临床生物化学-骨代谢紊乱及相关元素的生物化学检验课件

第七章

骨代谢紊乱及相关元素

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2020年10月2日1KEYPOINTSMechanismsofboneremodeling,classificationandcharactersofbonemetabolicbiochemicalmarkers.Varioushormonerolesinregulationofcalcium,phosphorusandbonemetabolism.Etiologyandclinicalmanifestationsofadeficiencyandexcessofcalcium,phosphorusandmagnesium.Pathogenesisandlaboratoryinvestigationofvariousmetabolicbonediseases.Laboratoryinvestigationandevaluationofcalcium,phosphorus,magnesium,bonemetabolicregulatinghormoneandbonemetabolicmarkers.2020年10月2日2MajorObjectives了解:骨的组成，钙、磷、镁的生理功能及正常代谢，代谢性骨病的临床表现。熟悉:骨重建的机制，调节钙、磷及骨代谢的主要激素及作用机制；代谢性骨病的病因及实验室检查。掌握:骨代谢标志物的种类及特性，钙、磷、镁代谢紊乱的机制，代谢性骨病的生物化学检验。重点:骨代谢标志物的种类及特性，钙、磷、镁代谢紊乱的机制，代谢性骨病的生物化学检验。难点:骨重建的机制，骨代谢标志物种类及特性。2020年10月2日3BriefContents第一节骨的形成及其代谢概述

第二节钙和磷代谢紊乱的生物化学检验

第三节镁代谢紊乱的生物化学检验

第四节代谢性骨病的生物化学检验

2020年10月2日4第一节骨的形成及其代谢概述正常成熟骨的代谢主要以骨重建（boneremodeling）的形式进行。骨重建是骨的循环性代谢方式，在调解激素和局部细胞因子等的协调作用下，骨组织不断吸收旧骨（骨吸收），生成新骨（骨形成）。如此周而复始地循环进行，形成了体内骨代谢的稳定状态。2020年10月2日5（一）骨矿物质组成：主要由磷酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙和其他磷、镁无机盐组成。其中最主要成分为羟磷灰石结晶。骨矿化（bonemineralization）：成熟骨重量的60%是矿物质，矿物质晶体分子沉积并整合于骨基质有机物中的过程称为骨矿化。

骨量（bonemass）：骨骼中矿物质沉积量的多少称为骨量。一、骨的组成

2020年10月2日6骨有机质由胶原蛋白、非胶原蛋白及脂类等构成，其中90%～95%为胶原蛋白。骨胶原蛋白，其中主要为Ⅰ型胶原。Ⅰ型胶原主要构成矿物质沉积和结晶的支架，羟磷灰石在支架的网状结构中沉积。

（二）骨有机质2020年10月2日7成骨细胞（osteoblast）：主要功能是合成有机基质（胶原蛋白和非胶原蛋白），促进骨形成。破骨细胞（osteoclast）：主要功能是分泌酸性物质溶解矿物质，合成蛋白水解酶消化有机质，促进骨吸收。骨细胞（osteocyte）：抑制成骨细胞分泌细胞外基质，并促使成骨细胞向骨细胞转化，调节骨的矿化；能促进具有骨吸收能力的破骨细胞的形成，参与骨的吸收。

（三）细胞成分2020年10月2日8（一）骨吸收

骨吸收（boneresorption）是破骨细胞移除骨矿物质和骨有机基质的过程。首先，破骨细胞释放H+，酸化微环境，溶解矿物质，使钙磷等无机成分游离入血。然后，破骨细胞开始合成蛋白水解酶，消化骨有机基质。

二、骨的代谢2020年10月2日9骨形成（boneformation）是指主要由成骨细胞介导的，新骨发生和成熟的过程。成骨细胞首先分泌胶原蛋白和其他基质物质，形成类骨质，汇集成胶原纤维，为矿物质的沉积提供纤维网架；随后大量骨盐沉积于此，从而完成类骨质的矿化过程，形成新骨。

（二）骨形成2020年10月2日101骨吸收2类骨质形成3类骨质矿化4静止期活化骨重建循环过程2020年10月2日11骨代谢生化标志物（biochemicalmarkersofbonemetabolism）：骨重建过程中，破骨细胞活动所降解的骨基质成分和分泌的产物，以及成骨细胞形成新骨所释放的代谢产物进入血液和尿液中，构成了反映破骨细胞活性的骨吸收指标和反映成骨细胞活性的骨形成指标，这两种指标统称为骨代谢生化标志物。

三、骨代谢标志物

2020年10月2日12骨形成标志物是成骨细胞在不同分化阶段的产物，主要包括骨钙素、骨性碱性磷酸酶和Ⅰ型前胶原肽。（一）骨形成标志物2020年10月2日13指标名称缩写语骨钙素OC骨碱性磷酸酶B-ALPⅠ型前胶原羧基端前肽PICPⅠ型前胶原氨基端前肽PINP骨形成标志物2020年10月2日14又称骨谷氨酰基蛋白（boneglutamylprotein,BGP），是由成骨细胞合成的多肽类物质，是人骨中含量最多的最主要的一种非胶原蛋白质。其主要功能是保持骨的正常矿化和抑制异常羟磷灰石结晶形成。循环中的骨钙素半寿期仅5min左右，因此，血清骨钙素水平基本上能够反映近期成骨细胞活性和骨形成功能。

1.骨钙素(osteocalcin，OC)2020年10月2日15由成骨细胞合成和分泌，其与骨矿化密切相关。它在成骨过程中能水解多种磷酸酯，为羟磷灰石的沉积提供所需的磷酸，同时水解焦磷酸盐，维持局部碱性环境，促进骨的矿化。血清中的B-ALP半寿期为1～2天，稳定而没有昼夜变化，故在反映成骨细胞活性和骨形成上则有较高特异性，优于骨钙素。

