药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控XXXGMP培训资料

药品生产车间污染、交叉污染、混淆、差错的控制技术中心2017、02、24药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控目录一、概述二、污染、交叉污染、混淆、差错的定义三、GMP有关交叉污染控制的相关条款介绍四、污染的种类及来源1污染的种类2污染的来源五污染、交叉污染、混淆、差错预防措施药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控概述污染人为差错混淆交叉污染2010版GMP第一章“总则”

第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是

药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度

地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差

错等风险，确保持续稳定地生产出符合规定用途和注

册要求的药品。开宗明义

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控概述明确本规范的基本控制目标是“四防”，作为规范各章节编写的基础和灵魂，贯穿药品生产的全过程，其他条款均围绕这一规定设定。GMP每一条款的的落脚点都是：防污染、防差错。防止污染和差错的关键就是完整、认真学习GMP条款，全面理解并实落GMP规范防止污染和差错的手段和措施主要包括两个方面：一、风险管理二、过程控制药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控概述－污染、交叉污染的危害近几年由于药品污染、交叉污染、混淆、差错发生了一系列的药害事件药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控齐二药亮菌甲素注射液事件将工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇——混淆、假药后果：导致13人死亡部分人肾毒害的惨剧。齐二药事件让药监系统倍受指责：为什么2003年通过国家GMP认证的企业，在管理上还存在弥天漏洞？GMP认证是科学的国际通行的做法，为什么在中国就如此经不起检验？我们的问题到底出在哪里？药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控欣弗事件安徽华源“2006年6月至7月生产的‚欣弗‛注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量（该药品按规定应经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但‚安徽华源‛却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等），影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。——差错

、污染、劣药后果：全国16个省区共报告‚欣弗‛病例93例，死亡11人，涉及药品9个批号。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控甲氨蝶呤事件广西、上海、北京、安徽、河北、河南等地医院有关使用“上海华联”药品发生不良事件的报告，发生不良事件的药品已涉及该厂甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂——污染事因：操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染后果：造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控刺五加注射液事件事因：:2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染。‚完达山药业‛云南销售人员张某从公司调来包装标签，更换后继续销售。——污染（流通环节）后果：受污染药品最终导致3死3伤的悲剧药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控二、污染、交叉污染、混淆、差错的定义药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控污染

在生产、取样、包装或重新包装、贮存或货运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响（2010版GMP）从原辅料来料检查一直到产品使用前的整过时间段的任何环节、产品（物料）以任何状态存在的情况下都可能出现污染问题；污染包括化学特性物质污染、微生物污染及异物（物理特性）污染；污染的结果是对产品质量造成不利影响，由此给企业造成损失；污染是指对某一种物质或一批次产品造成的影响，结果可能造成劣药、甚至假药药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控交叉污染

不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染（2010版GMP）交叉污染主要是指在原辅料及产品之间的相互影响；影响环节、影响因素与污染相同，但影响的结果是两种或两批次以上的物质或产品，结果可能造成劣药、甚至假药。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控混淆

是指在生产或包装的过程中一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药*************混淆是发生至少涉及两种/批及两种/批以上物料、产品；混淆造成的后果可能是污染，甚至产生劣药、假药；药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控差错

主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右;产生的原因主要是：***************差错是错误，不等同于误差；产生差错的因素主要有计量器具调试、计量方式、计数等计量方面；也有人的因素——人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起;工作责任心不强;工作能力不够;培训不到位差错造成的直接后果就是产生劣药。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控预防污染、交叉污染的关键——人药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控预防污染、交叉污染的关键——人药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三、GMP有关交叉污染控制的相关条款药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三、GMP有关交叉污染控制的相关条款第一章第三条：开宗明义——旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险第三章第四节：人员卫生共9条第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三、GMP有关交叉污染控制的相关条款第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三、GMP有关交叉污染控制的相关条款第四章厂房设施原则（38－45条共7条）生产区（46－56条共11条）仓储区（57－62条共5条）质量控制区（63－67条共5条）辅助区（68－70条共3条）从环境的角度强调降低污染、交叉污染、混淆、差错的风险药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三、GMP有关交叉污染控制的相关条款第一节原则第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三、GMP有关交叉污染控制的相关条款第五章设备共有五节31条从设备选型、设计确认、维护保养、使用清洁、校准、制药用水等方面降低污染、交叉污染、混淆、差错的风险第一节原则第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第二节设计和安装第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三、GMP有关交叉污染控制的相关条款第六章物料与产品共有原则、原辅料、中间产品和待包装产品、包装材料、成品、特殊管理的物料和产品、其它计七节36条从原辅料购进、接收、储运、分发等方面强调降低污染、交叉污染的风险

