4-IBD肠外表现的新视角Daniel-C-Baumgart中文版幻灯片

炎症性肠病（IBD）的肠外表现

Daniel

C.

Baumgart,

MD,

PhD,

FACP,

AGAF

Professor

of

Medicine

Charité

Medical

Center

–

Virchow

HospitalMedical

School

of

the

Humboldt-University

of

Berlin

www.danielbaumgart.dewww.danielbaumgart.deBaumgart

DC

et

al.

Lancet.

2012

Nov

3;380(9853):1606-19.www.danielbaumgart.de

流行病学具有相关肠外表现的比值比（95%置信区间）Bernstein

CN

et

al.

Am

J

Gastro

2001;96:1116-1122.虹膜炎/葡萄膜炎原发性硬化性胆管炎（PSC）强直性脊柱炎坏疽性脓皮病结节性红斑性别

女

男

女

男

女

男

女

男

女

男

CD

4.5

(2.2–9.4)

p

<

0.0001

3.1

(1.2–7.9)

p

<

0.05

4.7

(0.9–29.7)

NS

6.2

(1.0–37.2)

NS

3.9

(1.4–11.2)

p

<

0.0517.7

(7.0–44.5)

p

<

0.0001

2.9

(1.3–6.5)

p

<

0.05

4.0

(1.5–10.5)

p

<

0.01

1.8

(1.0–3.3)

NS

1.3

(0.4–4.2)

NS

UC

8.6

(4.4–17.0)

p

<

0.0001

3.3

(1.2–9.2)

p

<

0.05

9.5

(2.7–32.9)

p

<

0.000130.3

(11.0–83.0)

p

<

0.0001

7.6

(2.0–28.3)

p

<

0.01

7.5

(2.9–19.0)

p

<

0.0001

2.9

(0.9–9.0)

NS

1.3

(0.4–3.6)

NS

2.2

(1.1–4.4)

p

<

0.05

2.5

(0.8–7.4)

NS

IBD

6.3

(3.9–10.3)

p

<

0.0001

3.2

(1.6–6.4)

p

<

0.001

7.3

(2.7–19.7)

p

<

0.000121.1

(9.2–48.7)

p

<

0.0001

5.0

(2.2–11.2)

p

<

0.000111.6

(6.1–22.1)

p

<

0.0001

2.9

(1.5–5.6)

p

<

0.01

2.2

(1.1–4.3)

p

<

0.05

2.0,

(1.3–3.1)

p

<

0.01

1.8

(0.8–3.9)

NS不同种族间肠外表现的多样性特征关节炎强直性脊柱炎葡萄膜炎结节性红斑坏疽性脓皮病PSC

全部2.1%

1.3

2.2

4.3

2.1

1.8白人

1.7%

1.5

1.6

3.4

1.9

1.3非洲人

5.8%

a

1.7

8.1

c

1.7

2.5

3.2西班牙人

1.2%

b

0

1.2

d

10.7

d,e

2.4

3.0bp=<0.05,dp=<0.01,comparing

Hispanics

to

African-Americanscomparing

Hispanics

to

African-Americans

www.danielbaumgart.deap=<0.01,

comparingAfrican-Americans

to

whitescp=<0.001,

comparingAfrican-Americans

to

whitesep=<0.01,

comparing

Hispanics

to

whites

Nguyen

GC

et

al.

Am

J

Gastro

2006;101:1012-1023.www.danielbaumgart.de多种肠外表现的预测因子与关联性克罗恩病的肠外表现预测因子(多变量分析):

活动性疾病(OR=1.95,

95%

CI

=

1.17–3.23,

p=0.01)

肠外表现家族史阳性

(OR=1.77,

95%

CI=1.07–2.92,

P=0.025)关联性:

结节性红斑与外周关节炎常并发

坏疽性脓皮病与外周关节炎、结节性红斑常并发

银屑病或PSC常独立发生Vavricka

S

et

al.

Am

J

Gastroenterol

2011;

106:110–119.

导航流行病学原发病灶的处理抗TNF治疗相关病灶的处理治疗相关的皮肤病变为何出现？重点总结

www.danielbaumgart.dewww.danielbaumgart.de皮肤表现坏疽性脓皮病–经典位置Baumgart,

DC

et

al.