2.骨碱性磷酸酶(bonealkalinephosphatase，B-ALP)2020年10月2日16包括Ⅰ型前胶原羧基端前肽（procollagenⅠcarboxy-terminalpropeptide,PICP）和Ⅰ型前胶原氨基端前肽（procollagenⅠamino-terminalpropeptide,PINP）来源:Ⅰ型胶原占骨胶原总量的90%，由成骨细胞以前胶原肽形式分泌。然后在蛋白分解酶作用下，两端的肽被切断，形成Ⅰ型胶原。被切掉的肽称为PICP和PINP（见图解）。前胶原前肽是骨胶原合成时的产物，且其与所形成的胶原分子存在1:1的对应关系，故可反映胶原的合成及成骨细胞活性。

3.Ⅰ型前胶原前肽2020年10月2日17N末端肽C末端肽前胶原胶原N端前肽C端前肽三螺旋区Ⅰ型胶原的分子结构2020年10月2日18骨吸收过程中，由于破骨细胞的酶解作用，胶原等有机基质降解，产生肽类、游离氨基酸等产物，可从血或尿中检出。（二）骨吸收标志物2020年10月2日19标志物缩写语吡啶酚Pyr脱氧吡啶酚D-PyrⅠ型胶原交联N-端肽NTXⅠ型胶原交联C-端肽CTX抗酒石酸酸性磷酸酶TRAP半乳糖羟赖氨酸Gal-HylⅠ型胶原α1链螺旋区肽620～630α1(Ⅰ)P620～633

羟脯氨酸HOP骨吸收标志物2020年10月2日20游离型吡啶交联物：吡啶酚（pyridinoline，Pyr）和脱氧吡啶酚（deoxypydinoline,D-Pyr）结合型吡啶交联物：Ⅰ型胶原交联N-端肽（cross-linkedN-telopeptideoftypeⅠcollagen,NTX）和Ⅰ型胶原交联C-端肽(cross-linkedC-telopeptideoftypeⅠcollagen,CTX)

其中游离型占40%，结合型占60%（见图）。1.胶原交联2020年10月2日21PyrD-PyrNTXCTX游离型(40%)

结合型(60%)

破骨细胞的骨吸收

Ⅰ型胶原交联和骨吸收标志物2020年10月2日22注：Ⅰ型胶原分子是由两条α1链和一条α2链构成的三螺旋结构。在胶原纤维成熟过程中，所有胶原分子内部和分子之间均形成交联。当破骨细胞吸收骨基质时，胶原纤维降解，产生大小不等的游离吡啶交联物（Pyr和D-Pyr）或与端肽结合的吡啶交联物(Ⅰ型胶原交联N-端肽和Ⅰ型胶原交联C-端肽)，其中游离型占40%，结合型占60%（见图）。它们被释放到血液循环中，不经肝脏进一步降解而经肾脏以原形直接排泄到尿中，故可用作反映骨吸收的指标。2020年10月2日23Pyr和D-Pyr作为骨吸收标志物的优越性：①由于Pyr和D-Pyr是胶原纤维的交联物，为其结构成分，因此只能由成熟的骨基质降解产生；②胶原降解产生的Pyr和D-Pyr入血后不经中间代谢而直接由尿排出；③在骨中含量远远高于其它组织，更具代表性；④不受饮食影响。

Pyr和D-Pyr比较：Pyr在软骨中含量最高，而D-Pyr主要来源于骨，所以评价骨吸收，

D-Pyr的特异性和灵敏度优于Pyr。

吡啶酚（pyridinoline，Pyr）和脱氧吡啶酚（deoxypydinoline,D-Pyr）2020年10月2日24与Pyr和D-Pyr一样，NTX和CTX不受饮食等因素干扰，是敏感性和特异性均较好的骨吸收指标。但CTX同时存在于肝、肾等组织的胶原纤维中，故其反映骨吸收的特异性低于NTX。

Ⅰ型胶原交联N-端肽（cross-linkedN-telopeptideoftypeⅠcollagen,NTX）和Ⅰ型胶原交联C-端肽(cross-linkedC-telopeptideoftypeⅠcollagen,CTX)

：2020年10月2日25血清中的酸性磷酸酶有6种同工酶，抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistantacidphosphatase,TRAP)是其中的一种，具有抗酒石酸的特性，其主要来源于骨。TRAP是成熟破骨细胞的主要标志。在骨吸收时，破骨细胞产生并分泌TRAP，与其它酶一道，参与骨基质中钙磷矿化底物的降解。同时，破骨细胞产生并分泌的部分TRAP进入血清，故血清中的TRAP可反映破骨细胞的活性和骨吸收的状况。

2.抗酒石酸酸性磷酸酶2020年10月2日26来源:半乳糖羟赖氨酸(glactose

hydroxylysine,Gal-Hyl)和葡萄糖基-半乳糖基-羟赖氨酸（glocose

glactose

hydroxylysine,Glc-Gal-Hyl）是胶原分子中羟赖氨酸翻译后糖基化产物，是体内胶原降解的两种主要糖苷形式。前者主要存在于骨胶原中，后者主要存在于皮肤胶原中。骨吸收时，胶原降解，Gal-Hyl被释放到血液循环中，全部从尿中排泄，不再被肾小管重吸收或肝脏代谢，且尿中Gal-Hyl浓度不受饮食中胶原的影响。所以，尿Gal-Hyl可以较特异地反映骨吸收状况。