第一节原则第一百零二条药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。

进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。第一百零三条应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三、GMP有关交叉污染控制的相关条款第九章生产管理这一环节是药品发生污染、交叉污染、混淆、差错的高发地，90%的交叉污染发生在生产环节，下面重点学习GMP有关生产管理的规定药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控生产管理的原则（第184~196条，共13条）防止生产过程中的污染和交叉污染（第197~198条，共2条）生产操作（第199~201条，共3条）包装操作（第202~216条，共15条）GMP附录一：无菌药品共15章81条GMP附录二：原料药共11章49条《生产管理》主要内容三、GMP有关交叉污染控制的相关条款药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控生产管理（2010年新版）第184条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。第九章生产管理

第一节原则解读对药品生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求。与本规范第五条、第一百五十二条、第一百八十六条相呼应。工艺规程操作规程质量标准生产许可注册批件生产记录文件管理质量管理生产管理第185条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。第186条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。实施要点建立文件：《产品批号编制操作规程》、《产品生产日期编制操作规程》产品范围：中间体（返工、重新加工、回收）、成品（返工、重新加工、回收）第187条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。物料平衡是质量指标！正确观念：药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控关于物料平衡和收率：物料平衡的设置，其目的是防止混淆或差错风险，是质量控制的有效手段；收率也称成品率，其目的是反映批生产的经济指标；物料平衡和收率的计算差异，在于物料平衡包括了可收集的废品及生产过程、成品取样的数量等，物料平衡可以准确的反映物料的使用情况和去向；收率由于受计算方式、设备装备水平、生产管理水平、生产作业方式不同的干扰，难以发现可能出现的混淆和差错。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控物料平衡的意义：物料平衡是重要的监管手段，是控制产品质量，发现生产过程中出现的异常的重要手段。可以有效地防止物料、不合格批、印字包材的流失失控以及混淆。当出现物料平衡超限说明了生产过程出现异常情况，根据批生产记录确定超限的工艺区间。应重点调查物料数量的多少，包括供应商供应的数量、称量的准确性；生产称量过程是否有抛洒、残留、挥发，是否由于其他产品（批号）混淆等因素第188条不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。解读强调了企业应合理安排生产操作，避免发生混淆或交叉污染。质量源于设计封闭式、全自动化生产；合理工序流程设计；有效隔离。第189条在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。解读强调对生产过程中控制微生物污染或其它污染的原则，强调控制污染的理念。控制生产中污染的手段可有环境控制、采用封闭设备生产、规范人员操作等。注意事项人员管理：培训、药品生产常识、岗位定员、操作规范、……卫生管理：设备设施、容器、器具、环境、……定置管理：物料（固、液、气、合格、不合格）、卫生器具、……状态标识：清洁、设备、清场、……流程设计：可验证、合理性、……第190条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。——防污染防混淆解读根据药品生产过程中的实际情况，明确了需重点控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染。特殊措施在第五十三条、第一百九十七条中均有具体描述。自动YesNo真空自动YesNo真空密闭或隔离YesNo密闭或隔离规范操作操作规程要点：1、实施人员确定2、所借助设施设备3、实施时间4、实施地点5、物料类别上、卸物料决策树第191条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。解读采用贴签标识的好处是防止标识脱落。第192条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。

