中美仿制药研发和申报流程概述

中美仿制药研发和申报流程涂家生，Ph.D.中国药科大学药剂学教授Telmail:jiashengtu@2011.11郑州我国仿制药申报、审评和研发对策主要内容中美关于原研药和仿制药的背景美国仿制药：申报、基于问题的审评和研发对策展望1234药物经济学催生美国仿制药制度美国社会安全制度导致政府赤字严重SSA已经破产：如何破局？降低医疗费用成为必然Hatch-Waxman法案出台美国FDA药品注册申请：新药（两类）、仿制药和非处方药申请1984年后NewDrugApplications(NDAs)AbbreviatedNewDrugApplications(ANDAs)

“FullReports”ofSafetyandEfficacyInvestigationsApplicanthasrightofreferencetoessentialinvestigations?

DuplicateofanalreadyapprovedproductNosafety/efficacydatapermitted(onlybioequivalence)YESNO505(b)(1)505(b)(2)505(j)NDA的研发和申报505(b)(1)新药申报资料内容IndexSummaryChemistry,ManufacturingandControlSamples,MethodsValidationPackageandLabelingNonclinicalPharmacologyandToxicology6.

HumanPharmacokineticsandBioavailability7.Microbiology(foranti-microbialdrugsonly)8.ClinicalData9.SafetyUpdatereport(typicallysubmitted120daysaftertheNDA’ssubmission)10.Statistical11.CaseReportTabulations12.CaseReportForms13.PatentInformation14.PatentCertification505(b)(2):历史过程HatchWaxman法案：1984ParkmanLetterPhantomANDAFDADraftGuidanceforIndustry(1999)FDAResponsetoCitizen’sPetition(2003)可以降低研发的费用和审评力量的浪费505(b)(2)的关键:可靠性Whatis“Reliance”Bywhom?Onwhat?RelianceandExclusivityMarketvs.DataExclusivitySafety/EfficacyDatavs.CM&CdataFDAProcessforDeterminingRelianceWho,whenandhow?505(b)(2)的意义介于全创新药物和仿制药之间具有专利保护，且不存在产权纠纷和仿制药不同，无替换的要求

应有突破505(b)(2)范围NewChemicalEntity(rarely)：我国1.1-1.3Newdosageform：我国5类Newdosingregimen：我国补充申请Newstrength：我国补充申请Newrouteofadministration：我国2类Newindication：我国1.6505(b)(2)情形Newactiveingredient(differentsalt,ester,complex,chelate,clathrate,racemate,orenantiomerofactivemoiety)NewinactiveingredientthatrequiresmorethanlimitedconfirmatorystudiesRxOTCswitchNewCombinationProducts“Genericbiologics”505(b)(2)排他性Exclusivitiesavailablefor505(b)(2)productsNCEExclusivity(5years)NewProductExclusivity(3years)OrphanDrugExclusivity(7years)Pediatricexclusivityextensions(6months)PatentIssues505(b)(2)drugscanhaveOrangeBook-listedpatents,andenjoy30-monthstayprotectionagainstgenericcompetitorsBut,505(b)(2)NDAsmayalsobeblockedbypatentsonReferenceDrugs505(b)(2)新药的成功例子NCEThalomid®(thalidomide)(1998)MarketedunapproveddrugsLevothyroxine(2000)Guaifenesinextendedrelease(2002)Quininesulfate(2005)NewDosageFormTramadolorallydisintegratingtablets(2005)Ondansetronoralspray(filed2006)505(b)(2)新药的例子NewDosingRegimenTramadolextendedreleasetablets(2005)NewStrength/FormulationAntara(micronizedfenofibratecaps)(2004)(130mgisBEtoTricor200mg)NewFormulation/InactiveIngredientAvita(tretinoingel)(newemollient)(1998)Abraxane(cremaphor-freepaclitaxel)(2005)Oxy-ADF(oxycodoneformulatedtoreducedrugabuse)(indevelopment)505(b)(2)新药的例子NewActiveIngredientPexeva(paroxetinemesylate)(newsalt)(2003)NewRouteofAdministrationEmezine(prochlorperazine)(newbuccal/transmucosaldelivery)(NDApending)Oralamphotericin-B(pre-clinical)RxOTCSwitchAlavert(loratadine)(2002)505(b)(2)新药的例子“GenericBiologics”Omnitrope(rHGH)(2006)Glucagen(glucagonrecombinant)(1998)Hyaluronidase(variousapprovals2004-05)Fortical(calcitoninsalmonrecombinant)(2005)*ExamplesbasedonpubliclyavailableinformationFDANDA审评过程FDA可以使用已有数据用于审评NDA吗？Hatch-Waxman之前,国会限制FDA在审评NDAX时应用NDAY的数据：“NodatainanNDAcanbeutilizedtosupportanotherNDAwithoutexpresspermissionoftheoriginalNDAholder.”[FDA“FinkelMemorandum”(1978,1981)]Hatch-Waxman解除只适合ANDAs：ANDAprocessallows“genericproducerofthefullytesteddrugtorelyonthesafetyandefficacydataofapriorapplicant....”505(b)(2)doesnotauthorizesuchdatarelianceMerelysetsconditionsforcertainNDAsRequires“fullreportsofinvestigations”establishingsafetyandeffectiveness[21USC§§355(b)(1)(A),(d)(1)]美国仿制药

Agenericdrugproductisonethatiscomparabletoaninnovatordrugproduct(alsoknownasthereferencelisteddrug(RLD)productasidentifiedintheFDA’slistofApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations)indosageform,strength,routeofadministration,quality,performancecharacteristicsandintendeduse.