3.尿半乳糖羟赖氨酸2020年10月2日27Ⅰ型胶原α1链螺旋区肽620～630[α1(Ⅰ)P620～633]是一个最新的骨吸收指标，由破骨细胞骨吸收时降解Ⅰ型胶原产生，该肽段来源于Ⅰ型胶原的螺旋区，序列位置为620Ala-Hyp-Gly-Asp-Arg-Gly-Glu-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Pro-Ala633，由14个氨基酸组成，是骨Ⅰ型胶原的特异性降解产物，反映破骨细胞活性。4.Ⅰ型胶原α1链螺旋区肽620～630

2020年10月2日28尿羟脯氨酸(urinaryhydroxyproline,HOP)曾被作为骨吸收的标志物，但现已不作为骨吸收的常规标志物，原因是：虽然羟脯氨酸主要存在于胶原蛋白中，其在胶原蛋白的降解过程中被释放出来，但胶原蛋白降解产生的羟脯氨酸大部分在肝中代谢，只有10%从尿排泄，而且还有相当量的新合成的胶原蛋白很快地又降解，故也受骨形成的影响。另外，除受其它疾病和一些包括食物等因素的影响外，其它组织如皮肤和肌肉也含有一定比例的胶原，所以用尿羟脯氨酸反映骨吸收的特异性不佳。两个传统的骨吸收标志物--尿羟脯氨酸和尿钙2020年10月2日29尿钙也是一个传统的骨吸收指标。骨组织中含大量钙，当骨被吸收时，钙被释放入血，经肾脏排至尿中，所以测定晨尿中的钙含量是反映骨吸收的一个方便的指标，但尿钙来源较多，且受钙调激素和雌激素的影响，故这个指标缺乏特异性。

2020年10月2日30钙、磷、镁不仅是构成骨的主要矿物质，也是其他组织的重要成分，具有广泛的生理功能，其代谢紊乱在临床上较为多见。人体内钙、磷、镁的分布见表。

第二节钙和磷代谢紊乱的生物化学检验2020年10月2日311<0.1<0.2细胞外液45151软组织558599骨和齿

镁磷钙占总重量的%

组织25(1.0)600(19.4)1000(25)总量[克（mol)]人体内钙、磷、镁的分布2020年10月2日32（一）钙的代谢

钙（calcium,Ca）是人体内含量最丰富的矿物质，约占人体体重的1.5%～2.2%，分布于细胞内外，其中骨骼是细胞内、外钙的最大储备库。一、钙和磷代谢及调控2020年10月2日33细胞的线粒体、肌浆网和内质网是细胞内Ca2＋的储存库，90%以上的细胞内钙存在于线粒体、肌浆网和内质网中。胞液内Ca2＋浓度比细胞外液中Ca2＋浓度低得多。细胞的多种功能都依赖于细胞内外极高的Ca2＋浓度差。1．钙的生理功能2020年10月2日34

功能

举例细胞内的一种主要第二信使参与胞内多种信号转导，调节细胞增殖、分化、激素分泌及神经元兴奋。作用于质膜，影响膜的通透性钙是细胞膜和细胞器膜结构和功能的“稳定剂”，膜磷脂双层结构的形成和维持必须有钙离子存在。Ca2+对心肌有特殊的影响与促进心肌舒张的K+相拮抗，增强心肌收缩，维持心跳节律。Ca2+是许多酶的激活剂或抑制剂增强脂肪酶、ATP酶、腺苷酸环化酶活性；抑制维生素D3-1α-羟化酶活性。Ca2+是钙调蛋白的别构激活剂Ca2+-CaM的底物谱非常广泛，在细胞的信息传递中起着非常重要的作用。细胞内钙主要的生理功能2020年10月2日35

功能

举例稳定神经细胞膜，降低神经肌肉的应激性。血浆游离钙浓度降低会增加神经肌肉的应激性，发生手足抽搐。参与血液凝固过程血浆Ca2+是凝血因子Ⅳ降低毛细血管的通透性血浆Ca2+可以防止液体渗出，控制炎症与水肿。作为结构成分，参与成骨作用。99％的钙存在于骨骼和牙齿中；羟磷灰石结晶是主要的骨矿物质。细胞外钙的主要生理功能2020年10月2日36钙的吸收：主要吸收部位在小肠上段，尤以十二指肠上段吸收能力最大，其次是空肠、回肠。钙的排泄：约80%经肠道、20%经肾脏排出。影响钙吸收的因素：①活性维生素D是影响钙吸收的决定因素，它促进钙的主动转运。②肠道pH影响钙的吸收，偏碱时减少钙吸收。乳酸、氨基酸及正常胃酸分泌均促进钙的吸收。③食物中钙磷比例对钙的吸收亦有一定影响，Ca:P=2:1时吸收最佳。④钙的吸收还随机体对钙的需要而变化。2.钙的吸收和排泄2020年10月2日37血液中的钙几乎全部存在于血浆中，故血钙通常指血清或血浆钙。成人血钙水平约为2.10～2.55mmol/L，以三种形式存在(见图)。

3.血钙2020年10月2日38血钙游离钙（50%）结合钙蛋白结合钙（40%）可扩散结合钙（10%）可扩散钙

非扩散钙总钙=游离钙+蛋白结合钙+可扩散结合钙血浆中钙的存在形式2020年10月2日39值得注意的是：血浆中三种形式的钙处于不断交换的动态平衡之中，此平衡受血液pH值的影响。当pH降低时，清蛋白的氨基酸链所带正电荷增多，结合钙减少，游离钙增加；pH升高时，游离钙减少。因此，当碱中毒时，血浆游离钙浓度降低，可发生手足搐搦。另外，血浆蛋白浓度会影响总钙浓度。如果清蛋白浓度降低，则结合钙部分降低，血浆总钙浓度降低，但游离钙浓度是正常的。