Am

J

Gastroenterol

2006;101:1048–1056www.danielbaumgart.de皮肤表现坏疽性脓皮病–造口周围与阴茎疾病www.danielbaumgart.de皮肤表现坏疽性脓皮病——其他病因常见相关因素

(除IBD外)

关节炎：

血清阴性，对称多发关节炎，类风湿关节炎

血液：

粒细胞性白血病；毛细胞白血病；骨髓纤维化，

髓样化生；单克隆丙种球蛋白病(IgA)有报道的罕见相关因素

关节炎:

脊柱炎；骨关节炎；银屑病关节炎肝脏：慢性活动性肝炎；HCV感染；原发性胆汁性肝硬化（PBC）血液：骨髓瘤；真性红细胞增多症；阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH)；淋巴瘤免疫：系统性红斑狼疮；

补体C7缺乏；低丙种球蛋白血症；高IgE综合征；AIDS；类肉瘤病混合：多发性大动脉炎；化脓性汗腺炎；

聚合性痤疮；实体肿瘤；慢性阻塞性肺疾病（COPD）Callen

JP

Lancet

1998;351:581-585.www.danielbaumgart.de没有随机对照的临床试验数据！皮肤表现坏疽性脓皮病——传统治疗伤口护理

清洗，湿—干敷料，杀菌剂（过氧化氢，碘伏）局部治疗

激素

(氟羟氢化泼尼松，泼尼松)或他克莫司系统治疗

激素，胺苯砜，米诺环素，环孢素A，

FK506，霉酚酸酯，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤Callen

JP

Lancet

1998;351:581-585.www.danielbaumgart.de初始应用英夫利昔单抗2周后Regueiro

et

al.

Am

J

Gastroenterol.

2003;98(8):1821-6皮肤表现坏疽性脓皮病——生物制剂应用英夫利昔单抗8周后%

患者改善www.danielbaumgart.de100

80

60

40

20

0

p

=

0.025安慰剂

n=13英夫利昔单抗

n=17Brooklyn

TN

et

al.

Gut

2006;55:505-509.皮肤表现坏疽性脓皮病——生物制剂主要终点：临床改善在第2周www.danielbaumgart.de皮肤表现结节性红斑www.danielbaumgart.de皮肤表现结节性红斑——其他病因感染

结核分枝杆菌，链球菌，肺炎支原体，EB病毒自身免疫性疾病

类肉瘤病，白塞病妊娠药物

磺胺类药物，口服避孕药，溴化物恶性肿瘤（副癌）www.danielbaumgart.de

Hände

AP这是哪种皮肤表现？www.danielbaumgart.de银屑病关节炎预测/筛查预测

头部受累HR

3.89

指甲受累HR

2.93

臀部/肛周病变

HR

2.35

≥3个区域受累HR

2.24

头部，面部，四肢，躯干，臀部/肛周，掌跖，腋窝，生殖器银屑病关节炎筛查与评估（PASE）调查问卷多伦多银屑病关节炎筛选（ToPAS）附插图调查问卷Dominguez

P

et

al.

J

Rheumatol.

2011

Mar;38(3):548-50.Husni

ME

et

al.

J

Am

Acad

Dermatol.

2007

Oct;57(4):581-7Wilkens

FC

Arthritis

Rheum.

2009

Feb

15;61(2):233-9.Gladman

DD

et

al.

Ann

Rheum

Dis.

2009

Apr;68(4):497-501.www.danielbaumgart.de这是哪种皮肤表现？

导航流行病学原发病变的处理抗TNF治疗相关病变的处理治疗相关的皮肤病变为何出现？重点总结

www.danielbaumgart.dewww.danielbaumgart.de抗TNF相关的皮肤反应风湿免疫学与皮肤病学的Meta分析数据1990-2007:

127例

Ko

et

al.

2009

英夫利昔55%，依那西普

28%，阿达木单抗

17%1996-2009:

207例

Collamer

et

al.

2008

英夫利昔59%，阿达木单抗

22%，依那西普19%2008:

120例:

Wollina

et

al.