Genericdrugapplicationsaretermed“abbreviated”inthattheyaregenerallynotrequiredtoincludepreclinical(animal)andclinical(human)datatoestablishsafetyandeffectiveness.Theseparameterswereestablishedupontheapprovaloftheinnovatordrugproduct,whichisthefirstversionofthedrugproductapprovedbytheFDA.FDA审评仿制药程序二、美国仿制药的申报、审评和研发对策由FDA的OGD审评审评方式采用QbR申报资料采用CTD资料内容也针对问题OfficeofGenericDrugs如何保证审评质量和效率？StructuredProductLabeling(SPL)MakeslabelingavailableonInternetviaNationalLibraryofMedicine(NLM)ReviewEfficienciesEarlyDMFreviewClusterreviews–productspecialistsSupplementtriagingatteamleaderlevelDBETruncatedReviewQuestionbasedReview(QbR)WillhaveaverypositiveimpactNewresourcesdevelopedDissolutionDatabaseIndividualProductBioequivalenceInformationEncouragedtheuseoftelephoneinreviewprocessIncreasedthenumberof1stcycleapprovalsDecreasedthetotalnumberofreviewcyclesTotaltimetoapprovaldidnotincreaseinspiteofincreasedworkloadDissolutionMethodsforDrugProductsNew!!benThisguidancecontainsanInternetlink

toalistingofdrugproducts,eachlinkedinturntoacorrespondingbioequivalencerecommendation.Clickingonaproductnameinthatlistwillbringupthebioequivalencerecommendationsforthatspecificproduct.Recommendationshavebeendevelopedforseveraldrugsthatarenotyeteligibleforgenericcompetition(i.e.,newlyapprovedproducts)andsomeolderproductsforwhichinformationhaspreviouslybeenprovided.Asadditionalrecommendationsaredeveloped,thosewillbepostedontheWebsite.Whenthisguidanceisfinalized,thelistingwillbeavailablethroughtheAgency’sWebpage.OFFICEOFGENERICDRUGSTABLEOFBIOEQUIVALENCERECOMMENDATIONSActiveIngredientPotencyDosageFormRouteofAdministrationDateFinalizedAlmotriptanMalate12.5mgTabletOral5/16/2005Alosetron1mgTabletOral5/31/2005Atazanavir200mgCapsuleOral3/18/2005Atomoxetine60mgCapsuleOral6/13/2005CefditorenPivoxil200mgTabletOral3/18/2005Dutasteride0.5mgCapsuleOral7/5/2005Eplerenone50mgTabletOral3/18/2005FosamprenavirCalcium700mgTabletOral3/18/2005Memantine10mgTabletOral7/8/2005Rosuvastatin40mgTabletOral3/18/2005Tadalafil20mgTabletOral3/18/2005VardenafilHCl20mgTabletOral4/11/2005QbR:从提出到完善1/2005–2/2005:Question-basedReviewDrafted3/2005–4/2005:DivisionDirectorsDiscussion5/2005–6/2005:TeamLeadersDiscussion7/2005–8/2005:ReviewersDiscussion9/2005–1/2006:ModelPharmaceuticalDevelopmentReportandQualityOverallSummary2/2005–12/2005:DiscussionswithStakeholdersandUpperManagement1/2005–12/2006:Gradual Implementation1/2007:FullImplementationQbR的内涵Question-basedReviewisageneralframeworkforascienceandrisk-basedassessmentofproductqualityQuestion-basedReviewcontainstheimportantscientificandregulatoryreviewquestionsto关键制备工艺及其质控产品的工艺、处方是否有设计缺陷强调QbDANDAsUnderQbR(Continued)FutureGenericApplications

genericsponsorssubmitgenericapplicationsbasedontheformatofICHCTD,preferably,electronicallyModule1:AdministrativeInformationModule2:QualityOverallSummaryandClinicalSummaryModule3:QualityPharmaceuticalDevelopment;QualitybyDesignModule4:NonclinicalModule5:Clinical(Bioequivalence)新药申报（NDA）

和仿制药申报（ANDA）的比较1.Chemistry2.Manufacturing3.Controls4.Labeling5.Testing6.AnimalStudies7.ClinicalStudies8.BioavailabilityNDArequirementsANDArequirements1.Chemistry2.Manufacturing3.Controls4.Labeling5.Testing6.Bioequivalence美国仿制药申报模块1包含了管理和处方信息，这个是区域特异的。在美国应包括以下信息：①申请书3674；②专利认证信息；③原研药信息，包括NDA号、药名和生产商；④仿制药和原研药的对比，包括使用条件、有效成分、非有效成分、给药途径、剂型和剂量；⑤环境影响分析；⑥药品说明书（草稿）。