解读对标识用颜色区分的方法，提出标识应参照文件管理的要求控制，标识管理规范化。实施要点建立文件：《设备状态标识操作规程》、《生产状态标识操作规程》、《物料状态标识操作规程》、《清洁状态标识操作规程》、《质量状态标识操作规程》产品范围：操作间、主要设备、物料、器具标识案例：设备状态标识质量状态标识已清洁/灭菌日期：有效期：待清洁/灭菌清洁状态标识合格待检验不合格生产状态标识物料状态标识正面侧面状态牌固定架第193条应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。（防差错）解读根据管道输送方式生产的特点，增加防止人为差错的控制要求。80%的交叉污染、混淆、差错都发生在上下工序交接的衔接阶段物料交接单生产记录《上下工序交接操作规程》第194条每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。解读完善条款对98版规范第七十三条进行了完善，增加了生产开始阶段再次检查清场情况的要求，防止发生污染、交叉污染、混淆和差错。清场记录清场合格证本批生产记录下批生产记录第195条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。解读新增条款强调企业首先应采取措施避免偏差的发生。明确生产过程中出现的偏差也应按偏差处理操作规程的要求进行处理。正确认识存在偏差不可怕，关键是建立有效的偏差管理机制；发现问题分析问题解决问题提高质量第196条生产厂房应当仅限于经批准的人员进入。解读完善条款对98版规范中第五十三条有关洁净室（区）人员限制进入的条款进行了补充，将限制区域从“洁净室（区）”扩大到“生产厂房”强调从生产管理程序上建立相应的人员限制进入管理要求。常规做法建立文件：《非生产人员进入生产区管理规程》专人控制先进做法-指纹识别第二节防止生产过程中的污染和交叉污染第197条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。解读完善条款汇总了98版规范及相关附录中有关防止生产过中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施，要求企业务必从生产的各个方面考虑污染和交污染的风险，尽可能加以预防。企业可根据实际情况参照条款采用数种或其它防止污染和交叉污染的措施。第198条应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。解读新增条款增加了对污染和交叉污染控制效果的评估要求，促使企业不断自我完善。评估的对象可以是：

—监控程序；

—清洁程序的风险评估；

—清洁验证结果；

—产品质量回顾分析；

—偏差处理的回顾分析等。第三节生产操作第199条生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。

生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

解读完善条款对98版规范第七十条有关生产前检查要求的条款进行了补充，增加了检查的项目、对物料或中间产品检查的要求，并增加了检查结果的记录。检查目的是为了保证物料或中间产品的正确性，防止不正确的物料用于生产。第200条应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。专家解读新增条款增加生产过程中控制的要求。实施要点建立文件：《**产品中间控制操作规程》、《洁净区环境日常监测操作规程》第201条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。解读完善条款对98版GMP第七十三条生产清场的条款进行了完善。清场记录内容增加了“操作间编号”，并使记录有可追溯性。第四节包装操作第202条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆和差错风险的措施。

新增条款强调企业应重视包装操作中发生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，相关降低风险的措施应有书面规定。第203条包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。专家解读完善条款对98版规范第七十条生产前检查的条款进行细化，根据包装操作的特点，提出包装前需检查的项目并有检查结果的记录的要求。包装现场管理要点定置明确流水线流程设计禁止产品返回第204条包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。解读完善要求对98版规范第七十条生产前检查条款进行细化，根据包装操作的特点，强调企业应保证待包装产品和包装材料的正确性。建议指定专人产前检查、包材核对、……严格执行标签计数发放（件数、最小包装单元）第205条每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。解读完善条款对98版规范第七十条生产前检查条款进行了完善，根据包装操作的特点，提出包装操作场所或包装生产线的标识的管理要求，以防止混淆和差错。生产标识第206条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。解读完善条款98版GMP第七十条的补充，特别强调有数条包装线同时包装时的风险，要求企业应采取相应的控制措施。防止污染、交叉污染或混淆的措施可以有：

一隔离。

一其它措施，如：

--包装前产品和物料的检查；

--包装过程的控制；

--状态标识；

--产品的密闭保护等。隔离有效性！！第207条待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。（防污染）解读新增条款强调对内包装容器在分装前的保护控制要求，防止污染。第208条产品分装、封口后应及时贴签。未能及时贴签时，应按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。解读新增条款突出了未贴签产品的风险，强调及时贴签的重要性。未及时贴签的，应有防止混淆或贴错标签的措施。第209条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。解读新增条款增加对确保包装打印信息正确性的要求，纠防止差错的发生。特别强调了手工打印容易发生差错，应加强检查。建议专人对三期格式、内容正确性复核第210条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。解读新增条款强调了使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签的风险，提醒企业要有专门防止混淆的措施。实施注意建立文件：《标签打印操作规程》严格执行定置管理第211条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。解读新增条款对包装过程中采用的自动检测设备提出功能检查要求，确保其运行的可靠性，从而保证包装材料的正确性，或防止混淆或差错，或保证产品包装的完整性和包装质量。常见的自动检测设备：一电子读码机（如印刷包装材料条形码或特殊标记的识别）一标签计数器一标签缺失检测一漏片检测一在线称重检测一包装缺盒检测样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染第212条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。解读新增条款增加对包装材料上印刷或模压的质量控制要求，确保产品信息的完整性和可追溯性。第213条包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。解读新增条款根据包装操作特有的质量风险，明确包装过程中中间控制项目及要求。实施建立文件：《包装过程检查规程》第214条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。解读新增条款针对包装的实际情况，增加重新包装的控制要求。强调企业不能随意进行重新包装，规范重新包装。实施建立文件：《重新包装管理程序》、《重新包装异常调查报告》第215条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。解读新增条款物料平衡的目的是为了及时发现包装过程中发生的差错或混淆。判断是否为显著差异可采用趋势分析或其它适宜的方法。建议建立管理流程：班组早会制、总结会、汇报制、多能工培养；QA观念转变：不在于发现多少问题，而在于从透过看本质；