英夫利昔

52%，依那西普

31%，阿达木单抗

31%www.danielbaumgart.de抗TNF相关的皮肤反应风湿免疫学与皮肤病学的前瞻性数据62%

风湿病Flendrie

et

al.

200825%

风湿病

Lee

HH

et

al.

200723%

皮肤病

Lee

HH

et

al.

2007起始6个月

[IQR

2-17]

风湿病

Harrison

et

al.

20096个月

[IQR

4-10]

风湿病

&

皮肤病

Lee

HH

et

al.

20079.1个月

[Range

0.1-113]

风湿病

Flendrie

et

al.

2007发生率www.danielbaumgart.de阿达木单抗相关皮肤反应前瞻性连续性IBD队列研究n=50单中心中位年龄32½

岁，病程:

7年CD

(n=46)

与UC

(n=4)疾病活动性MC

HBSI:

中位数

13

[6.75-21.25]CU

MTWSI:

中位数

9.5阿达木单抗82%

诱导缓解

160/80

mg

s.c.94%

维持治疗40

mg

s.c.

隔周一次随访:

17个月

[IQR12–21]Baumgart

DC

et

al.

Inflamm

Bowel

Dis.

2011

Dec;17(12):2512-20.

Epub

2011

Feb

23.www.danielbaumgart.de皮肤反应的多种表现Baumgart

DC

et

al.

Inflamm

Bowel

Dis.

2011

Dec;17(12):2512-20.

Epub

2011

Feb

23.www.danielbaumgart.de62%出现皮肤反应湿疹样皮损

n=9痤疮样皮损n=9银屑病样皮损n=6局部红肿n

=

1干性皮炎n=1酒渣鼻n=1单纯性痒疹n=1单纯癣

n=1单纯疱疹n=1念珠菌n=1疾病活动性

CD

HBSI：中位数

6

UC

MTWSI：中位数

410%停用阿达木单抗29%

皮科会诊

42%皮科科干预

32%局部激素

10%抗菌治疗Baumgart

DC

et

al.

Inflamm

Bowel

Dis.

2011

Dec;17(12):2512-20.

Epub

2011

Feb

23.www.danielbaumgart.de无皮肤反应的生存中位时间12个月[IQR30–5]Baumgart

DC

et

al.

Inflamm

Bowel

Dis.

2011

Dec;17(12):2512-20.

Epub

2011

Feb

23随访:

17个月

[12-21]22%停用阿达木单抗停药更常发生在：www.danielbaumgart.de皮肤反应随访长病程低诱导剂量激素或免疫调节剂平行使用Baumgart

DC

et

al.

Inflamm

Bowel

Dis.

2011

Dec;17(12):2512-20.

Epub

2011

Feb

23.www.danielbaumgart.deGETAID回顾性研究阿达木单抗，赛妥珠单抗，英夫利昔单抗n=85MC

n=

69,

CU

n=

15,

CI

n=

169例皮肤反应62例银屑病样与23例湿疹样皮损41例皮肤反应在局部治疗后获得缓解29例由于皮肤反应停用抗TNF易感因素：女性有过敏体质家族史与疾病活动性无关Rahier

JF

et

al.

Clin

Gastroenterol

Hepatol.

2010

Dec;8(12):1048-55.

导航流行病学原发病灶的处理抗TNF治疗相关病灶的处理治疗相关的皮肤病变为何出现?重点总结

www.danielbaumgart.dewww.danielbaumgart.deTree

of

Life:

Ciccarelli

F.D.

et

al.

Science

DOI:

10.1126/science.1123061绿色:

古生菌红色:

真核微生物蓝色:细菌www.danielbaumgart.de在银屑病中厚壁菌是皮肤菌群中的优势菌Gao

Z

et

al.

PLoS

ONE

3(7):

e2719.

doi:10.1371/journal.pone.0002719健康皮肤银屑病皮肤www.danielbaumgart.deGao

Z

et

al.