模块2模块2为概论。它包括药理作用分类，作用模式以及临床适应证。模块3应该包含原料药和制剂相关的化学、生产和质量控制信息。FDA仿制药部（OGD）鼓励申请人根据ICH对于人用药物的注册技术要求，即通用技术文件（CTD）的格式，提交ADNA。包括以下模块：模块4模块4是关于动物实验的信息，并不是ANDA要求的。所以，仿制药申请一般不包含模块4。

模块5模块5是临床研究报告。对于ADNA，生物等效性信息应该在这个部分体现，包括：①生物等效性研究；②体外－体内相关性研究；③生物分析方法开发。案例报告，包括不良反应事件报告也应包括在此。

OGDQBR

Thequestionbasedreview(QBR)servesasageneralframeworkfortheCMCassessmentofANDAsthatfocusesoncriticalpharmaceuticalattributesofproductquality.Withjustification,deviationsoralternateapproachestothisframeworkcanbeutilize,asnecessary,toensuretheadequacyoftheassessmentofproductquality

Foreaseofdiscussion,asimpledosageformisdefinedasasolutionoranimmediaterelease(IR)solidoraldosageform.QBR:DrugSubstanceDescriptionandCharacterizationWhatarethenomenclature,molecularstructure,molecularformula,andmolecularweight?WhatarethepKa,aqueoussolubility(asfunctionofpH),partitioncoefficient,polymorphism,hygroscopicity,andmeltingpoints?ControlofDrugSubstanceAppearanceandIdentificationArethespecificationsforappearanceandidentificationappropriate?AssayIstheproposeddrugsubstanceassaylimitacceptable?Istheanalyticalmethodvalidatedandstability-indicating?ImpuritiesandResidualSolventsAreallthepossibleimpuritiesaccountedfor?Whatisthejustificationfortheimpurityacceptancelimits?Aretheanalyticalmethodsvalidatedandsuitablefortheirintendedfunction?AdditionalSpecificationsBasedonthereviewofthedrugproductandmanufacturingprocessarespecification(s)requiredonparticlesize,solidstateform,moisturecontent,orotherpropertiesofthedrugsubstanceandwhy?

Foreachadditionalspecification:Whatisthejustificationfortheacceptancelimit?Isitsuitableforitsintendedfunction?QBR:DrugProductDescriptionandCompositionWhatarethecomponentsandcompositionofthefinalproduct?Whatisthefunctionofeachexcipient?DoanyexcipientsexceedIIGlimitsinthecontextofmaximumdailydoseandrouteofadministration?IfproductisanNTIdrugoranon-simpledosageformAretheresignificantdifferencesbetweenthisformulationandtheRLDthatpresentpotentialconcernswithrespecttoproductperformance?

ControlofExcipientsWhatarethespecificationsfortheinactiveingredientsandaretheyappropriatepertheirintendedfunction?SimpleDosageForm:EitherasolutionoranIRsolidoraldosageformQBR:DrugProduct(Continued)ManufactureForallproductsDoesthebatchformulaaccuratelyreflectthedrugproductcomposition?Ifnot,whatarethedifferencesandthejustifications(e.g.potencyadjustment,overage,excesscoatingsolution,etc.)?Ifproductisnotasolution

Whatarethekeyunitoperationsinthedrugproductmanufacturingprocess?Arein-processtestsidentifiedbythesponsorappropriate?Whatisthedifferenceinsizebetweencommercialscaleandbiobatchanddotheyusethesameunitoperations?IfproductisanNTIdrugoranon-simpledosageformWhatarethecriticalstepsinthemanufacturingprocess?Whatarethein-processtests/controlsthatensureeachcriticalstepissuccessful?Intheproposedscaleupprocesswhatoperatingconditionswillbeadjustedtoensuretheproductmeetsallin-processandfinalproductspecifications?Whydoyoubelievethesponsorhasdemonstratedareasonableplantoscaleuptheprocess?QBR:DrugProduct(Continued)ControlofDrugProductIdentityIsthespecificationfortheidentityofthedrugproductappropriate?AssayandUniformityAretheproposeddrugassaylimitsacceptable?Istheassaymethodvalidatedandstability-indicating?Howisthecontentuniformityevaluated?Isitacceptable?Impurities/DegradationProductsArethedegradationproductsandtheiroriginsadequatelydescribed?Whatisthejustificationfortheacceptancelimitsondegradationproducts?Aretheanalyticalmethodsvalidatedandsuitablefortheirintendedfunction?Dissolution

Whatarethedissolutionmethodsandacceptancecriteriaandhowweretheyselected?Whatisthesignificantroleofdissolutiontestingforthisproduct?AdditionalSpecificationsArethereadditionalspecificationsthatarerequiredtoensuretheproductwillperformaslabeledandwhy?Foreachadditionalspecification:Whatisthejustificationfortheacceptancelimit?Aretheanalyticalmethodsvalidatedandsuitablefortheirintendedfunction?QBR:DrugProduct(Continued)ReferenceStandardArethereaqualificationreportandCOAprovidedforthereferencestandardoristhismaterialpurchasedfromanappropriatesource?Container/ClosureSystemHasthecontainer/closuresystembeenusedinapreviouslyapprovedproductorotherwisequalifiedforthisdosageform?Whatspecificcontainer/closureattributesarenecessarytoensureproductperformance?DrugProductStabilityDataWhatstabilitydatahasbeensubmitted?Hasthesponsorprovidedstabilitydataforthedrugproductpackagedintheproposedcontainer/closure?AcceptancelimitsAreallattributesthatcouldchangeovertimeevaluatedinthestabilitytests?Whataretheacceptablelimitsontheseattributes?