外企QA工作模式1、偏差处理（10年内处理1000件偏差）；2、参与制定公司质量方针；3、企业文化创新的直接推动者与领航者。

……国企QA工作模式1、签单：生产记录签名、开清场合格证；2、与工人玩警察抓小偷的游戏；3、忙于收集不规范事件，向上级交差。

……第216条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。解读新增条款为防止发生混淆，提出对废弃包装材料管理要求。质量是设计的！！实施建立文件：《已打印批号的剩余包装材料销毁程序》、《包装材料退库程序》、《包装材料销毁记录》药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控GMP附录一:无菌药品共15章81条GMP附录二：原料药共11章49条*********对这两种药品的生产进行了具体规定，此处不作介绍……。GMP其它章节有关条款大家可阅读现行版GMP……三、GMP有关交叉污染控制的相关条款药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控四、污染的种类及来源一）、污染的种类二）、污染的来源1、物料污染2、人员污染3、设备污染4、环境的污染三）、混淆差错的预防和控制药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控四、污染的种类及来源一）、污染的种类：

①尘粒污染：

在洁净厂房内，药品生产、取样、包装、

储存或运输过程中，空气中不属于它的那些

尘粒进入或沾染原料、半成品（中间体）或

成品，包括灰尘污物、棉绒、纤维、头发或

皮屑等。

②微生物污染：

在药品生产、取样、包装、储存或运输过

程中，具有微生物性质的杂物进入或沾染原料

、半成品（中间体）或成品。

③遗留物污染：

在药品生产过程中，前次生产遗留的、具

化学或微生物性质的杂质或外来物质进入或沾

染原料、半成品（中间体）或成

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控四、污染的种类及来源④异物污染：

在药品生产过程中，生产设备使用的介质

泄漏进入或沾染原料、半成品（中间体）或成

品。

⑤交叉污染：

在洁净厂房内，在两种以上药品同时生产

过程中，生产、取样、包装、储存或运输时，

彼此的组成成分进入或沾染对方原料、半成品

（中间体）或成品造成的污染。

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控二）、污染的来源药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控二）、污染的来源药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控二）、污染的来源1、物料污染药品生产过程所用原辅料本身的卫生状况直接关系着成品的卫生。如果在原辅料已被污染，成品受污染的可能性很大。其次，原辅料的运输、贮存条件不符合要求，甚至，检验取样、配料过程中操作不当，都会造成原辅料的受到污染。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控1、物料污染1）物料的购进与接收

物料质量控制应该从物料的购进开始，包括物料买入和入库，还包括对物料生产企业的审计、运输、验收等控制环节。·对物料供应商的资质应进行考核·对物料生产企业的质量管理体系进行现场考察、审计或认证·对物料供应商的人员、硬件、软件和工作现场进行检查药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控1、物料污染

2物料的存储与养护A、物料的存储

1、货位的规划：必须对物料储存货位进行科学规划，以有效防止药品在储存过程中的污染和混淆。2、物料的存放：只有对物料的物理化学性质有一个充分的了解，才能对其进行科学的存放。（首先确定物料的品种与性质，再确定物料的存放条件）

B、物料的养护1、制定养护方案：预防为主，把出现问题的可能控制在最低限度。2、制定养护措施：避光措施、保温和降温措施、降湿和升湿措施、防鼠防虫措施、防火措施。3、储存质量的检查：定期检查、不定期检查。4、养护档案的建立药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控1、物料污染

A、物料的发放1、物料发放的原则：三查六对原则、四先出原则、按批号发货的原则。2、物料发放的管理：配料应在具有一定洁净度的配料室中进行，集中存放，做好标识。物料发放前后都应该做好记录。B、物料的使用1、物料在生产产所的存放2、物料平衡的控制3、物料与产品的返工、重新加工与回收4、不合格物料和产品与退货产品3物料的发放与使用药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控1、物料污染