2020年10月2日40磷（phosphorus,P）占成人体重的0.8%～1.2%，分布于细胞内外，其中骨骼是细胞内、外磷的最大储备库。

（二）磷的代谢2020年10月2日41细胞内磷的含量比细胞外丰富，其主要以磷酸盐的形式参与多种代谢活动。细胞内的磷酸盐大部分和有机物（如脂、蛋白等）结合在一起。在细胞外液中，磷酸盐以有机磷和无机磷两种形式存在，其中以磷酸氢盐和磷酸二氢盐形式存在的磷酸盐称为无机磷。

1．磷的生理功能2020年10月2日42

功能

举例参与遗传信息的复制与表达是遗传物质核酸的组成成分参与能量代谢构成ATP、ADP和磷酸肌酸等参与许多酶促反应是核苷酸（AMP等）、核苷酸辅酶类（NAD+等）和其他含磷酸根的辅酶（TPP等）的组成成分维持膜功能及代谢调控磷脂是构成生物膜的主要成分参与糖、脂类、蛋白质代谢及氧化磷酸化作用功能蛋白质的磷酸化和脱磷酸化是调节细胞内物质代谢和细胞功能的主要方式之一细胞内磷主要的生理功能2020年10月2日43①血液中磷酸盐构成的缓冲体系（HPO42－/H2PO4－）在维持体液的酸碱平衡中发挥着重要的作用；②细胞外磷酸盐是细胞内及骨矿化所需磷酸盐的来源。

细胞外磷主要的生理功能2020年10月2日44磷的吸收：磷的吸收部位在小肠上段。人体对食物中磷的吸收率较高，达60%～70%，低磷膳食时可高达90%。故临床上因磷的吸收不良而引起的磷缺乏较为少见。但食物中钙、镁、铁、铝等金属离子过多，可与无机磷酸盐结合形成不溶性磷酸盐而影响磷的吸收。磷的排泄：肾是排泄磷的主要器官，肾排磷占磷总排出量的70%左右，其余30%的磷从粪便排出。故当肾功能衰竭时，可导致高血磷。2.磷的吸收和排泄2020年10月2日45临床上所测的血磷浓度是指血清或血浆中的无机磷。血磷水平与年龄的关系很密切。正常成人血磷浓度为0.97～1.62mmol／L；儿童约为1.45～2.10mmol/L，15岁时达成人水平。血浆中仅20%左右的磷酸盐与蛋白质相结合，故血浆蛋白水平对血磷影响不大。血钙与血磷浓度的数量关系：正常人钙、磷浓度（mg/dl）的乘积在36～40之间。3.血磷2020年10月2日46细胞内外钙、磷的平衡，特别是血钙、血磷水平的恒定，有赖于激素的调节。甲状旁腺激素、降钙素以及1,25-(OH)2-

D3是钙、磷代谢的主要调节激素。

（三）钙和磷代谢的调节2020年10月2日47合成与分泌：人的甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）基因定位于染色体11p15上。PTH由甲状旁腺主细胞合成和分泌。结构:完整的人PTH为一单链多肽，由84个氨基酸残基组成，分子量为9500D。在人的血液循环中，有多种PTH片断。具有生物活性的有PTH1-84和PTH的N端片段（2～3kD）。此外，无生物活性的有C端片段（6～7kD）及中段氨基酸序列片段。PTH的C端片段半衰期较N端片段长。血液中可检测的PTH主要是中段和C端片段。1.甲状旁腺激素2020年10月2日48作用的靶器官：主要靶器官是骨骼和肾脏，其次是小肠。作用机制：PTH作用于靶细胞膜上的特异性受体，主要通过增加细胞内cAMP浓度，激活下游的cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）途径，激活一系列生理生化反应，使血液中钙离子浓度升高（见图）。PTH总的作用：升高血钙，降低血磷，酸化血液，促进骨吸收。2020年10月2日49甲状旁腺激素PTH

对骨的作用

对肾的作用

对小肠的作用

使破骨细胞数目增加，活性增强，促进溶骨，升高血钙。

促进肾小管对钙的重吸收，抑制肾小管对磷的重吸收，促进1,25(OH)2D3的生成。

PTH间接促进小肠对钙和磷的吸收。因为1,25(OH)2D3可促进小肠对钙和磷的吸收。

升高血钙，降低血磷，酸化血液，促进骨吸收2020年10月2日50发现：甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroidhormone-relatedprotein,PTHrP）是在1987年研究恶性肿瘤引起高钙血症机制的过程中被发现的一种多肽类物质，因其功能和其氨基末端结构与PTH十分相似而得名。合成与分泌：PTHrP由肿瘤细胞分泌后，作为内分泌激素作用于靶组织（骨骼和肾）引起高钙血症。2.甲状旁腺激素相关蛋白2020年10月2日51结构：人类PTHrP基因定位于12号染色体短臂上，其编码产物在细胞内经过修饰加工后可产生3种异构体：139、141和173个氨基酸残基肽类。而一般以

139个氨基酸残基的PTHrP分泌量占优势，它的骨溶解作用及致高钙血症作用明显高于其他异构体。其N-端前13个氨基酸中有8个与PTH同源（见图）。作用机制：PTHrP通过其N-端与PTH受体结合，并发挥PTH样生物活性。即PTHrP可导致高钙血症和低磷血症。2020年10月2日52AA1234567PTHH2NSerValSerGluIleGlnLeuPTHrPH2NAlaValSerGluHisGlnLeuPTHMetHisAsnLeuGlyLysHisPTHrP