Shelf-liferecommendationWhatisthejustificationofshelflife?Isthepost-approvalstabilityprotocolacceptable?QBR:ProductDevelopmentReportforComplexDosageFormsandNTIDrugsDrugSubstanceWhichpropertiesorphysicalchemicalcharacteristicsofthedrugsubstanceaffectdrugproductperformance?ExcipientsIsthereanyevidenceofincompatibilitybetweentheexcipientsanddrugsubstance?FormulationWhatistheformulationintendedtodo?Whatmechanismdoesitusetoaccomplishthis?Wereanyotherformulationalternativesinvestigatedandhowdidtheseperform?Wereanyformulationoptimizationorsensitivitystudiescarriedoutforvariationsincompositionaroundthefinalformulation?Werethesestudiessufficienttoestablishadesignspaceforformulationcomposition?Istheformulationdesignconsistentwiththedosageformclassificationinthelabel?DrugProductWhatarethecriticalqualityattributesthatensuretheproductwillperformaslabeled?QBR:ProcessDevelopmentReportProcessDescriptionWhywasthismanufacturingprocessselectedforthisdrugproduct?Werealternativeunitoperationsinvestigatedbyprocessdevelopmentstudies?CriticalStepsandScaleUpHowwerethecriticalstepsintheprocessidentified?Whatarethecriticalprocessparametersforeachcriticalstepandhowweretheyidentified,monitoredand/orcontrolled?Wereprocessdevelopmentstudiesthatvariedstartingmaterialsoroperatingparametersconducted?Werethesestudiessufficienttoestablishadesignspaceforprocess?InprocesstestsWhyiseachinprocesstestrequired?Howweretheacceptancelimitschosen?Whywerethein-processtestsidentifiedascriticaltoproductquality?Whatscale-upexperiencedoesthesponsorhavewiththeunitoperationsinthisprocess?QBR:RiskSummaryNTIdrugClassifiedasanon-NTIdrug,riskscore=+0ClassifiedasanNTIdrug,riskscore=+1DosageFormSimpleDosageForm,riskscore=+0OtherDosageFormsandNTIdrugs,riskscore=+1DevelopmentReportIfthesponsorsubmitsadevelopmentreportthataddressestheFDA’squestions:Riskscore=+0SolutionandIRProducts:ProductDevelopmentReportOtherDosageForms:ProductandProcessDevelopmentReportsInsufficientormissingdevelopmentreport,riskscore=+1IftheapplicationisofhighoverallqualityLessthanorequalto2cycles,riskscore=+0.Greaterthan2cycles,riskscore=+1QBR:Risk-BasedConclusionShouldtheapplicationbeapproved?Whatpost-approvalwaivers/commitmentsareappropriateforthisproduct?Ifthetotalriskscoreislessthanorequalto1CBE0andCBE30changesmaybeinannualreportsManyPAStoCBE30Ifthetotalriskscoreisgreaterthan1Allsupplementsshouldbesubmittedasusual生物等效性豁免生物等效性豁免是指基于体外数据审批的管理程序。固体制剂往往采用溶出度、释放度作为证据。I、基于药物剂型的生物等效性豁免