包装材料对药品质量的影响是巨大的。包装材料在正常情况下能够起到保护药品的作用，但如材质选用不当，或受到污染，那么包装不但不能起到保护药品的作用，反而对药品造成污染，严重影响药品质量。4包装材料的管理药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控2、人员污染药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控2、人员污染人体表面洁净控制a、养成个人卫生习惯，勤洗澡、理发、洗手、剪指甲，保持清洁。b、避免体表有伤口，患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产c、进入洁净区的生产人员不得化妆和佩戴饰品d、参观人员和未经培训的人员不得进入生产去和质量控制区药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控2、人员污染生产服饰洁净控制a、工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其款式和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求b、不同洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理、必要时消毒和灭菌，工作服洗涤、灭菌时不应带附加的颗粒物质，制定工作服清洗周期。c、个人外衣不得戴入通向B级或C级洁净区的更衣室药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控2、人员污染操作卫生洁净控制a、操作人员避免直接裸手接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面b、进入洁净生产区的人员不得化妆和佩戴饰品，生产区、存储区应禁止吸烟和饮食、禁止存放食品、饮料和香烟等非生产用物品c、不大声喧哗、尽量不说话、肢体不做大幅度动作（不得在洁净室内跑动）4、严格按规定程序、限定人数进入洁净厂房药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控3、设备污染药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控3、设备污染药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控3、设备污染药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控3、设备污染药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控4、环境污染药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制混淆：是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名的原材料或成品想混。混淆的特点是“相似相混”，混淆产生的原因主要有以下几方面：厂房、设备、物料、人员、制度。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制产生混淆、差错的原因

①厂房：

生产区域拥挤，同一区域安排不同规格、

品种、批号的药品同时生产；区域物流流向

不合理，生产线交叉；生产、储运、仓储无

保证措施。

②设备：

设备、容器无状态标志，设备清洗不彻底。

③材料：

原辅料、包材、半成品等无明显标志，散

装或放在易破损包装中，印刷包材管理不善。

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制产生混淆、差错的原因④人员：

未经培训上岗，工作责任性不强，操作随

意，不遵守操作规程等。

⑤制度：

管理制度不健全，执行不力，无复核、统

计、监督，发现问题未即时查找原因，尤其是配料、包装等最容易发生混淆、差错的工序。

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制物料入库1.加强操作人员与复核人职责培训；2.确保标签附着完好，做好日常的巡检工作；3.原辅料与包材要按规定存放，货架信息的整理；4.仓库要保持整洁状态；药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制备料1.加强操作人员与复核人职责培训；2.确保备料物料标签附着完好，核对生产指令单与实际物料信息；3.禁止备料过程中带入其它物品，如果要带入必须经过质量部门同意；4.备料区域保持清洁；药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制物料暂存1.加强操作人员与复核人职责培训；2.不同批次物料要有足够的物理距离间隔；3.物料标签的完整性；4.进出暂存间的台账记录；5.一般情况下暂存间应放置最少批次物料。6.暂存区域保持清洁；药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制投料生产1.加强操作人员与复核人职责培训；2.生产区域要保持清洁；3.物料标签的及时并保持准确性；4.进行投料的物料要与记录要求一致；5.禁止生产过程中带入其它物品，如果要带入必须经过质量部门同意。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制中间体暂存1.加强操作人员与复核人职责培训；2.不同批次中间体要有足够的物理距离间隔；3.中间体应及时并准确的贴标签；4.进出暂存间的台账记录；5.一般情况下暂存间应放置最少批次中间体；6.房间要上锁保管。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制成品生产1.加强操作人员与复核人职责培训；2.房间清洁要彻底；3.成品标签（合格证）的及时黏贴并保证其准确性；4.物料（铝箔、说明书、单盒）信息与批记录要一致；5.禁止生产过程中带入其它关物品，如果要带入必须经过质量部门同意；6.样品从生产区域取走后不应当再返还，以防产品混淆。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制成品入库1.加强操作人员与复核人职责培训；2.不同批次成品要有足够的物理距离间隔；3.成品标签的准确性；4.进出的台账记录；5.房间要上锁保存。药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制产品标签信息药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控三）、混淆差错的预防和控制药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控五、污染、交叉污染预防措施1、防止污染和交叉污染的措施：

2010版GMP规范要求：

第九章“生产管理”第二节“防止生产过

程中的污染和交叉污染”

