生物治疗学抗体治疗

生物治疗学抗体治疗第1页，课件共25页，创作于2023年2月抗体ADCC靶向结合特异性结合CDC第2页，课件共25页，创作于2023年2月鼠源抗体CONTENTS鼠源抗体人源化药物嵌合抗体免疫检查点CAR-T目录第3页，课件共25页，创作于2023年2月PPT模板下载：/moban/行业PPT模板：/hangye/节日PPT模板：/jieri/PPT素材下载：/sucai/PPT背景图片：/beijing/PPT图表下载：/tubiao/优秀PPT下载：/xiazai/PPT教程：/powerpoint/Word教程：/word/Excel教程：/excel/资料下载：/ziliao/PPT课件下载：/kejian/范文下载：/fanwen/试卷下载：/shiti/教案下载：/jiaoan/PPT论坛：

鼠源抗体杂交瘤技术抗淋巴瘤单抗莫罗单抗-CD３单抗17-1A第4页，课件共25页，创作于2023年2月抗体治疗早期

抗体血清：追溯至19世纪末，已有用动物来源的抗血清用于白喉等传染病的早期治疗。1975：杂交瘤技术问世，重新开启抗体治疗的时代。大量生产单克隆抗体。1982：第一次利用单抗治疗肿瘤，制备出一个独特的抗淋巴瘤单抗，使患者瘤体消失，使人们开始热衷于肿瘤的抗体治疗研发。随后：1986年，美国FDA批准抗CD3单抗-莫罗单抗-CD3，OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排异反应。1995年，欧洲批准单抗17-1A上市，这是一个针对17-1A抗原的鼠源IgG2a单抗，主要治疗结直肠癌，但疗效不明显。鼠源抗体第5页，课件共25页，创作于2023年2月鼠源抗体作为异源蛋白进入人体，会诱发HAMA反应。激发人体产生HAMA，清除鼠源抗体，导致其在人体内半衰期短。大部分的鼠源抗体的Fc段不能激活人体的效应系统，即ADCC和CDC。严重的HAMA反应甚至可能导致过敏性休克。导致很长一段时间内没有新的单抗药物上市。半衰期短效应差HAMA反应副作用鼠源抗体第6页，课件共25页，创作于2023年2月单抗人源化嵌合抗体CDR移植抗体表面氨基酸残基人源化人源抗体第7页，课件共25页，创作于2023年2月单抗人源化0102031997年第一个抗CD20的嵌合抗体——利妥昔单抗（美罗华），用于治疗非霍奇金淋巴瘤1998年第一个人源化抗Her2单抗——曲妥珠单抗（赫赛汀），用于治疗乳腺癌2000年8月成立的百泰生物是我国唯一一家实现人源化单克隆抗体产业化的企业，研发并成功产业化我国首个人源化单抗药物泰欣生，用于抗肿瘤治疗人源化思路随着分子生物学技术的发展，人们可以对抗体和抗体片段的编码基因进行操作，人们开始对单克隆抗体进行人源化改造。第8页，课件共25页，创作于2023年2月人-鼠嵌合抗体将异源单抗的轻、重链可变区基因插入含有人抗体恒定区的表达载体中，转化哺乳动物细胞表达出嵌合抗体可变区来自鼠源抗体，恒定区是人源的01保留了鼠单抗结合抗原的特异性和亲和力02消除了大部分的异源性，减少排斥反应03人源化的Fc段更加有利于激活人体的效应系统，介导ADCC、CDC。04单抗人源化第9页，课件共25页，创作于2023年2月CDR移植抗体1改进方法2存在问题3可变区中主要起作用的为3个CDR，6个CDR形成的平面结构为抗原抗体特异性结合的关键部位。由于骨架区的相对保守性，将鼠单抗的CDR区移植到人单抗（去CDR）的骨架上，可以最大限度的消除异源性。骨架区的氨基酸可能与CDR区形成某些构象，因而对抗体亲和力有影响。单抗人源化第10页，课件共25页，创作于2023年2月选择适当的骨架在抗体数据库中选择与要改造的鼠单抗同源性最高的序列。人工构建合适的骨架确定氨基酸残基骨架表达利用分子生物学的方法人工构建一个符合氨基酸残基要求的可变区骨架。利用计算机软件分析抗体可变区的三维构象，分析其中起关键作用的氨基酸残基。如果已有相应的cDNA，则可用基因编辑技术直接组成新的抗体基因进行表达，如果没有，则人工合成完整的可变区基因单抗人源化第11页，课件共25页，创作于2023年2月表面重塑抗体表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换；另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小、电荷、疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。单抗人源化第12页，课件共25页，创作于2023年2月人源抗体基于抗体库技术的开发人源抗体不是人源化抗体无免疫原性利用抗原即可直接从非免疫动物抗体库中筛选出特异性抗体，并能筛选到针对该物种自身抗原的抗体克隆出人抗体全套可变区基因与有关载体连接导入受体菌系统受体菌蛋白合成分泌抗体表达在细菌、噬菌体等表面筛选与扩增，得到特定的人源抗体2006年第一个抗表皮生长因子的人源抗体—帕尼莫单抗被批准治疗结直肠癌单抗人源化第13页，课件共25页，创作于2023年2月ADC抗体药物偶联物第14页，课件共25页，创作于2023年2月ADC何为ADC？将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。首例ADC药物2000年被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病的Mylotarg，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市再次热门2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤的SGN-35，2013年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的T-DM1的研制成功第15页，课件共25页，创作于2023年2月ADC抗体连接药物放射免疫偶联物免疫毒素化学免疫偶联物抗体导向酶-前药治疗第16页，课件共25页，创作于2023年2月ADC1234理想的靶点抗原，应在在肿瘤细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。其次当ADC药物中抗体和靶点结合后，可以有效内化，进入细胞内释放药物，对靶细胞进行杀伤。选择靶点抗体偶联子药物选择抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有效起到靶向杀伤的核心所在，一般认为亲和力指数KD<10nM是对抗体的基本要求。在这基础上，再筛选免疫原性低，半衰期长，在血液中稳定的抗体。理想的偶联子既可以在血液中维持稳定，又可以在靶细胞有效释放药物。现在常用的偶联子可以分为两大类：cleavablelinkers和non-cleavablelinkers。根据靶点的不同选择相应的偶联子由于抗体进入体内后，能有效进入肿瘤部位的约占总量的0.003–0.08%，因此就需要药物对靶细胞具有高效，高灵敏的杀伤作用第17页，课件共25页，创作于2023年2月免疫检查点抗体免疫检查点肿瘤免疫耐受CTLA-4PD-1新的发展第18页，课件共25页，创作于2023年2月免疫检查点