PLoS

ONE

3(7):

e2719.

doi:10.1371/journal.pone.0002719

L

=

左上肢R

=

右上肢A

–

F

=

健康对照1,2,3,4,6,8

=

银屑病PN

=

银屑病正常皮肤PP

=

银屑病皮损在银屑病中厚壁菌是皮肤菌群中的优势菌TNFα与IFNα在自身免疫性疾病中是交叉调节的系统幼年特发性关节炎(SOJIA)患者使用抗TNF治疗后IFNα-调节基因的转录增加

健康对照

狼疮

(SLE)Palucka

A

K

et

al.

PNAS

2005;102:3372-3377SOJIA无αTNF

SOJIA有

αTNF

www.danielbaumgart.dewww.danielbaumgart.deIBD中浆细胞树突样细胞（pDC）产生的IFNαBaumgart

DC

et

al.

Clin

Exp

Immunol.

2011

Oct;166(1):46-54.

Epub

2011

Jul

15.www.danielbaumgart.de阻断内源性TNF诱导pDC持续性释放IFN-αPalucka

A

K

et

al.

PNAS

2005;102:3372-3377www.danielbaumgart.de

释放IFN-α的细胞在抗TNF相关银屑病皮损处蓄积Tillack

C,

et

al.

Gut

2013;00:1–21www.danielbaumgart.deTillack

C,

et

al.

Gut

2013;00:1–21

释放IL-17的细胞在抗TNF相关银屑病皮损处蓄积www.danielbaumgart.deBaumgart

DC

et

al.

Lancet.

2012

Nov

3;380(9853):1590-605.我们如何阻断

TH17

细胞?不是使用sekuinumab，而是使用抗-IL12/IL23等ustekinumab!重点总结IBD是一种系统性炎症疾病炎症状态（皮肤）通常是相互关联的

事先主动检查肠外表现

通常多于一种表现

选择某种药物时，尽量发挥治疗的协同效应皮肤病变也可发生在抗TNF治疗中

皮肤反应更常见，出现晚于风湿病与皮肤病

推荐皮科就诊，指导继续使用抗TNF

转换抗TNFs对银屑病样皮损治疗无意义

Ustekinuma对银屑病样皮损治疗有效（以及克罗恩病)

我们的前瞻性全国研究将会解释一些尚未解决的问题

www.danielbaumgart.de想知道更多?Daniel

K.

Podolsky,

Judy

H.

Cho,

Morten

H.

Vatn,

Per

Brandtzaeg,

Jerrold

R.Turner,

Alan

Walker,

Kenya

Honda,

Richard

Flavell,

Charles

L.

Bevins,

D.Neil

Granger,

Scott

Snapper,

Atsushi

Mizoguchi,

Atul

K.

Bhan,

Kevin

JWoollard,

Lloyd

Mayer,

Yasuhiro

Nemoto,

Mamoru

Watanabe,

Matthew

B.Grisham,

Ralf

Kiesslich,

Patrik

Rogalla,

Joel

G.

Fletcher,

Michael

Gebel,

IrisDotan,

Edouard

Louis,

Haruhiko

Ogata,

Toshifumi

Hibi,

Pia

Munkholm,Charles

N.

Bernstein,

Miquel

A.

Gassull,

A.

Hillary

Steinhart,

LloydSutherland,

Laurence

Egan,

Remo

Panaccione,

Gary

R.

Lichtenstein,Stephen

Hanauer,

Peter

Mannon,

Peter

Gibson,

John

K.

Marshall,

Edward

V.Loftus,

Jr.,

Gert

Van

Assche,

Walter

Reinisch,

Julián

Panés,

PaoloGionchetti,

Daniel

W.

Hommes,

Robert

R.

Cima,

John

H.

Pemberton,

MichaelManns,

Roger

W

Chapman,

Terumi

Kamisawa,

Sue

Burge,

Roger

Sturrock,Alan

Buchman,

Sunanda

Kane,

Jeffrey

S.

Hyams,

Kristine

Macartney,Francis

A.

Farraye,

Jacques

Cosnes,

Marjorie

Merrick,

Ben

WilsonCrohn’s

Disease

and

Ulcerative

Colitis

serves

as

a

uniquecombined

resource

for

physicians

and

scientistsaddressing

the

needs

of

both

groups.

It

will

stimulateexchange

and

collaboration

and

shorten

the

path

betweendiscovery

and

appl