药物体内过程和药物代谢动力学培训课件

药物体内过程和药物代谢动力学内容药物分子的跨膜转运药物的体内过程药物代谢动力学的基本概念2药物体内过程和药物代谢动力学FreeBound组织器官游离型药物结合型药物吸收排泄代谢SYSTEMICCIRCULATION3药物体内过程和药物代谢动力学药物的跨膜转运4药物体内过程和药物代谢动力学Q：生物膜的结构？通过生物膜的转运方式？特点？5药物体内过程和药物代谢动力学SimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportPassiveTransport转运方式：6药物体内过程和药物代谢动力学简单扩散ActiveTransportFiltrationFacilitatedTransport绝大多数药物以简单扩散方式通过生物膜。7药物体内过程和药物代谢动力学特点：

1.顺膜两侧浓度差转运高低

2.不消耗能量

3.大多数不需载体，无饱和性

4.各药间无竞争性抑制现象被动转运

(passivetransport)主要影响药物被动转运的因素：药物的脂溶性、分子量、解离度包括：水溶性扩散（滤过）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散8药物体内过程和药物代谢动力学酸性药

(Acidicdrug):HAH++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)离子障（iontrapping）

非解离型极性低，亲脂，可通过膜；解离型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+9药物体内过程和药物代谢动力学体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响弱酸类药物：pKa：弱酸/弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH值。Henderson-Hasselbalchequation10药物体内过程和药物代谢动力学体液pH对弱碱类药物被动转运的影响弱碱类药物：pH和pKa算术差的变化，就会导致解离与非解离药物浓度差的指数变化，因此pH的微小变化将显著的影响药物的解离和转运。11药物体内过程和药物代谢动力学膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物pKa=3.4非解离型解离型药物总量

（非解离型+解离型）血浆pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]1000010001[HA]1[A-]0.011.01药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。12药物体内过程和药物代谢动力学例1:若一弱酸性药物在pH7.0的环境中解离90.9%，问此药物的pKa为多少？

7985613药物体内过程和药物代谢动力学E.14药物体内过程和药物代谢动力学例2:一弱酸性药物pKa为4.4,请问该药物在血液（pH7.4）中的药物浓度是尿液在（pH5.4）中的多少倍？1000times91times10times0.1times0.01times15药物体内过程和药物代谢动力学B.血液尿液pH7.45.4Aciddrug:pKa=4.4[A-]/[HA](10pH-pKa)1000(107.4-4.4)10(105.4-4.4)Wheninbalance11[HA][HA][A-][A-]100010total1001111001/11=91药物浓度指的是解离型与非解离型药物浓度的总和。16药物体内过程和药物代谢动力学被动转运的其他形式

滤过：直径小于膜孔的药物水溶性扩散易化扩散：（实际是被动转运中的一种）顺浓度梯度转运不需要能量需要载体eg维生素B12胃肠道吸收，Glc转运到RBC内等。17药物体内过程和药物代谢动力学主动转运(activetransport)特点： 逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素，利尿酸与尿酸）18药物体内过程和药物代谢动力学主动转运方式出现的情况Na+-K+-ATP酶递质在囊泡中集中肾小管的分泌主动转运可使药物集中在某一器官或组织(碘泵)19药物体内过程和药物代谢动力学膜动转运大分子物质的转运伴有膜的运动。胞饮：液态蛋白质或大分子物质。胞吐：腺体的分泌或神经递质。20药物体内过程和药物代谢动力学SimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportPassiveTransport转运方式：21药物体内过程和药物代谢动力学药物的体内过程ADME22药物体内过程和药物代谢动力学PharmacokineticsAbsorptionDistributionMetabolismExcretion“ADME”movementofdrugsinthebodywhatthebodydoestothedrug23药物体内过程和药物代谢动力学机体对药物的处置（disposition）可以简单的分成相互有关的四个过程：吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）ADME消除（elimination）转化（transformation）转运（transportation）24药物体内过程和药物代谢动力学服用药物循环系统药物的分布药物的排泄药物在作用靶点的浓度药理学效应临床反应不良反应治疗作用药物代谢动力学药物效应动力学药物的吸收药物的代谢25药物体内过程和药物代谢动力学吸收Absorption26药物体内过程和药物代谢动力学吸收（Absorption）： 药物从用药部位向血液循环中转运的过程。