只有供试品和参比制剂的原料及其含量一致，辅料一致、用量相当，且符合如下规定时，可生物等效性豁免：1、注射液；2、口服溶液，含量一致，且不含已知会影响胃肠道功能和主药稀释的辅料；3、气体；4、溶液散剂；5、耳用或眼用溶液；、6、外用溶液；7、采用同样装置使用的吸入剂或鼻喷剂。II、基于剂型剂量比例的生物等效性豁免当最高剂量的BE数据具备时，下列情况可生物等效性豁免：1、 同样的剂型；2、 主药和辅料的比例相当；3、 对于缓释制剂，同样的释放机制；4、 溶出度相似因子符合规定；5、 比例变化在线性动力学范围内。III、基于BCS分类的生物等效性豁免FDA在其指南中指出：制剂分别在900mlpH1.2、4.5和6.8缓冲液中采用篮法100rpm或浆法50或75rpm下依法测定，药物制剂可以分为：（1）极快速溶出：15分钟内溶出量不低于85%；（2）快速溶出：30分钟内溶出量不低于85%；（）缓慢溶出：溶出85%需要30分钟以上。生物等效性豁免条件：仿制品和参比制剂在上述条件下属于同一类别，且相似性分析符合规定，相似性标准如下分类：分类I（FDA和WHO均认可）：BCSI类药物的制剂且符合其中之一：1、在上述三种条件下不超过30分钟溶出85%以上，相似因子f2>50；2、参比制剂和受试制剂均为极快速溶出。分类II（WHO认可）：BCSII类药物，但在pH6.8缓冲液中易溶的制剂且符合其中之一：1、在pH6.8条件下为极快速溶出；2、在三种介质中的溶出行为与参比制剂相似性符合要求。分类III（WHO认可）：BCSIII类药物：1、参比制剂和受试制剂均为极快速溶出，且不含已知可改变胃肠道运动或主药通透性的辅料；2、企业应证明辅料的质量与使用目的相符。如使用的为新辅料或使用大量的常用辅料，应说明其对生物利用度的影响。三、我国仿制药的申报、审评和研发对策新药新、仿制药同、新剂型特两报两批豁免生物等效性试验：1、注射液；2、外用制剂；CompanyLogo我国仿制药申报流程图Technology美国2009年仿制药占处方药市场比例70%以上，处于仿制药消费大国之首（产品从150个国家进口）；德国、英国的仿制药也已超过50%。国外仿制药现状中国仿制药产业发展的机遇机遇与挑战中国仿制药产业发展的挑战国内老龄化，城镇化加速造成的医改和对仿制药的要求急剧增加10年内专利药几种到期造成了仿制药的战略机遇部分企业已经开始国际标准的注册和海外战略，取得了积极进展整体研发技术水平低缺乏仿制药制剂的国际注册经验，制剂产品很少进入发达国家市场，国际竞争力不强缺乏国际标准和通行质量规范，质量管理的理念和管理水平与国际水平尚有明显差距，造成了产品国际竞争能力不足ThankYou!谢谢观看/欢迎下载BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH房地产基础知识培训请在此输入您的副标题LOGO新员工入职培训系列课程培训目标请在此输入您的副标题LOGO1、熟悉房地产相关基本知识2、了解房地产相关的建筑知识3、熟悉房地产销售基本知识1房地产基本概念2土地及地产知识概要4房地产销售知识与案例分析3住宅、建筑工程概论课程：房地产基础知识房地产房地产又称不动产，是房产与地产的总称，是指土地、建筑物、地上的附着物及其附带的各种权利，在经济学上也叫不动产包括：1、土地2、建筑物及地上附着物3、房地产物权注：房地产物权除所有权外，还有所有权衍生的租赁权、抵押权、土地使用权、典当权等。房产是指房屋的经济形态，在法律上有明确的权属关系，在不同的所有者和使用者之间可以进行出租出售或作其他用途的房屋。【第一节：房地产基本概念】【第一节：房地产基本概念】地产是指能够为其权利人带来收益或满足其权利人工作或生活需要的土地资产。地产与土地的根本区别在于有无权属关系：地产在法律上有着明确的权属关系，而土地则没有明确的权属关系，它是一个统称。房产、地产两者间的关系房产与地产之间存在着客观的、必然的联系，主要包括几个方面：1、实物形态上看，房产与地产密不可分2、从价格构成上看，房产价格不论是买卖价格还是租赁价格都包含地产价格3、从权属关系看，房产所有权和地产所有权是联系在一起的。【第一节：房地产基本概念】房地产的经济特性1、生产周期长2、资金密集性3、相互影响性4、易受政策限制性5、房地产的保值增值性

房地产的特性

房地产的自然特性

1、位置的固定性2、使用的耐久性3、资源的有限性4、物业的差异性【第一节：房地产基本概念】房地产类型按用途：居住、商业、办公、旅馆、餐饮、娱乐、工业和仓储、农业、特殊目的（车站、机场、医院等）、综合房地产。按开发程度：生地、毛地、熟地、在建工程、现房。按建筑结构：钢、钢砼、砌体、木、塑料、薄膜冲气。按结构形式：墙体、框架、筒体等。按层数和高度：低层、多层、高层、超高层。【第一节：房地产基本概念】房地产业

以土地和建筑物为经营对象，包括土地的开发，房屋的建设、维修、管理，土地使用权的有偿转让、划拔，房屋所有权的买卖、租赁，房地产的抵押、贷款以及由此而形成的房地产市场的综合性产业。

房地产开发房地产开发企业在依法取得土地使用权的土地上按照使用性质的要求进行基础设施、房屋建筑的活动。【第一节：房地产基本概念】

房地产市场分类一级市场——政府出让土地予开发商的市场（也称土地市场）二级市场——开发商出售商品房予消费者的市场（也称“一手房”市场）三级市场——消费者将已购商品房再转让的市场（也称“二手房”市场）【第一节：房地产基本概念】

房地产价格房地产价格构成：土地价格和建筑物及其附属物价格的统一，是土地价值和房屋价值的货币表现形式。房地产总价格：指一宗房地产的整体价格。房地产单位价格：指单位面积或单位建筑面积的价格，它可以反映房地产价格水平的高低。

房地产价格

楼面地价：指平均到每单位建筑面积上的土地价格楼面地价=土地总价格/总建筑面积=土地单价/容积率【第一节：房地产基本概念】

土地价格1、房屋建筑成本2、流通费用3、税金4、利润房地产价格

房屋价格

房地产价格构成1、土地出让金或征地费2、拆迁安置补偿费3、城市土地开发费4、土地开发利润【第一节：房地产基本概念】【第一节：房地产基本概念】【第一节：房地产基本概念】房地产价格的影响因素

