专家幻灯甘草酸构型与安全性解析

专家幻灯甘草酸构型与安全性解析第1页，课件共34页，创作于2023年2月主要内容甘草酸类制剂的发展历程α-体甘草酸的构型与安全性解析α-体甘草酸制剂临床的应用123第2页，课件共34页，创作于2023年2月甘草酸作为多个《指南》明确推荐的保肝药物《肝脏炎症及其防治专家共识》2013甘草酸《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》2012《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》2007《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》2010《慢性乙型肝炎联合治疗专家共识》2011《慢性乙型肝炎防治指南》2010《酒精性肝病诊疗指南》20103第3页，课件共34页，创作于2023年2月甘草的古往今来公元前2100年，世界上最早的法典——汉莫拉比法典中，已有甘草的记载公元前400年的《希波格拉底全集》中则有甘草的应用记载最早药物学著作《神农本草经》即有记载，并将其列为上品南朝医学家陶景弘说：“此草最为众药之王，经方少有不用者”，故有“十方九草”之说，尊称“国老”东汉张仲景的《伤寒杂病论》中记载的256首处方，60％以上含甘草1977年《中国药典》(一部)收载甘草的古往今来4第4页，课件共34页，创作于2023年2月甘草酸制剂的发展历程α体甘草酸为主β体甘草酸单铵纯α体制剂第一代第二代第三代第四代1988年2005年1948年1994年天晴甘美甘利欣强力新强力宁甘草酸粗提混合物以β体单铵盐为主的混合复方制剂30%<60%>99.9%成分不能确定α体含量：5第5页，课件共34页，创作于2023年2月甘草酸制剂的两种构型甘草酸(glycyrrhizinacid，GL)属五环三萜皂苷18α-甘草酸(18α-GL)与18β-甘草酸(18β-GL)分子式相同，仅存在18位H的构相差异α-GL：反式构型；18位H在D/E环的前面DEDEβ-GL：顺式构型；18位H在D/E环的后面KogaK,etal.JournalofChromatographyB.2000;738:165-168.AslMN,HosseinzadehH.PhytotherRes.2008;22:709-724.6第6页，课件共34页，创作于2023年2月小结甘草酸制剂在临床广泛应用，已明确被众多权威指南推荐甘草的应用已近千年；目前已至第四代但是甘草酸的分子构型却有所差异，最大的差别是：18位上H的构型不同两种构型的代表药物分别为：异甘草酸镁、复方甘草酸苷7第7页，课件共34页，创作于2023年2月主要内容甘草酸类制剂的发展历程α-体甘草酸的构型与安全性解析α-体甘草酸制剂临床的应用123第8页，课件共34页，创作于2023年2月为甘草酸“剥璞出玉”，减少不良反应的发生玉瑕-体甘草酸-体甘草酸甘草酸是手性药物肝脏分布：α体：β体2倍肾脏分布：α体：β体1/4倍9第9页，课件共34页，创作于2023年2月甘草酸制剂的主要药理作用肾上腺皮质激素(类固醇)样药理作用抗氧化抗肿瘤调血脂抗炎保肝抗病毒免疫调节解毒甘草酸刘金城,等.中国药业.2010;19(9):86-88.10第10页，课件共34页，创作于2023年2月类固醇样作用导致伪醛固酮增多症的产生刘金城,等.中国药业.2010;19(9):86-88.GA肝脏△4-5-还原酶肾脏11β-OHSD2类固醇激素作用增强内源性皮质醇过剩效应不受调控的盐皮质激素过量高血压等伪醛固酮症肾脏I型受体抑制抑制替代了醛固酮结合甘草酸类固醇样药理作用机制11第11页，课件共34页，创作于2023年2月伪醛固酮增多症的临床表现水钠潴留高血压低血钾内源性肾素、醛固酮抑制肌病(严重时可致横纹肌溶解)假性醛固酮增多症秦刚,等.中华传染病杂志.2005;23(5).

甘草酸制剂的不良反应多轻微，但不可忽视采用α-体甘草酸避免方法12第12页，课件共34页，创作于2023年2月GA→3MGA一、伪醛固酮增多症与甘草酸代谢产物密切相关甘草次酸(GA)、3-单葡糖醛酸甘草次酸(3MGA)是甘草酸(GL)的主要代谢产物静注GLGLGL3MGAGL3MGAGL→GA3MGA→GAGAGA口服GL肝肠循环GL3MGAGAGL3MGAGA伪醛固酮增多症GL→3MGA肝脏肾脏胆汁胃肠道血液OhtakeN,etal.LifeSci.2007;80(17):1545-52.13第13页，课件共34页，创作于2023年2月1、18α-GL抑制11β-OHSD2的强度明显低于18β-GL甘草酸最常见的不良反应是假醛固酮症，主要由于甘草次酸抑制肾脏11β-HSD2的活性所致，构象分析表明，18β-GL的D/E-环为顺式构型，是抑制肾11β-OHSD2所必须的GL大鼠体内药代动力学参数数据证实，α-GL组氢化可的松/可的松比例低，α-GL对11β-OHSD2抑制弱，假性醛固酮增多症发生少vanRossumTG,etal.AlimentPharmacolTher.1998;12:199-205.丁楠,等.中国现代应用药学.2011;28(13):1312-1314.