LeuHisAspLysGlyLysSerAA891011121314PTHrP

N-端前13个氨基酸中有8个与PTH同源

2020年10月2日53合成与分泌：人降钙素（calcitonin，CT）基因定位于11号染色体的短臂上（11p15），与PTH基因毗邻，CT由甲状腺滤泡旁细胞合成、分泌。结构：CT是一种由32个氨基酸残基组成的单链多肽激素。CT初合成时，含141个氨基酸残基，称前降钙素原，主要由N端84个氨基酸残基、中段32肽的成熟CT和C端21肽的降钙蛋白（katacalcin）三部分组成（见图）。当CT分泌时，伴随等分子的降钙蛋白分泌。3.降钙素2020年10月2日54NH2COOH（82aa）N端肽（32aa）成熟CT（21aa）降钙蛋白降钙素的前体--前降钙素原2020年10月2日55作用的靶器官：主要靶器官是骨骼和肾脏。降钙素的作用：降低血钙和血磷。降钙蛋白能增强CT降低血钙的作用。作用机制：（见图）。2020年10月2日56降钙素CT对骨的作用

对肾的作用

抑制破骨细胞生成和活性，促进成骨细胞生成，抑制骨吸收，促进骨形成。抑制肾小管对钙、磷的重吸收，增加尿钙、尿磷排泄；抑制1,25-(OH)2-D3的生成，降低肠钙的吸收。降低血钙和血磷2020年10月2日57来源：人体所需维生素D除来自食物外，也可经日光照射后在皮下由7-脱氢胆固醇转变而成。维生素D主要的生物活性形式：1,25-(OH)2-

D3

。维生素D活化的主要器官：肝和肾。维生素D代谢的主要调节作用：1,25-(OH)2-

D3的合成受其本身的负反馈调节和PTH、血钙、血磷的调节（见图）。4.维生素D2020年10月2日58①1,25-(OH)2-

D3水平能负反馈地抑制25-(OH)-

D3-1α-羟化酶的活性，但正反馈地调节肾25-(OH)-

D3-24-羟化酶的合成。故当体内1,25-(OH)2-

D3减少时，25-(OH)-

D3倾向于合成高活性的1,25-(OH)2-

D3；而1,25-(OH)2-

D3过多时，可形成低活性的24,25-(OH)2-

D3，这对于防止维生素D中毒有重要意义。②血磷水平负反馈地调节25-(OH)-

D3-1α-羟化酶的活性，故当血磷降低时，促进1,25-(OH)2-

D3的生成。③

PTH可促进1,25-(OH)2-

D3的生成。④降钙素抑制此过程。2020年10月2日59维生素D3的代谢及主要调节作用注：代谢途径；激活或促进作用；抑制作用+－1α-羟化酶24-羟化酶24,25(OH)2D31,25(OH)2D325(OH)D3+血磷PTH血Ca2+↓－+－+－+25-羟化酶维生素D3－肝肾肾2020年10月2日60作用的靶器官：主要靶器官是小肠、骨骼和肾脏。作用机制：与类固醇激素相似。1,25-(OH)2-

D3

对靶器官的作用见图。1,25-(OH)2-

D3的作用：升高血钙和血磷，调节骨盐溶解和沉积，促进骨的生长和更新。2020年10月2日611,25(OH)2D3

对骨的作用

对肾的作用

对小肠的作用

促进肠粘膜对钙的吸收，同时也促进磷的吸收。

是双重的。①促进钙、磷吸收，刺激成骨细胞活性，促进骨盐沉积和骨形成②血钙浓度降低时，提高破骨细胞活性，促进骨吸收③增强PTH对骨的作用。促进肾小管上皮细胞对钙、磷重吸收。升高血钙和血磷，调节骨盐溶解和沉积，促进骨的生长和更新2020年10月2日62调节因素成骨溶骨肠钙吸收血钙血磷肾排钙肾排磷1,25(OH)2D3

↑↑

↑↑

↑↑

↓

↓

PTH

↓

↑↑

↑↑

↓

↓↑CT↑↓

↓(生理剂量)

↓

↓

↑↑↑：升高；↑↑：显著升高；↓：降低

三种激素对钙、磷代谢的调节2020年10月2日63体内钙和磷代谢的精细调控一旦被打乱，将发生各种疾病。

一、钙和磷代谢紊乱及其生物化学检验2020年10月2日64钙代谢异常表现为血清总钙和/或游离钙水平异常升高或低下。1．低钙血症

血清蛋白浓度正常时，血钙低于2.10mmol/L，或血清Ca2+低于1.12mmol/L时，称为低钙血症（hypocalcemia）。

（一）钙代谢异常2020年10月2日65甲状旁腺功能减退维生素D代谢障碍慢性肾功能衰竭其他原发性和继发性甲状旁腺功能减退症,PTH合成和分泌减少.假性甲状旁腺功能减退症，产生PTH抵抗.维生素D的缺乏维生素D羟化障碍：肝硬化、肾衰、遗传性1α-羟化酶缺乏症等，活性维生素D减少.维生素D分解代谢加速.肾小球滤过率降低，磷酸盐排出受阻，血磷升高，血钙降低.肾实质破坏，1,25-(OH)2-D3生成不足.慢性肾衰,骨骼对PTH敏感性降低，骨动员减少。血镁缺乏可减少PTH分泌，PTH与受体亲和力下降.慢性肝病、肾病综合征及营养不良等均可造成低清蛋白血症.