1、房屋的地理位置（交通便利、周边环境等）

2、房屋的户型、楼层、朝向、视野、新旧程度等

3、小区外部的配套设施（医院、银行、超市、农贸市场、学校、美容院等）

4、小区内部的配套设施（健身、泳池、洗衣店、便利店等）

5、房屋的市场价格定位

6、房屋的供需状况

7、物业管理公司的口碑

8、房屋的市场租赁价格前景及回报率的多少

10、政府因素、土地价格的变动

11、其它因素森茂山莊项目部【第一节：房地产基本概念】【第二节：土地及地产知识概要】

土地分类——按所有制分：国有土地和集体土地

国有土地：在我国社会主义制度下，属于全民所有的土地叫国有土地。其中：城市和建制镇建成区的土地，都属于国家所有；在乡村和城镇郊区，国家依法征用和没收的土地、国营农场、林场、牧场、渔场、草场的土地；国有森林、草地、水域、荒山、冰川等土地，也都属于国家所有。集体土地：是指农村集体所有的土地。根据《中华人民共和国土地管理法》第八条的规定：农村和城市郊区的土地，除由法律规定属于国家所有的以外，属于农民集体所有；宅基地和自留地、自留山，属于农民集体所有。【第二节：土地及地产知识概要】

我国的土地制度土地所有制：在我国，先行全部土地实行的是社会主义土地公有制，分为全民所有制（即国家所有）和集体所有制（即集体所有）两种形式。任何个人均不能取得土地所有权。土地使用权：是指土地使用者依法享受使用和取得土地收益的权利。土地使用权可以依法转让。【第二节：土地及地产知识概要】

国有土地

城市用地可以分为九类：

1、居住用地2、公用设施用地（含商业用地）3、工业用地4、仓储用地5、对外交通用地6、道路广场用地

7、市政公用设施用地8、绿化用地9、特殊用地【第二节：土地及地产知识概要】国有土地使用权的取得方式

国有土地使用权的取得方式：土地使用权出让、转让、划拨三种形式。1、土地使用权出让：是指人民政府以拍卖、招标、协议的方式，将国有土地使用权在一定年限内让与土地使用者使用，土地使用者向市政府支付土地使用权出让金的行为。拍卖：是指在指定的时间、公开场合，在土地管理部门授权的拍卖主持人的主持下，竞投者按规定的方式应价，由出价最高者获得土地使用权的行为。招标：是指由土地管理部门公开招标或邀请符合条件的投标人投标，经评标后确定的中标人取得土地使用权的行为。【第二节：土地及地产知识概要】

国有土地使用权的取得方式2、土地使用权转让：是指合法拥有土地使用权的自然人、法人和其它组织，通过买卖等方式将土地使用权转移给他人的行为。3、土地使用权划拨：是指县级以上人民政府依法批准，在土地使用者缴纳补偿、安置等费用后将该幅土地交付其使用，或者将土地使用权无偿交付给土地使用者使用的行为。【第二节：土地及地产知识概要】

土地分类——按开发程度分：生地、熟地1、生地：是指空地、田地、未开垦地等不具备直接使用条件的土地。2、熟地：是指已经完成三通一平或七通一平等工作，具备使用条件的土地。

三通一平：是指土地开发时进行的通水、通电、通路和土地平整工作。七通一平：是指上、下水通、排污通、路通、通讯通、煤气通、电通、热力通、场地平整。【第二节：土地及地产知识概要】

土地分类——按用途分类土地按用途分类及使用年限确定：1、居住用地——70年；2、工业用地——50年；3、教育、科技、文化、卫生、体育用地——50年；4、商业、旅游、娱乐用地——40年；5、综合或者其他用地——50年。另外，加油站、加气站用地为——20年。

注意：首先应该明确，房屋的所有权是不存在年限问题的，房屋一经购买并取得产权后，即作为业主个人所有的财产，并无居住年限的限制。但是，商品房所占用的、通过出让方式取得的国有土地的使用权是有限的，不同开发用途的土地使用年限不一样。开发企业在取得土地用于房地产开发时，都要与国土局签订《土地使用权出让合同书》，其土地使用年限按国家规定执行。【第三节：房屋建筑工程概论】房屋的分类——按使用功能分类1、住宅2、工业厂房和仓库3、商场和店铺4、办公楼5、宾馆酒店6、文体娱乐设施7、政府和公用设施8、多功能建筑*Townhouse万科城【第三节：房屋建筑工程概论】住宅的种类

住宅种类繁多，主要分为高档住宅、普通住宅、公寓式住宅、TOWNHOUSE、别墅等。【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按楼体高度分类，主要分为低层、多层、小高层、高层、超高层等。低层：高度低于或等于10米的建筑物，一般是1-3层建筑物，如平房、别墅等。它的舒适度、方便度和空间尺度优于高层。多层：高于10米、低于或等于24米的建筑物。多层房屋一般为4-6层，一般采用砖混结构。多层房屋通风采光状况好，空间紧凑而不闭塞。小高层：一般把7层至10层的建筑称为“小高层”。小高层有多层亲切安宁、房型好、得房率高的特点。高层：11层以上30层以下、最高高度到100M的建筑物。超高层：30层以上（不包括30层）、最高到100m以上的建筑物。【第三节：房屋建筑工程概论】一期：4+1、6层合园二期：2栋17层小高层三期：3栋24层高层*康桥蓝湾【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按楼体结构形式分类：1、砖木结构2、砖混结构3、钢混框架结构4、钢混剪刀墙结构5、钢混框架一剪刀墙结构6、钢结构【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按建筑结构：板楼、塔楼、板塔结合板楼：板楼一般建筑层数不会超过12层。长度明显大于宽度，板楼有两种类型，一种是长走廊式的，各住户靠长走廊连在一起；第二种是单元式拼接，若干个单元连在一起就拼成一个板楼。