多数药物以被动转运方式吸收

iv不存在吸收相吸收速度影响显效时间的快慢吸收程度影响产生作用强弱27药物体内过程和药物代谢动力学影响吸收的主要因素：药物的理化性质：

脂溶性、分子量、极性吸收快不一定好吸收少不一定不好

给药途径(较重要的影响因素)28药物体内过程和药物代谢动力学消化道给药口服舌下直肠（灌肠）非消化道给药给药途径：29药物体内过程和药物代谢动力学从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝脏，使经过肝脏灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。

口服给药首关消除（First-Passelimination）首关效应（First-PassEffect）30药物体内过程和药物代谢动力学舌下给药舌下(硝酸甘油)首关消除？31药物体内过程和药物代谢动力学直肠给药直肠（灌肠）给药(水合氯醛)首关消除？32药物体内过程和药物代谢动力学非消化道给药途径Parenteral吸入给药注射给药静脉内intravenous(IV)

肌内intramuscular(IM)

皮下subcutaneous(SC)经皮给药系统局部用药：皮肤、眼等33药物体内过程和药物代谢动力学静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤34药物体内过程和药物代谢动力学Example:硝酸甘油(Nitroglycerin)RouteIVSLTransdermal

Onset

immediate 1-3min 40-60min35药物体内过程和药物代谢动力学分布Distribution36药物体内过程和药物代谢动力学药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）主要与血浆中的白蛋白结合，某些碱性药物亦可与血浆中少量的球蛋白和酸性糖蛋白结合。特点：与血浆蛋白结合后成为结合型，为可逆过程，可游离为游离型，处于动态平衡过程中。只有游离型药物有活性，结合型药物暂时失去活性，成为药物在体内的贮存库。结合型药物不易跨膜转运，不易被动转运，但不影响主动转运。有饱和现象和竞争抑制现象。（华法林与保泰松/磺胺异噁唑与胆红素）临床应注意血浆蛋白量少和蛋白失活变质的患者分布：

药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程37药物体内过程和药物代谢动力学其他影响分布的主要因素：器官血流量(肝、肾、脑、肺)-再分布（硫喷妥钠）药物与组织的亲和力体液的pH和药物的解离度

细胞内液pH=7.0

正常生理状态细胞外液pH=7.4

血浆pH=7.4

弱酸性药物C外>C内

弱碱性药物C内>C外

生物膜屏障Q：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施：碳酸氢钠碱化血液、尿液？38药物体内过程和药物代谢动力学生物膜屏障

解离型及结合型药物不能通过BBB!毛细血管内皮

细胞联结紧密，

管壁外被星型胶质细胞包围。炎症可改变通透性

血脑屏障

BloodBrainBarrier39药物体内过程和药物代谢动力学胎盘屏障Placentalbarriers

胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障

对药物的转运无屏障作用，孕妇用药应慎重血眼屏障40药物体内过程和药物代谢动力学代谢Metabolism41药物体内过程和药物代谢动力学

代谢：生物转化，机体对药物的化学处理过程是药物在体内消除的重要途径

药物代谢的部位

肝(最主要的器官)

肝外部位：胃肠道、肾、肺等药物代谢后的变化灭活：大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失活化：某些药物必须经代谢后才能发挥作用药物代谢的过程Ⅰ相：氧化、还原、水解反应Ⅱ相：结合反应42药物体内过程和药物代谢动力学DrugPhaseIPhaseIIOxidationReductionAnd/orhydrolysisConjugationSomedrugsdirectlyenterPhaseIImetabolismConjugateddrugisusuallyinactive.FollowingPhaseI,thedrugmaybeactivated,unchanged,ormostofteninactivated.43药物体内过程和药物代谢动力学专一性酶如AChE,MAO等非专一性酶

肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶，细胞色素P450）药物代谢的酶特点:

