药物的化学结构与药效的关系-结构改造与药效的关系（药物化学课件）

结构改造与药效的关系一、先导化合物的优化(一)生物电子等排原理

生物电子等排体:是指具有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子一价生物电子等排体—NH2、—OH—F、—Cl等二价生物电子等排体—CH2—、—NH—、—O—、—S—等三价生物电子等排体—CH=、—N=、—P=等经典的生物电子等排体这些电子等排体常以等价交换形式相互置换氨磺丁脲甲磺丁脲氯磺丁脲在对磺酰脲类降糖药结构修饰中，以-CH3置换氨磺丁脲分子中的-NH2得到了甲磺丁脲，降血糖活性明显提高。其后再用-Cl置换甲磺丁脲分子中苯环上的-CH3，并把-C4H9改为-C3H7，得到了氯磺丁脲，不仅提高了降血糖活性，而且延长了生物半衰期，减小了毒性。普鲁卡因普鲁卡因胺在对局部麻醉药普鲁卡因的结构改造中，以-NH-置换普鲁卡因分子中的-O-得到普鲁卡因胺，其局部麻醉作用比普鲁卡因弱，但抗心律失常作用较强，临床用做抗心律失常药。非经典生物电子等排体环内等排体：—CH=CH—、—O—、—S—、—NH—、—CH=、

—N=等等价环体：以吡咯环置换利多卡因分子中的二乙氨基利多卡因吡咯卡因以二甲氨基甲基呋喃环置换西咪替丁分子中的咪唑环西咪替丁雷尼替丁（二）前药原理药物经过结构修饰后得到的化合物，体外无活性或活性很低，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物，称为前体药物，简称前药，原来的药物称为原药或母药。载体前体药物生物前体药物（三）剖裂-拼合原理所谓剖裂是将先导化合物剖析成两个或数个亚结构，然后通过合成和构效关系研究，优选出简化的基本结构或药物+阿司匹林对乙酰氨基酚贝诺酯（三）剖裂-拼合原理将氨苄西林与舒巴坦利用拼合原理设计的协同前药，保持了较高的抗菌活性，既能耐酶又能耐受胃酸，经口服进入机体后分解为氨苄西林和舒巴坦，发挥作用。稳定性差抗菌作用弱氨苄西林舒巴坦舒他西林125346药物化学结构修饰目的使药物在特定部位发挥作用延长药物的作用时间改善药物的生物利用度提高药物的稳定性改善药物的溶解性消除药物的不良反应7降低药物的毒副作用二、药物的结构修饰（一）药物化学结构修饰的目的1.使药物在特定部位发挥作用氨基酰化为酰胺,其中所含羧基使离子化程度提高，肠道吸收减慢，在肠道中能保持较高浓度，故用于肠道感染磺胺噻唑肽磺胺噻唑肿瘤细胞与正常细胞的不同肿瘤细胞1、酰胺酶含量和活性高于正常组织2、pH值较低选择性差毒性大选择性高，毒性小酰胺类前药2.提高药物的稳定性CH2OH维生素A1稳定性增强维生素A醋酸酯维生素E醋酸酯稳定性增强HOCH3维生素E3.延长药物作用时间OH氟奋乃静OC(CH2)5CH3氟奋乃静庚酸酯14天OH氟奋乃静OC(CH2)8CH3氟奋乃静癸酸酯作用时间延长28天青霉素钠..普鲁卡因青霉素Na溶解度减小提问：

你所知道的药物还有哪些是通过类似的修饰方法来制备前药达到延长药物作用时间目的的呢？

试通过列表汇总一下，并找一找其中的规律4.改善药物的吸收，提高生物利用度（1）酯化烟酸烟酸肌醇酯烟酸戊四醇酯（2）酰化CH3哌替啶去甲基H去甲哌替啶乙氧甲酰化OCOC2H5乙氧甲酰去甲哌替啶特点：分子中氮原子不呈碱性，在体液中不能解离为离子，易于透过血脑屏障，吸收性能得到改善。5.改善药物的溶解性阿司匹林