引起低钙血症的常见病因2020年10月2日66值得注意的是：存在低清蛋白血症时，虽然血清总钙降低，但离子钙正常，故评价低钙血症时一定要考虑血浆清蛋白水平，使用经血浆清蛋白校正后的校正钙浓度：校正钙（mmol/L）=总钙（mmol/L）+0.02×(47-清蛋白浓度g/L)。最好测定离子钙。

2020年10月2日67方面临床表现

神经肌肉功能神经肌肉兴奋性增高，出现肌肉痉挛和手足搐搦、惊厥、喘鸣和呼吸困难、腹痉挛及尿频等，还可导致儿童智能低下和生长停滞。骨骼儿童表现为佝偻病，成人表现为骨软化、骨质疏松等心血管系统主要为传导阻滞等心律失常，严重时可出现心室纤颤等。低钙血症对机体的影响2020年10月2日68临床上将血钙浓度大于2.55mmol/L时，称为高钙血症(hypercalcemia)。1．高钙血症2020年10月2日69原发性甲状旁腺功能亢进恶性肿瘤维生素D作用过强常见于甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌，导致PTH过度分泌，使血钙升高。肿瘤细胞可分泌破骨细胞激活因子，从而激活破骨细胞，促进骨吸收。维生素D中毒、肉芽肿性疾病。肉芽肿病变形成过程中，巨噬细胞产生1,25-(OH)2-D3。恶性肿瘤和原发性甲状旁腺功能亢进是高钙血症的最常见原因。

引起高钙血症的常见病因

2020年10月2日70方面临床表现神经肌肉神经肌肉兴奋性下降，可出现明显的精神症状，如头昏、失眠、记忆力减退等，严重者可出现神志不清甚至昏迷。消化系统常有食欲减退、恶心、呕吐、便秘等现象。肾脏功能早期表现为浓缩功能受损，引起多尿、脱水、口渴等症状；晚期易发生肾结石及肾钙化，重者可导致慢性肾功能衰竭。心血管系统可使心肌兴奋性增加，易出现心律失常等。高钙血症对机体的影响2020年10月2日71磷代谢异常表现为血清中以无机磷酸盐形式存在的无机磷水平异常升高或低下。1．低磷血症

血磷浓度低于0.97mmol/L时为低磷血症（hypophosphatemia）。（二）磷代谢异常2020年10月2日72肠道吸收减少磷向细胞内转移肾脏的丢失饥恶、呕吐、腹泻、维生素D缺乏、使用磷结合剂（主要为含铝的制酸药物）等。见于营养康复综合征、呼吸性碱中毒、使用促进合成代谢的胰岛素和糖类等原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、慢性酒精中毒、肾小管性酸中毒、Fanconi综合征等肿瘤性高钙血症常伴低磷血症。

引起低磷血症的常见病因2020年10月2日73低磷血症的临床症状：主要与缺磷后细胞内ATP产生减少以及红细胞内2,3-二磷酸甘油含量下降有关。轻者无症状，当血磷浓度低于0.48mmol/L时，才会出现临床症状。如中枢神经细胞ATP缺乏以及红细胞携氧减少，可导致代谢性脑病，表现为易激动、神志障碍，严重者可进展到木僵、昏迷；横纹肌ATP不足可发生肌无力等。2020年10月2日74血磷浓度成人高于1.62mmol/L，儿童高于2.10mmol/L时为高磷血症（hyperphosphatemia）。1．高磷血症

2020年10月2日75肾脏排磷减少外源性给磷过多磷向细胞外转移见于肾小球滤过率降低，甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、肢端肥大症等。

经口或静脉补给磷酸盐药或使用含磷酸盐的缓泻剂和灌肠液等。大量溶血、淋巴瘤或白血病化疗、横纹肌溶解症、乳酸酸中毒、呼吸性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒等。引起高磷血症的常见病因2020年10月2日76高磷血症的临床症状：高磷血症本身并不产生特殊临床症状，其对机体的影响主要表现为钙和磷结合，使钙、磷乘积升高，进而诱发广泛的钙化形成。另外，长期严重高磷血症可导致低钙血症（高磷本身可能是继发性甲状旁腺功能亢进的重要原因）。2020年10月2日77

镁（magnesium，Mg）是人体内不可缺少的重要元素，镁离子为细胞内含量仅次于钾离子的阳离子。镁缺乏可导致多种代谢障碍。

第三节镁代谢紊乱的生物化学检验2020年10月2日78镁在人体内的分布：正常成年人含镁量约24g。其中50%～60%存在于骨骼中，40%～60%存在于软组织中，细胞外液中的镁离子仅占总量中的1%。血清镁：正常血清镁浓度为0.67～1.04mmol/L。其中55%以离子状态存在，30%与蛋白结合，其余与柠檬酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐等阴离子形成复合物。

一、镁的生理功能及代谢

2020年10月2日791．镁是体内许多细胞代谢酶系的辅助因子或激活剂，已知被镁离子激活的酶反应有300多种，广泛参与各种生命活动。2．镁离子对中枢神经系统、神经肌肉和心肌等，均起抑制作用，降低神经、肌肉兴奋性。对于神经肌肉应激性，Mg2+与Ca2+是协同的，对于心肌是拮抗的：神经肌肉应激性∝[K+]·[Na+]·[OH－]（应激性离子）/[Ca2+]·[Mg2+]·[H+]心肌应激性∝[Ca2+]·[Na+]·[OH－]（应激性离子）/[K+]·[Mg2+]·[H+]