第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，

防止污染和交叉污染，如：

㈠在分隔的区域内生产不同品种的药品；

㈡采用阶段性生产方式；

㈢设置必要的气锁间和排风；空气洁净度

级别不同的区域应当有压差控制；

㈣应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；

……

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控五、污染、交叉污染预防措施尘粒的预防，对产尘量大的工序可采取以下除尘措施，且洁净室应为相对负压：

①机械除尘：除尘效率低，一般为：40%-70%

但设备结构简单，投资和运转费用低。

②洗涤除尘：除尘效率比机械的高，一般为：

80%-95%，缺点是：气流阻力和用水量大，运转费用

较高。

③过滤除尘：除尘效率高，可达99%，操作简便

，维修费用高。滤袋材料采用天然纤维、合成纤维。

④静电除尘：电极以3-6万伏高压直流电，除尘

效率可达90%-99.9%，投资较大，占地面积较大。

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控五、污染、交叉污染预防措施⑤装载、运送各类物料、中间产品、成品的各类容器都应加盖并粘贴正确的标识也是预防污染、交叉污染、混淆⑥空气的净化、洁净室洁净度的控制也是为了污染、交叉污染⑦工艺用水的净化也是控制和预防污染、交叉污染⑧设备、器具的清洗、干燥也是预防污染、交叉污染⑨生产后的彻底清场也是预防污染、交叉污染、混淆⑩保持环境卫生、个人卫生也是预防污染、交叉污染、混淆药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控五、污染、交叉污染预防措施2、微生物污染控制措施：

●灭菌和消毒

灭菌和消毒是药品生产过程中去除微生物污染的重要操作方法，也是保证药品质量重要措施之一。

●灭菌

灭菌是指用物理或化学的方法杀灭或去除所有微生物的繁殖体和芽孢或孢子的技术。

●消毒

消毒是指杀灭物体上的微生物的繁殖体，消毒一般采用消毒剂。

●灭菌的方法：

①物理灭菌方法：干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌、滤过灭菌、微波灭菌。

②化学灭菌方法：气体灭菌、药液灭菌。具体消毒灭菌内容详见消毒灭菌专题培训PPT药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控五、污染、交叉污染预防措施3、其它防止污染、交叉污染、混淆、差错的措施①生产批次管理：

同一品种的产品不一定是相同的产品，只

有相同批号的同一品种的产品才是相同的产品。

每个公司都有专门的批次划分规程：

●药品生产日期：

●生产日期根据起始原料投料日期确定，由一级数字或字母+数字组成；

●正常批号：年-月-流水号；

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控五、污染、交叉污染预防措施●重新加工产品批号：在原批号后加一代

号；

●混合批号：同一性质和质量的“尾数”

药品，合并一箱，合箱时应标明全部批号并

建立合箱记录；

●生产部下达生产指令时，同时下达产品

批号和生产日期；

●生产批号一经给定，任何人无权变动。

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控五、污染、交叉污染预防措施②生产操作管理：

●生产区域专一：

同一生产区域只能生产同一批号、同一规

格的产品，不同品种、规格或批号的药品严格

禁止。

●生产前检查：

认真检查设备、器具、容器等是否清洁，

是否有前次生产的遗留物品。

●人员控制：

严控操作人员的行为规范，防止外来人员

有意无意造成的交叉污染、混淆。

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控五、污染、交叉污染预防措施●工序衔接合理：

工艺布局合理，传递要迅速，以防物料混淆。

（据统计80%的混淆发生在工序之间的衔接过程中）

●状态标志明确：

每一生产操作间、每一台生产设备、每一个

盛物容器均应有状态标志，指明正在加工的产品

名称、批号及数量，明确设备的运转正常与否或

容器物料的情况。

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控五、污染、交叉污染预防措施4、生产过程中的技术管理

①物料的投料、称量、计算操作管理：

生产过程中物料的投料、称量、计算等操

作都必须有人复核，操作人、复核人应在记录

上签名；

②工艺及操作管理：

生产管理部门和车间工艺员应对操作人员

执行工艺规程和操作规程的准确性予以检查。

内容：各岗位操作规程和各工艺参数执行情况

、洁净区（室）温湿度、尘埃粒子数、微生物

药物生产车间污染、交叉污染、混淆的防控五、污染、交叉污染预防措施③定置管理：

养成良好的习惯，减少发生差错的可能性。

严格规定操作间的设备、各物料及容器等的摆

设位置。

④状态标志管理：

与设备连接的管道应标明内物料的名称及

流向，并以不同的颜色加以区别。

各种状态标志：

●操作间现在的生产状态（生产或未生产）

●设备的状态（运行中、已清