良反应】3.长期连续服用长期连续服用巴比妥类药物可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，迫使患者连续用药，终至成瘾。成瘾后停药，出现戒断症状，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。巴比妥类【不良反应】3.长期连续服用长期连续服用巴比妥类药物可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，迫使患者连续用药，终至成瘾。成瘾后停药，出现戒断症状，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。

苯巴比妥、异戊巴比妥属二类精神药品

司可巴比妥属一类精神药品巴比妥类【不良反应】4.急性中毒（1）口服10倍催眠量或静脉注射速度过快，可引起急性中毒，表现为昏迷、呼吸抑制、血压下降、体温降低、多种反射减弱或消失，最后因呼吸衰竭而死亡。（2）解救原则巴比妥类【不良反应】排出毒物上吐（催吐、高锰酸钾洗胃）下泻（硫酸钠导泻）碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）强迫利尿（饮水/输液/利尿药）血液透析对症治疗维持呼吸及血循环的功能（如吸氧、输液、升压药等）巴比妥类【药物相互作用】1.苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高药酶活性，加速自身代谢。2.加速其他经肝转化药物的代谢，如与香豆素、皮质激素类、性激素、口服避孕药、强心苷、苯妥英钠等药物合用可加速这些药物的代谢速度，减弱其作用强度，缩短其作用时间，需加大剂量才能有效。巴比妥类苯二氮卓类与巴比妥类比较

苯二氮䓬类巴比妥类药理作用镇静催眠、抗焦虑镇静催眠、麻醉作用机制增加Cl-通道开放的频率延长Cl-通道开放的时间安全度大小耐受性慢快依赖性发生较迟发生早中毒后的抢救有特效药（氟马西尼）无特效药苯二氮卓类苯二氮卓类分类作用时间药物达峰浓度时间（h）t1/2（h）代谢物t1/2（h）短效类（3～8h）三唑仑（triazolam）12～3有活性（7）奥沙西泮（oxazepam）2～410～20无活性中效类（10～20h）阿普唑仑（alprazolam）1～212～15无活性艾司唑仑（estazolam）210～24无活性劳拉西泮（lorazepam）210～20无活性替马西泮（temazepam）2～310～40无活性氯硝西泮（clonazepam）124～48弱活性长效类（24～72h）地西泮（diazepam）1～220～80有活性（80）氟西泮（flurazepam）1～240～100有活性（81）氯氮䓬（chlordiazepoxide）2～415～40有活性（82）夸西泮（quazpam）230～100有活性（73）苯二氮卓类【药理作用及应用】1.抗焦虑焦虑：边缘系统的杏仁核网络神经元异常活动。（1）作用机制作用于边缘系统的BZ受体。（2）临床应用对各种原因引起的焦虑有效。苯二氮卓类【药理作用及应用】2.镇静催眠作用特点（1）安全：对呼吸影响小，不引起全身麻醉；（2）副作用小：嗜睡、运动失调等一般副作用轻；（3）对睡眠时相的影响：延长NREMS的2期，缩短3、4期，对REMS影响小；（4）对肝药酶无影响。苯二氮卓类【药理作用及应用】3.抗惊厥、抗癫痫（1）作用机制增强皮质、海马GABA的突触传递功能。（2）作用特点抗惊厥、癫痫作用很强。苯二氮卓类【药理作用及应用】（3）临床应用抗惊厥：破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒所致惊厥；抗癫痫：癫痫持续状态首选（静脉注射）。苯二氮卓类【药理作用及应用】4.中枢性肌松弛（1）作用机制小剂量：抑制脑干网状结构下行系统对γ神经元（维持肌紧张）的易化作用；大剂量：促进脊髓神经元的突触前抑制，引起肌肉松弛。苯二氮卓类【药理作用及应用】（2）

临床应用脑血管意外、脊髓损伤引起的中枢性肌强直；局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛。苯二氮卓类【药理作用及应用】5.麻醉前给药（1）

