药化第六章解镇药非甾体抗炎药课件

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryAgents思考1.为什么把解热镇痛药和非甾体抗炎药放到同一章节？2.解热镇痛药与镇痛药的关系？3.非甾体抗炎药与甾体抗炎药的关系？解热解热作用：作用于下丘脑的体温调节中枢，抑制PG合成，使发热的体温降至正常镇痛疼痛：组织受损或炎症时，局部产生释放缓激肽，作用于痛觉感受器，引起疼痛。PG显著增加痛觉感受器对缓激肽敏感性，对炎性疼痛起到放大作用镇痛镇痛作用：作用于外周神经系统，抑制炎症局部PG合成,降低痛觉感受器对致痛物质敏感性，缓解炎性疼痛对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用不能代替吗啡类镇痛药解热镇痛药与镇痛药比较作用部位作用机制镇痛类型缺点镇痛药中枢阿片受体激动剂创伤性剧痛成瘾性，耐受性解热镇痛外周抑制环氧酶PG合成慢性钝痛胃肠道刺激作用靶点前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成实验依据：在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行解热镇痛药的分类水杨酸类阿司匹林解热、镇痛、抗炎、抗凝血苯胺类扑热息痛解热、镇痛吡唑酮类安乃近解热、镇痛、抗炎代表药物（一）水杨酸类阿司匹林Aspirin（乙酰水杨酸）1、化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸

2、发展公元前15世纪希波克拉地描述咀嚼柳树皮减痛1838年，水杨酸从植物中提出；1860年Kolbe合成，开辟了工业生产的道路

1875年，水杨酸钠临床使用，1886年水杨酸苯酯应用于临床1853年合成了乙酰水杨酸，1899年开始药用，副作用低3、作用及机制不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂：解热、镇痛、抗炎，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等抑制TXA2合成：抑制血小板凝聚，预防血栓形成；作用靶点不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用老药新用途用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展不良反应对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）4、结构修饰：

成盐药物水溶性↑阿司匹林铝（肠吸收）赖氨匹林（可注射）前药成酯贝诺酯（扑炎痛）成酰胺乙氧苯酰胺（中性对胃无刺激性）氟苯柳

5位引入含氟取代基，增强消炎镇痛作用，刺激小，作用时间长；

5、构效关系羧基阴离子是活性的必要结构酸性降低，保持镇痛作用，但抗炎活性减少。换成酚羟基可影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位6、理化性质1）水解及产物的变化水解产物→水杨酸（酚羟基）→醌（淡黄红棕深棕）影响因素：碱性、光线、高温、金属离子2）鉴别：水解产物→水杨酸+三氯化铁→紫堇色阿司匹林不显色，水杨酸显紫堇色；

Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气7、制备

杂质SalicylicAcid：未反应的原料产品储存水解产生

鉴别：与铁盐产生紫堇色

限量检查：硫酸铁胺过敏性杂质：乙酰水杨酸酐含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响限量检查其他杂质（酯类杂质）药典规定应检查碳酸钠中不溶物8、代谢阿司匹林→水杨酸→水杨酰甘氨酸水杨酸葡萄糖醛酸对乙酰氨基酚Paracetamol

（扑热息痛）

1、化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺；2、发现

1886,乙酰苯胺（退热冰，毒性大，高铁血红蛋白血症和黄疸）

1887,对乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，毒副作用大，肾毒性胃癌视网膜毒性）

1893,对乙酰氨基酚（毒性低，非那西丁的体内代谢产物）3、性质1）水解：生成对氨基酚2）鉴别反应水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色。此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反应3、代谢毒性代谢物：乙酰亚胺醌4、合成主要杂质：对氨基酚与亚硝酰铁氰化钠试液呈色

5、作用：解热、镇痛、无抗炎对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性第二节非甾体抗炎药抗炎药物的作用治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病简介始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展甾体抗炎药分类

3，5-吡唑烷二酮类保泰松，羟布宗；邻氨基苯甲酸（灭酸）类甲芬那酸，芳基烷酸类吲哚乙酸类吲哚美辛，苯乙酸类双氯酚酸钠芳基丙酸类布洛芬,萘普生

1，2苯并噻嗪（昔康）类吡罗昔康，选择性COX-2抑制剂塞来西布一、吡唑酮类

羟布宗（羟基保泰松）1、化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-

吡唑烷二酮

2、发现安替比林氨基比林安乃近保泰松（1946）羟布宗（1961）3、理化性质1）酸性3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液2）鉴别酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合）亚硝酸钠，-萘酚4、体内代谢5、构效关系二、邻氨基苯甲酸（灭酸）类

甲芬那酸

1、化学名：N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸2、发现采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点3、结构特点

苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻，可能更适合于抗炎药物受体的要求4、构效关系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，与SalicylicAcid结构相似性降低，活性消失。5、代谢6、同类药物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸7、临床作用用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约为保泰松的1.5倍甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25倍三、吲哚乙酸类吲哚美辛（消炎痛）

Indometacin1、化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸

2、发现5-羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质5-HT的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin3、理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应1）酸性

pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液2）水解性室温空气中稳定，但对光敏感可被强酸或强碱水解水溶液在pH2~8时较稳定水解产物的变化脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质3）鉴别反应本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色4、作用强力的镇痛消炎药药效约为Phenylbutazone的25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重5、衍生物齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低四、芳基丙酸类

布洛芬1、化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸；

2、发现研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高在乙酸基的α-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低为临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen3、理化性质1）酸性（pKa5.2)：易溶于氢氧化钠及碳酸钠2）鉴别反应：异羟肟酸铁盐反应

3）体内消旋：S（+）异构体活性强；

R（-）异构体在体内转化为S（+）异构体，

药用外消旋体？4、体内代谢5、合成达森反应Darzen反应()-环氧脂的合成醛酮在强碱的作用下(如醇钠,氨钠等)和一个α-卤代羧酸酯反应,生成一个α,β环氧羧酸酯。α,β环氧羧酸酯经水解加热、脱羟基制得比原来多一个碳的醛或酮。6、构效关系7、衍生物

萘普生Naproxen

药用S(+)异构体萘丁美酮非酸性非甾体抗炎药它的胃肠道刺激作用最小前药，体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活萘普生naproxen化学名：（＋）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

（aS）-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneaceticacid

萘普生的代谢萘普生的合成五、苯乙酸类

双氯芬酸钠DiclofenacSodium（双氯灭痛）作用：用于类风湿关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热。机制：抑制花生四烯酸环氧酶抑制脂氧酶，白三烯减少作用于花生四烯酸，使其数量减少代谢：4-OH构效：两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面

六、1，2苯并噻嗪（昔康）类吡罗昔康Piroxican（炎痛喜康）2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物鉴别反应Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似，镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin。作用靶点Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，它也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制Prostaglandins的生物合成构效关系R1为甲基时，活性最强此类药物多显酸性，其pka值在4~6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定。类似药物七、选择性COX-2抑制剂

1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2，而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1COX-1与COX-2COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能保持胃粘膜的完整性和稳定性COX-2是一个诱导酶在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。特异性COX-2抑制剂塞利西布（西乐葆）罗非昔布（万