（一）镁的生理功能

2020年10月2日80镁的来源：在天然食物中广泛存在，植物性食物及除脂肪以外的动物性食物都含有镁，尤以青菜中的含量高。镁的吸收：食物中的镁约为30%～50%被肠道吸收，肠镁吸收的主要部位在小肠，结肠和直肠也吸收一部分镁。镁的排泄：肾脏是排泄镁离子的主要器官，正常情况下肾脏仅排出滤过镁离子的3%～5%，其余经过肾小管各段重吸收。（二）镁的代谢

2020年10月2日81镁代谢紊乱包括镁缺乏和镁过剩，主要是指血清镁浓度的变化，包括低镁血症和高镁血症两个方面。（一）低镁血症血清镁浓度低于0.67mmol/L时，称为低镁血症（hypomagnesemia）。二、镁代谢紊乱及其生物化学检验2020年10月2日82胃肠道丢失过多肾脏丢失过多镁离子在细胞内外的重新分布因消化液中含有大量的镁，故长期或短期大量丢失消化液是造成缺镁的主要原因，见于严重呕吐、腹泻、肠瘘、持续胃肠引流、吸收不良综合征等。

①利尿药；②高钙血症，使肾小管重吸收镁减少；③严重甲状旁腺功能减退；④原发性和继发性醛固酮增多症；⑤糖尿病酮症酸中毒；⑥酒精中毒；⑦肾脏疾病。镁离子在细胞内外的重新分布可使大量细胞外Mg2+转移到细胞内，常见于①胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒；②甲状旁腺功能亢进伴严重骨病的患者在甲状旁腺切除术后；③急性出血性胰腺炎。

引起低镁血症的常见病因2020年10月2日83临床表现

电解质低镁血症患者常伴有低钾血症；大约半数低镁血症患者伴有低钙血症。神经肌肉神经肌肉兴奋性增高。心血管系统①常易忽略却很重要的一个表现是心率失常，长期严重缺镁的患者即使心脏正常，也可诱发心律失常；②可加速动脉粥样硬化形成和冠心病的发生。骨骼主要表现为骨的生长发育障碍和骨质疏松症。低镁血症对机体的影响2020年10月2日84低镁血症的实验室诊断：常规生化检验通常不包括血浆镁，只有在一些特殊情况下要求测定血浆镁浓度，如：有致低镁血症的可能因素存在；不明原因的对治疗无反应的低钾血症或低钙血症。诊断时应反复测定血浆镁，若浓度小于0.67mmol/L，表明细胞内镁显著耗尽，而且是使用镁治疗的依据。

2020年10月2日85血浆镁浓度高于1.04mmol/L时，称为高镁血症（hypemagnesemia）。引起高镁血症的常见病因：以急性或慢性肾功能衰竭多见，但一般肾功能衰竭患者血镁大多仍能维持正常或正常偏高水平，且无高镁血症导致的症状。如果一时摄入过多（如静脉内补镁过快过多），则有可能出现明显高镁血症并出现症状如肌肉无力，血压下降，嗜睡或昏迷，心律失常等。

（二）高镁血症

2020年10月2日86第四节代谢性骨病的生物化学检验

随着社会人口老龄化，代谢性骨病普遍增多，已成为医学研究的重要领域之一。由于大量骨代谢生化标志物的研发和应用，使代谢性骨病的诊断和病情观察有了更为可靠的评价依据。

2020年10月2日87一、代谢性骨病

代谢性骨病是指各种原因所致的以骨代谢紊乱为主要特征的骨疾病，属于代谢性疾病中的一类特殊疾病，临床上以骨重建紊乱所致的骨转换率异常、骨痛、骨畸形和骨折为主要特征。代谢性骨病包括骨质疏松症、骨软化症和佝偻病、Paget骨病及肾性骨营养不良症等。第一课件网网站

2020年10月2日88（一）骨质疏松症

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是由各种原因引起的一组骨病，其特征是骨量减少和骨微细结构的变化，表现为骨质脆性增加，骨折危险性增大。骨质疏松症在代谢性骨病中最为常见，是一种重要的老年性疾病。

2020年10月2日89引起骨质疏松症的常见病因遗传因素内分泌因素营养因素其他①遗传因素决定了70%～80%的峰值骨量②有明显的种族差异③可有家族性。①绝经后卵巢功能减退，分泌的雌激素水平低落②甲状腺功能亢进③雄激素缺乏④肾上腺皮质醇分泌增多症、甲状旁腺功能亢进、糖尿病的病人也易造成骨质疏松。①蛋白质缺乏同时拌有钙缺乏②维生素C缺乏③饮食中长期缺钙，可引起继发性甲状旁腺功能亢进。吸烟、酗酒、咖啡摄入过多、体育锻炼减少等。2020年10月2日90骨质疏松症的主要临床表现：骨痛、肌无力、不适和易骨折。疼痛是最常见、最主要的症状，疼痛最常见的部位是腰背部、肋部、髂部及胸背部，严重者有周身疼痛。骨折是骨质疏松症的并发症，以椎体骨、桡骨骨折为常见。椎骨发生严重的压缩性骨折可导致残疾。2020年10月2日91骨质疏松症的实验室检查

实验室检查包括影像学检查和骨代谢标志物的检测两个方面。可反映单位体积骨量的骨密度测定是诊断骨质疏松症最主要的检测手段；骨代谢标志物检测可对骨代谢进行评价、协助骨质疏松症诊断；对一些内分泌疾病、血液病以及慢性肝、肾功能不全等引起的骨质疏松症，应通过必要的内分泌功能测定及相应的系列生化检测加以鉴别。2020年10月2日92（二）骨软化症和佝偻病