选择性低，特异性不强有饱和现象个体差异大可被药物诱导或抑制44药物体内过程和药物代谢动力学酶诱导剂和酶抑制剂酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性增强或合成加速的药物酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性降低或合成减慢的药物临床意义：影响自身代谢药物联合应用时影响其他药物代谢当药物或毒物中毒时，有时临床用酶诱导剂治疗45药物体内过程和药物代谢动力学46药物体内过程和药物代谢动力学CytochromeP450Nomenclature,

egforCYP2D6CYP=cytochromeP4502=geneticfamilyD=geneticsub-family6=specificgene47药物体内过程和药物代谢动力学RelativequantitiesofP450inLiverRelativeimportanceofP450sindrugmetabolism48药物体内过程和药物代谢动力学排泄Excretion49药物体内过程和药物代谢动力学

排泄excretion药物排泄的主要器官

肾脏、消化道、其他

药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官

排出体外的转运过程.50药物体内过程和药物代谢动力学肾脏RenalSystem肾小球滤过(游离型药物)肾小管分泌(近曲小管主动转运分泌药物，丙磺舒、青霉素竞争抑制)肾小管重吸收(远曲小管被动转运)51药物体内过程和药物代谢动力学尿液pH对药物排泄的影响

酸性尿液中=碱性药物排泄多酸性药物重吸收多碱性尿液中=-酸性药物排泄多

-碱性药物重吸收多肾脏疾病/清除率下降调整剂量52药物体内过程和药物代谢动力学肝肠循环（hepatoenteralcirculation)liverbilegallbladderGItrackblood消化道排泄53药物体内过程和药物代谢动力学PortalveinBileductIntestines由胆汁排泄到十二指肠的部分药物可在肠道（水解）被再吸收，形成肝肠循环。药物作用明显延长，称为“肝肠循环”，如：洋地黄、地高辛和地西泮。54药物体内过程和药物代谢动力学乳汁弱碱性药物在乳汁内的浓度比血浆内高

eg

吗啡、丙基硫氧嘧啶肺唾液腺、汗腺、泪腺55药物体内过程和药物代谢动力学药物代谢动力学的基本概念56药物体内过程和药物代谢动力学药物代谢动力学的一些基本概念时量曲线

二种消除方式房室模型药代动力学一些重要参数恒速或多次给药时量曲线变化及相关问题

零级动力学一级动力学57药物体内过程和药物代谢动力学二个水平三个时程三个点58药物体内过程和药物代谢动力学药物消除半衰期（Half-Life，t1/2)

一般指血浆半衰期Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

血浆药物浓度下降一半所需的时间当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度

（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated59药物体内过程和药物代谢动力学一级动力学消除时量曲线二种消除方式60药物体内过程和药物代谢动力学一级消除动力学特点：血中药物消除速率与血药浓度成正比，属定比消除有固定半衰期，与浓度无关如浓度用对数表示则时量曲线为直线绝大多数药物在临床常用剂量或略高于常用量时，都按一级动力学消除61药物体内过程和药物代谢动力学零级动力学消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期血药浓度用真数表示时量曲线呈直线当体内药量过大，超过机体最大消除能力时，多以零级动力学消除，当血药浓度降低至机体具有消除能力时，转为按一级动力学消除。

零级消除动力学特点零级消除动力学数学表达公式62药物体内过程和药物代谢动力学63药物体内过程和药物代谢动力学

房室模型(compartmentmodel)64药物体内过程和药物代谢动力学生物利用度（F）经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的比率。F＝吸收入血循环的药量(A)／给药量(D)×100%影响生物利用度的因素：不同的给药方式，不同的生产工艺，甚至不同批号，不同个体状况。66药物体内过程和药物代谢动力学同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品67药物体内过程和药物代谢动力学%Oralbioavailability=AUC(po)X100 AUC(iv)

=50mcg/ml/minX100 100mcg/ml/min

=50%68药物体内过程和药物代谢动力学表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd)药物按血浆浓度分布所需的体液容积（单位：L/kgorL)Q：

药物如均匀分布全体液(40L)时药物如仅分布于细胞外液(10~20L)时药物如仅分布血浆(5L)中时

药物如在组织中有特殊结合部位时Vd=？69药物体内过程和药物代谢动力学VolumeofDistributionconfinedtoBlooddistributedinbodytissueBlood~5LExtracellularfluid~20LTotalbodywater~40LConcentratedinspecialtissue100L~70药物体内过程和药物代谢动力学清除率（clearance，Cl)单位时间内有多少分布容积中的