板楼的优势：结构设计将朝阳面让位于居室，通风采光条件优于其它结构。比较典型的是一梯两户式设计，南北朝向时，位于前面的客厅、主卧等有充足的朝阳面；东西朝向时，前后居室各有半天的朝阳面。【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按建筑结构：板楼、塔楼、板塔结合塔楼：一般多于四五户共同围绕或者环绕一组公共竖向交通形成的楼房平面，平面的长度和宽度大致相同，这种楼房的高度从12层以上到35层，超过35层是超高层，塔楼一般是一梯/两梯四户到12户。塔楼的优势：节约土地资源；塔楼多采用大框架结构，除少数承重梁之外，户内分隔墙基本都可以拆改，灵活分割户型；塔楼结构强度高，抗震性好；居高望远，视野开阔。塔楼的劣势：塔楼每层都有部分住户的采光、通风、景观等条件比较落后。塔楼户型的使用率普遍低于板楼10个百分点左右，而且户型内部的厨房、餐厅与洗手间往往不可直接采光、通风，这样的地方被称为“灰色空间”。【第三节：房屋建筑工程概论】

板楼、塔楼*水星·香榭里【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按房屋户型结构分类，主要分为：1、普通单元式住宅2、公寓式住宅3、复式住宅4、跃层式住宅5、花园洋房式住宅6、小户型住宅（超小户型）*温馨浪漫的复式楼【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：复式住宅是受跃层式住宅的设计构思启发，但层高要低于跃层式住宅（复式设计为3.3米，而一般跃层式为5.6米）。复式住宅的下层供起居用，炊事、进餐、洗浴等，上层供休息睡眠用，直接作为卧室床面，人可坐起但无法直立。【第三节：房屋建筑工程概论】*大气豪华的跃式楼经典花园洋房*融科·檀香山【第三节：房屋建筑工程概论】

【第三节：房屋建筑工程概论】

住宅分类：按房屋政策属性分类：1、廉租房2、已购公房（房改房）3、经济适用住房4、住宅合作社集资建房等5、商品房【第三节：房屋建筑工程概论】

商品房商品房主要是指由各房地产开发公司投资建设，以营利为目的，按市场规律经营的房屋。商品房的“五证”“两书”：

“五证”包括《建设用地规划许可证》《建筑工程规划许可证》《国有土地使用证》《建设工程施工许可证》《商品房预(销)售许可证》。“两书”：新建住宅《商品房质量保证书》、《商品房使用说明书》。从销售看，商品房又分现房销售和期房预售；从销售对象看，分内销商品房、外销商品房；从用途看，分普通住宅、公寓、别墅等。【第三节：房屋建筑工程概论】*1987年深圳东晓华园—中国第一个商品房住宅小区【第三节：房屋建筑工程概论】商品房的结构形式以其承重结构所用其所用的材料来划分。一般可分为以下三种形式：1、砖混结构住宅砖混结构住宅：是指建筑物中竖向承重结构的墙、柱等采用砖或砌块砌筑，柱、梁、楼板、屋而板、桁架等采用钢筋混凝土结构。通俗的讲，砖混结构是以小部分钢筋混凝土及大部分砖墙承重的结构。由于抗震的要求，砖混住宅一般在5层、6层以下。【第三节：房屋建筑工程概论】商品房的结构形式以其承重结构所用其所用的材料来划分：2、砖木结构住宅砖木结构的住宅：是指建筑物中承重结构的墙、柱采用砖砌筑或砖块砌筑，楼板结构、屋架用木结构共同构筑成的房屋。3、钢筋混凝土结构住宅钢筋混凝土结构住宅：是指房屋的主要承重结构如柱、梁、板、楼梯、屋盖用钢筋混凝土制作，墙用砖或其他材料填充。这种结构搞震性能好，整体性强，搞腐蚀，耐火能力强，经久耐用，多用于高层住宅。具体又分框架、框架剪刀墙结构等。【第三节：房屋建筑工程概论】住宅的层高：指下层地板表面或楼板表面到上层楼板表面之间的距离。住宅的净高：层高和净高的关系可用公式“净高=层高-楼板厚度”来表示，即层高和楼板厚度的差叫做净高。进深、开间可以衡量房屋的通透性，进深太深，房屋的通透性就会比较差，空气质量不高。

*房间进深16.5米/房间开间8.8米*卧室进深6米/卧室开间4.4米*客厅进深6.5米/客厅开间8.8米【第三节：房屋建筑工程概论】住宅的进深：通常指房间长度。住宅的开间：通常指房间宽度。【第四节：销售知识与案例分析】商品房销售方式：按其交房方式不同，可分为商品房的现售和预售两种；