骨软化症（osteomalacia）和佝偻病（rickets）二者发病机理相同，骨有机质增多，但骨矿化发生障碍，故骨硬度不足，显微镜下表现为类骨质(非矿化有机质)的增加。佝偻病发生于儿童骨骼正在生长期，骨软化症发生于成年期。2020年10月2日93引起骨软化症和佝偻病的常见病因维生素D缺乏磷酸盐缺乏①营养不良、合成减少、小肠吸收不良、胃切除、肝胆疾病、慢性胰腺功能不全等②遗传性疾病维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型（1,25-(OH)2-

D3羟化酶缺乏）和Ⅱ型（1,25-(OH)2-

D3受体缺陷）①低磷膳食、不吸收的抗酸药的使用、肾小管磷酸盐重吸收障碍等②X-性连锁显性遗传病—低血磷维生素D抵抗性佝偻病（肾小管磷酸盐转运缺陷，磷酸盐大量排泄）③Fanconi综合征2020年10月2日94骨软化症和佝偻病的临床表现：佝偻病的临床表现为肌无力和张力过低，不能正常地承受体重而变弯，软骨因不能及时钙化而生长过度，可呈现方颅畸形、串珠肋、鸡胸、Ｘ形或Ｏ形腿等。在成年人，骨痛是最普遍的症状，无红肿畸形，可以发生应力性骨折。另外患者常常发生假性骨折。2020年10月2日95骨软化症和佝偻病的实验室检查

成骨细胞活性增高是骨软化症/佝偻病的特征之一，患者一般出现血清碱性磷酸酶活性升高。中等程度以上的维生素D缺乏者多出现低钙血症,低钙可诱发PTH分泌增多,引起低磷血症。但肾小管磷酸盐转运缺陷时，血清钙和PTH浓度一般是正常的。直接测定血清1,25-(OH)2-

D3或25-(OH)-D3是评价维生素D营养状况的可靠指标。肾小管磷酸盐转运缺陷最好的评价指标是肾小管磷酸盐最大重吸收(TmPO4)。2020年10月2日96（三）Paget骨病

Paget骨病（Pagetdiaeaseofbone）

又称变形性骨炎。该病是骨骼代谢的一种原因尚不明的慢性进行性局灶性病变。其病变特点是病灶处所有骨重建过程（吸收、形成和矿化）增加，由于过高的破骨细胞活性及破骨细胞数量增加引起高速的骨溶解，并导致成骨细胞增多和骨形成过多，形成的新骨常常是交织状而非板状，结构脆弱。该病是仅次于骨质疏松症的第二个常见骨病。2020年10月2日97引起Paget骨病的病因

Paget骨病的病因未明，目前有几种学说。倾向于认为是病毒感染引起，因大量资料表明，用免疫组织化学和分子生物学技术可查出病人存在病毒抗原和病毒mRNA。另外发现本病的家族聚集现象越来越明显，有遗传易感性。也有研究认为该病的发生与内分泌系统功能紊乱有关。2020年10月2日98Paget骨病的临床表现

多数病人临床表现不明显，当有合并症而进行X线检查或检测血ALP时才被意外发现。头颅、股骨、胫骨和脊椎是最常受累部位。本病的常见主诉是骨痛，表现为局部病灶的固定性钝痛，呈烧灼感。当疾病进一步发展，可出现骨骼变形。如头颅扩大、股骨和胫骨弯曲。病变累积脊椎，可引起脊髓受压。本病合并症主要有骨折、腰腿痛、关节病变、心血管异常和耳聋等。多发性骨肉瘤样病变是该病的最严重并发症之一。

2020年10月2日99Paget骨病的实验室检查

血清ALP水平与病变范围和病变的程度有关：体积小的骨骼病变（约为10%左右）ALP正常；颅骨病变时ALP升高；如并发骨肉瘤，ALP可急剧增高。尿脱氧吡啶酚和尿羟脯氨酸增加，另外尿脱氧吡啶酚和尿羟脯氨酸也能反映骨重建的水平和本病的病变程度。血钙、磷、镁和PTH一般正常，约15%～20%的患者因骨重建对钙的需求增加，血钙廓清加速导致血PTH上升。X线检查可见骨溶解吸收区以及骨硬化区域。2020年10月2日100（四）肾性骨营养不良症

肾性骨营养不良症（renalosteodystrophy），简称肾性骨病，是指发生于终末期肾病的骨骼系统并发症，由于长期肾小球或肾小管病变引起慢性肾功能衰竭，钙磷代谢异常，发生骨质疏松、骨质软化、纤维性骨炎、骨质硬化及骨骼淀粉样变等多种骨质改变。2020年10月2日101几乎所有以慢性肾功能衰竭为结局的疾病均可导致肾性骨营养不良症。引起肾性骨营养不良症的病因

慢性肾衰PTH分泌↑

继发性甲状

旁腺功能亢进1,25(OH)2D3

↓高磷血症

低钙血症

骨骼对PTH抵抗

+2020年10月2日102肾性骨营养不良症的临床表现

其临床表现多种多样。根据病理类型可分为四种：高转换性骨病也称为继发性甲状旁腺功能亢进骨病，常表现为纤维性骨炎，也可拌有骨质疏松和骨质硬化；低转换性骨病，表现为骨质软化与骨质减少；混合性骨病，兼有上述两种骨病病理表现；血液透析性骨病，常见于接受长期血液透析的患者，表现为β2-微球蛋白淀粉样沉积。

2020年10月2日103肾性骨营养不良症的实验室检查

肾衰竭表现：血清尿素、肌酐水平升高。可见高磷血症、低钙血症、血清PTH水平增高而1,25-(OH)2-

D3浓度降低。在因1,25-(OH)2-

D3不足而诱发甲状旁腺功能亢进或骨软化症的病人中，血清ALP升高。因镁由肾清除，故慢性肾功能衰竭