与赖氨酸成盐水溶性增大，可制成注射剂，避免胃肠道副反应赖氨匹林

-水溶性差剂型受限先与甘氨酸成酯，再与盐酸成盐，水溶性增大,可制成注射剂甲砜霉素甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐苯妥英磷酸3-羟基甲苯妥英酯抗癫痫药，钠盐水溶液易水解溶解度为苯妥英4500倍，可制成二钠盐注射剂6.消除药物的不良味觉酯化红霉素R=CO(CH2)16CH3红霉素硬脂酸酯红霉素酯化红霉素琥珀酸乙酯氯霉素氯霉素棕榈酸酯苦味消失7.降低毒副作用苯海拉明茶苯海明成盐副作用：使人困倦消除抗组胺药的副作用阿司匹林

贝诺酯

对胃无刺激作用，不良反应少，病人易于耐受成酯阿司匹林

水杨酰胺

对胃肠道几乎无刺激成酰胺1.使药物在特定部位发挥作用2.提高药物的稳定性

5.改善药物的溶解性3.延长药物作用时间

4.改善药物的吸收，提高生物利用度7.降低毒副作用

6.消除药物的不良味觉小结（二）药物化学结构的修饰方法1.成盐修饰适用于具有酸性或碱性基团的药物，目的是增加溶解度，便于制成注射剂。

具有良好的生物活性，且毒副作用较小；成盐试剂本身应不干扰机体的正常代谢、生理过程且无毒；盐的阴或阳离子应为机体成分或经过代谢可转化为机体成分；应有适当的PH；静脉给药时，盐溶液的PH与血液PH相差不能过大；应有适当的溶解度；化学稳定性要较高，吸湿性要小；成盐试剂应原料易得，产品易纯化，且产品收率较高，工艺操作简单。（1）适用范围（2）成盐试剂的选择原则（3）盐类药物的类型及成盐方法1）具有羧基、磺酸基、磺酰胺基、酰亚胺基、烯醇基等基团的酸性药物成盐时常用的有无机阳离子和有机阳离子，如苯妥英钠、磺溴酞钠、磺胺嘧啶钠、维生素C钠。2）含脂肪氨基的药物碱性较强，常需制成各种无机酸盐；含芳香氨基的药物碱性较弱，常制成有机酸盐；含氮杂环药物多与强无机酸成盐；具肼基或胍基的药物常制成无机酸盐；季铵碱药物碱性很强，常与强酸成盐。3）与碱性药物成盐常用的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸,有机酸有乙酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、维生素C等普鲁卡因青霉素G的制备。

将青霉素G溶液用饱和碳酸钠溶液调节pH为6.5～7.0，使生成钠盐溶液，加入0.8%的磷酸盐及25%的食盐，再加入一定量丁醇(约10～15%)，在0℃下加0.3%的盐酸普鲁卡因溶液，加入事先制好的普鲁卡因青霉素晶种，慢慢加入其余的盐酸普鲁卡因溶液。待结晶析出完全，过滤，结晶依次用水、丁醇、醋酸乙酯洗涤，干燥即得。实例分析分析：青霉素G钠和盐酸普鲁卡因成盐时，二者等摩尔反应。为使反应完全，常加入过量普鲁卡因，并加入一定量食盐，进行盐析。青霉素在pH为6.8～7.2时较稳定，故用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠调节pH值。为了控制结晶粒度，反应中要添加微细晶种。2.成酯修饰分子中含羟基或羧基的药物，可选择成酯修饰的方法。（1）适用范围羧酸法、酰氯法、酯交换法、酸酐法（2）常用的成酯方法非甾体消炎药布洛芬口服给药时对胃肠道的刺激性较大，导致使用受到一定的限制，通过酯化修饰成其吡啶甲酯后，刺激性减小。布洛芬布洛芬吡啶甲酯3.