商品房预售条件：1、已交付全部土地使用权出让金，取得土地使用权证书；2、持有建设工程规划许可证；3、按提供预售的商品房计算，投入开发建设的资金达到工程建设总投资的25%以上，并已经确定施工进度和竣工交付日期；4、向县级以上人民政府房产管理部门办理预售登记，取得商品房预售许可证明。5、商品房预售人应当按照国家有关规定将预售合同报县级以上人民政府房产管理部门和土地管理部门登记备案。

【第四节：销售知识与案例分析】住宅权益

住宅的产权：一般是指住宅的所有权。住宅的所有权，是一种民事法律关系，指的是在法律规定的范围内，对住宅全面支配的权力。

住宅的所有权一般包括对房屋的占有、使用、收益、处分四个方面，这四个方面也构成了住宅所有权的四项基本内容。【第四节：销售知识与案例分析】住宅权益1、住宅的占有权：一般由所有权人来行使。当使用权与所有权相分离的时候，占有权就为使用人行使——比如出租，当使用权发生转移时，占有权也随之转移。2、住宅的使用权：对住宅使用的权力称住宅的使用权。使用权的人，既可以是所有权人本人，也可以是租房人等。在占有权和使用权暂时不归房主所有时，房主的所有权并未丧失。3、住宅的收益权：是指房主利用住宅、房产等产生某种利益的权力，比如出租收益。4、住宅的处分权：由房主行使。只有房主才有权力处分住宅、房产、如继承、赠予、变卖、抵押等。但当房屋、住宅作为抵押物抵押给债权人时，债权人拥有房屋的处分权。【第四节：销售知识与案例分析】房屋产权分类：1、产权证书：是指"房屋所有权证"和"土地使用权证"。房屋产权证书包括：产权类别、产权比例。房产坐落地址、产权来源、房屋结构、间数、建筑面积、使用面积、共有数纪要、他项权利纪要和附记，并配有房地产测量部门的分户房屋平面图。2、使用权房：是指由国家以及国有企业、事业单位投资兴建的住宅，政府以规定的租金标准出租给居民的公有房产。3、公房：也称公有房产，国有房产。它是指由国家以及国有企业、事业单位投资兴建、销售的房产，在房产未出售之前，房产的产权归国家所有。目前居民租用的公有房产，按房改政策分为两大类：一类是可售公有房产，一类是不可售公有房产。均为使用权房。【第四节：销售知识与案例分析】房屋产权分类：4、不可售公房：根据本市现行房改政策还不能出售给承租居民的公有房产。5、已购公房：又称售后公房，就是购买的公有房产。6、单位产权房：是指产权属于单位所有的房屋，也称系统产权房、系统房。7、共同共有房产：指两个或两个以上的人，对全部共有房产不分份额地享有平等的所有权。【第四节：销售知识与案例分析】房屋分类：1、期房：在建的、尚未完成建设的、不能交付使用的房屋称为期房。房地产管理部门将没有取得房屋产权证的房屋统称为期房，只要还没办理房地产初始登记手续，没取得房屋产权证，就是期房。开发商出售期房称为预售，购房者买房时就要与开发商签订房屋预售合同。

2、现房：按照我国销售商品房“现房”的规定，只有领取了《房屋所有权证》的商品房才叫“现房”。在销售商品房的过程中，现房销售不需要“销售许可证”，购房者只需查看《房屋所有权证》，在签合同的时候也必须使用国土房管局印制的标准合同。【第四节：销售知识与案例分析】房屋产权分类：3、准现房：准现房是指房屋主体已基本封顶完工，工程正处在内外墙装修和进行配套施工阶段的房屋。4、二手房：经过二次转手交易的房子叫做二手房。新建的商品房进行第一次交易时为"一手"，第二次交易则为"二手"。5、尾房：一般情况下，当房产销售量达到80％以后，一般就进入房地产项目的清盘销售阶段，此时所销售的房产，一般称为尾房。*世界最大的烂尾楼韩国柳京饭店【第四节：销售知识与案例分析】房屋产权分类：6、烂尾房：是指由于开发商资金不足、盲目上马，或者错误判断供求形势，无法回收前期投资，无力进行后续建设，甚至全盘停滞的积压楼宇。【第四节：销售知识与案例分析】销售专业术语——价格篇：1、一次性买断价：指买方与卖方商定的一次性定价。一次性买断价属房产销售合同中的专用价格术语，确定之后，买方或卖方必须按此履行付款或交房的义务，不得随意变更。2、定金：为保证合同的履行，买方预先向销售者卖方交纳一定数额的钱款。依据《合同法》相关规定，一方违约时，双方有约定的按照约定执行；如无约定，卖方违约时，“定金”双倍返还；买方违约时，“定金”不返还。“定金”的总额不得超过合同标的的20%。3、订金：目前法律上没有明确规定，一般可视为“预付款”。“订金”的效力取决于双方当事人的约定。双方当事人如果没有约定，“订金”的性质主要是预付款，销售者违约时，应无条件退款；消费者违约时，可以与销售者协商解决并要求经营者退款。如果双方当事人另有约定，则按照约定执行。【第四节：销售知识与案例分析】销售专业术语——价格篇：

定金与订金的区别