作用特点减少麻醉药用量，增强其安全性。（2）临床应用心脏电击复律或内镜检查前。苯二氮卓类【药理作用及应用】6.其他：较大剂量作用特点瞬时记忆缺失；抑制肺泡换气功能→呼吸性酸中毒；血压降低、心率减慢。苯二氮卓类【药理作用及应用】1.临床作为治疗失眠的首选药广泛应用（1）入睡困难者一般选用短、中效类药物；（2）早醒者选用中、长效类药物；（3）肝病和老年患者常选用劳拉西泮和奥沙西泮。苯二氮卓类【药理作用及应用】2.临床作为治疗失眠的首选药广泛应用（1）地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药；（2）其他类型的癫痫发作以硝西泮和氯硝西泮疗效较好；（3）较大剂量可致暂时性记忆缺失，可用于麻醉前给药；（4）临床也常用于心脏电击复律或内镜检查前用药，多用地西泮静脉注射。苯二氮卓类【作用机制】BZ+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体易化（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）神经细胞膜超极化，使兴奋性下降（中枢抑制性突触传递加强）苯二氮卓类【作用机制】苯二氮卓类知识链接γ-氨基丁酸（r-butylaminoacid，GABA，γ-氨酪酸）是脑内最重要的抑制性神经递质，脑内约有30％的突触以GABA为神经递质。其受体又分为GARAA和GABAB两种，很多药物其作用机制与GARAA受体有关。其生理作用有镇静、催眠、抗惊厥等。GABA通过激活GABAA受体而产生突触前或突触后抑制效应。苯二氮卓类【体内过程】吸收：口服0.5～1.5h达峰浓度，血浆蛋白结合率达95%以上；分布：易通过血脑屏障和胎盘屏障。代谢：肝内代谢，转为去甲西泮、奥沙西泮、替马西泮。排泄：尿排，也可经胎盘与乳汁排泄。母药消除t1/2为1～2d。代谢物去甲西泮消除2～5d。苯二氮卓类【体内过程】地西泮氯硝西泮（失活型）普拉西泮氯氮䓬去甲西泮奥沙西泮阿普唑仑、三唑仑α-羟基代谢物氟西泮去甲氯氮䓬去甲氧西泮劳拉西泮去烷基氟西泮去甲氟硝西泮与葡萄糖醛酸结合尿排t1/2：2～5dt1/2：>50h羟乙基氟西泮苯二氮卓类【不良反应】1.治疗量：中枢抑制的后作用（头昏、嗜睡、乏力等，长效类尤易发生）2.过量：急性中毒（昏迷、呼吸抑制）特异解毒药：苯二氮䓬受体特异性拮抗药——氟马西尼（安易醒）3.久用：耐受性、成瘾性（发生率<巴比妥类）苯二氮卓类【不良反应】4.虽无明显的肝药酶诱导作用，但长期应用仍可产生一定的耐受。5.久用可产生依赖性，停药时可出现戒断症状与巴比妥类相比，戒断症状发生均较轻、较迟。6.三唑仑属一类精神药品，其他药物属二类精神药品苯二氮卓类【药物相互作用】1.与肝药酶诱导剂合用如利福平、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等可显著加快本类药物的代谢，提高清除率，t1/2缩短。2.与肝药酶抑制剂合用如西咪替丁、奥美拉唑等可减慢本类药物的代谢，降低清除率，t1/2延长。苯二氮卓类【药物相互作用】3.与钙通道阻滞药合用，可使血压下降加重；4.与普萘洛尔合用，可使癫痫发作类型和频率改变。氟马西尼特异性阻断BZs与GABA受体结合。1.作为苯二氮䓬类药物过量时中枢作用的特效逆转剂；2.终止用苯二氮䓬类药物诱导及维持的全身麻醉；3.用于鉴别诊断苯二氮䓬类，其他药物或脑损伤所致的不明原因的昏迷。【药理作用】【临床应用】其他镇静催眠药其他镇静催眠药特点1.

只有镇静催眠作用；2.

半衰期短（约为2.4h）；3.

只选择性作用于中枢神经系统BZ1，对BZ2受体没有影响。其他镇静催眠药特点3.1.BZR1受体与药物的镇静作用有关；3.2.BZR2受体与药物对记忆和认知功能的影响有关，并且长期使用还有药物依赖和成瘾的危险。4.苯二氮䓬类药非选择性作用于BZ1和BZ2受体。水合氯醛1.催眠作用可靠，约15分钟起效，维持6~8小时。因不缩短REM-S，故停药后一般不出现反跳性多梦。2.临床主要用于失眠症的治疗，尤其顽固性失眠及其他药物疗效不佳时可换用本药。特点水合氯醛特点3.局部刺激性强，胃炎及溃疡病患者禁用。剂量过大可抑制心脏，损害肝肾功能，严重心、肝、肾病患者禁用。久用可产生耐受性及依赖性，应避免滥用。佐匹克隆特点1.是新一代非苯二氮䓬类的超短效催眠药，激动γ-氨基丁酸（GABAA）受体。属增强GABA抑制作用的环吡咯酮类化合物。佐匹克隆特点2.治疗结果表明，它在缩短失眠症患者的入睡时间、减少觉醒次数、减少做梦、提高睡眠质量等方面较苯二氮䓬类药物更为理想且无成瘾性和耐受性。3.短期用药停药后反跳性失眠有可能发生，但比较罕见。佐匹克隆特点4.佐匹克隆和苯二氮䓬类、巴比妥酸盐疗效相似，但能改善睡眠的质量。在失眠的短期药物治疗中，佐匹克隆是苯二氮䓬类适当的替代物。唑吡坦特点

又名诺宾，思诺思。1.是GABA受体的选择性激动剂。具有较强的镇静催眠轻微的抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。该药具有强镇痛作用。口服吸收迅速，起效快，半衰