免疫检查点是一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一正常的免疫耐受是人体重要的防御维护机制，例如保证免疫系统不识别自身抗原和细胞、防止自身免疫疾病发生、保护生殖细胞、胎儿不受母体攻击等。病理性的免疫耐受是指病原体为了长期在体内存活和逃避免疫的监督，造成免疫系统对其不识别和不应答。免疫检查点抗体第19页，课件共25页，创作于2023年2月免疫检查点抗体第20页，课件共25页，创作于2023年2月免疫检查点抗体第21页，课件共25页，创作于2023年2月123尽管免疫检查点抗体疗法现在很热门，但在研究中还是发现存在耐药性问题，而且过度使用该疗法会导致T细胞释放大量炎症因子，引起炎症反应，甚至杀灭自身细胞，所以要严格控制使用时间。日前，我国中科院傅阳心教授发现，I型干扰素是自发性肿瘤排斥反应和肿瘤治疗诱发的抗肿瘤T细胞反应的关键，干扰素对激发肿瘤特异性T细胞应答至关重要傅阳心团队在研究中创建了加载I型干扰素的融合性肿瘤抗体（Ab-IFNβ）。免疫治疗中Ab-IFNβ直接靶向肿瘤微环境内的树突状细胞，通过增强抗原的交叉提呈来重新活化细胞毒性T淋巴细胞。此外，Ab-IFNβ治疗能够诱导PD-L1信号通路的阻断，克服治疗获得性药物耐受，彻底清除已建立的肿瘤组织。免疫检查点抗体第22页，课件共25页，创作于2023年2月CAR-T第23页，课件共25页，创作于2023年2月CAR-TCAR-T细胞具有与肿瘤相关抗原特异结合的抗体（scFv）部分、跨膜区和胞浆内淋巴细胞信号部分。因此，该细胞具有肿瘤抗原识别特异性强、亲和力高、非MHC限制性及可在体内外大量扩增等优点。理想的目标抗原仅在抗体肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗。不幸的是肿瘤表达的大多数抗原不具备肿瘤特异，因此大多数的CAR都以肿瘤相关性抗原作为靶点，但这往往会导致“脱靶”的可能性。同时对于相关的抗原选择也需要注意避免选择分泌型抗原，以避免CAR-T脱靶的可能。第24页，课件共25页，创作于2023年2月CAR-TCAR-T技术面临两个挑战：

一是靶点的特异性选择，就是那双引导T细胞杀伤肿瘤细胞的眼睛。这双眼睛一定要特异，否则就会攻击正常的细胞，引起不可预知的副作用；

一是CAR-T对实体瘤的作用。CAR-T治疗白血