XuR,etal.DrugRes,2013;63(12):620-624.AkaoT,etal.ChemPharmBull,1992;40(5):1208-1210.PippalJB,etal.JMolEndocrinol.2008;41:405-413.注：18β-GLD/E-环为顺式构型，是抑制肾11β-OHSD2所必须的；而18α-GL的D/E-环为反式构型，和泼尼松龙相似，是抗炎所必须的，它对11β-HSD2的作用很弱[2]11β-OHSD1促使皮质酮向皮质醇(活性)转化；11β-OHSD2促使皮质醇(活性)向皮质酮转化，且抑制11β-OHSD2活性增加伪醛固酮增多症的不良反应风险[3]假醛固酮症发生率，%*14第14页，课件共34页，创作于2023年2月2、18α-GL较18β-GL肝脏含量更高小鼠经静脉注射给药后，18α-GL与18β-GL快速分布18α-GL早期肝含量显著高于18β-GL，血或其他组织脏器中含量均低于或与18β-GL接近范益,等.中国临床药理学与治疗学.2004;9(6):619-662.浓度(血：/mg•L-1,组织：/mg•g-1小鼠iv后15min时甘草酸异构体在组织内的分布浓度(血：/mg•L-1,组织：/mg•g-1小鼠iv后5min时甘草酸异构体在组织内的分布cb与同组织β-GL比较，bP＜0.05，cP＜0.01cccbb与同组织β-GL比较，bP＜0.05，cP＜0.0115第15页，课件共34页，创作于2023年2月3、18α-GL较18β-GL在肾脏蓄积少研究显示：大鼠经静脉注射给药后，尾静脉注射5min后α-GL在肾脏组织中分布仅为18β-GL的1/4。β-GL在体内分布广泛，代谢较慢，有蓄积的可能GL大鼠体内药代动力学参数数据证实，无论单次或者多次给药，α-GL清除率均高于β-GLα-GL代谢产物GA在肾脏中未检测出曾春香,等.中国药房.2006;17(20):1543-1545.XuR,etal.DrugRes.2013;63(12):620-624.组别β-GLα-GL平均值标准差平均值标准差单次给药GL清除率(ml/h/kg)20.727.7596.47**39.67给药第1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1071.64362.14238.44**97.72给药第1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)13.055.205.62*1.51给药第1天3MGA的AUC0-24(h*ug/ml)2.911.670.10**0.14给药最后1天GL的AUC0-24(h*ug/ml)1520.95453.80560.25**351.36给药最后1天GA的AUC0-24(h*ug/ml)31.104.4611.49**2.52给药最后1天3MGL的AUC0-24(h*ug/ml)15.248.260.92**0.69GA肾组织浓度(ng/g肾组织)302.7765.67---：未检测到；与β-GL相比存在显著差异：*P＜0.05，**P＜0.0116第16页，课件共34页，创作于2023年2月4、18α-GL代谢产物含量较18β-GL少GLGA3MGAXuR,etal.DrugRes,2013;63(12):620-624.考察18α-GL、18β-GL大鼠体内药代学研究。检测不同异构体的PK-TD关系，检测不同异构体GL的代谢产物GA、3MGA含量结果显示：18α-GLAUC0-144h低于18β-GL，系统暴露低，消除快在6次给药过程中，18α-GL产生的GA远低于18β-GL在6次给药过程中，18α-GL产生的3MGA极低17第17页，课件共34页，创作于2023年2月二、治疗病毒性肝炎，18α-GL优于18β-GL赵宇,等.中国医疗前沿,2011;6(10):23-24.吴锦瑜,等.实用临床医药杂志.2011;15(3):65-67.100例慢乙肝患者异甘草酸镁(18α-GL)实验组与复方甘草酸苷(18β-GL)对照组两组在治疗前后AST、TBIL、ALT等肝功能指标相比，治疗后较治疗前明显下降(P<0.05)两组治疗有效率为90.0%vs.74.0%350例慢乙肝患者治疗2周及4周后，A组(异甘草酸镁)各项疗效评判指标(ALT、AST、Tbil)均明显优于B组(复方甘草酸苷)(P<0.05)两组治疗4周总有效率为88.69%vs.57.05%异甘草酸镁(18α-GL)治疗慢乙肝，能促进患者肝功能快速恢复，有效率高A组(n=168)B组(n=156)ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)治疗前387.4±181.2286.7±168.357.6±31.3389.1±178.9233.9±11.556.8±32.4治疗2周后203.6±138.7**155.3±125.8**47.2±33.8*268.6±197.3179.2±133.553.2±38.7治疗4周后88.7±72.8**76.5±40.4**36.9±28.6*126.3±112.699.8±63.744.8±32.2与B组比较，*P＜0.05，**P＜0.012组治疗前后血清生化指标比较(x±s)组别n测定点ALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)对照组50治疗前237.49±21.43141.23±32.31109.73±7.0650治疗后69.45±11.4162.23±12.4236.03±5.06实验组50治疗前236.76±20.42139.12±19.53108.06±6.3150治疗后53.32±16.3239.19±12.41b16.06±2.31c2组治疗前后肝功能指标比较(x±s)经t检验，两组治疗前后相比，P＜0.05。治疗组与对照组前后的差值比较，

aP＜0.05,bP＜0.05

cP＜0.05组别n显效有效无效有效率实验组502025590.0%对照组5011261374.05两组治疗后临床治疗效果(n)与对照组比较，P＜0.0518第18页，课件共34页，创作于2023年2月18α-GL具有更好的抗肝纤维化作用150例慢乙肝患者，静滴给药，异甘草酸镁组(A组)、复方甘草酸苷组(B组)，甘草酸二铵组(C组)经治疗后，TBIL降低，ALT降低，A组明显优于B组、C组，A组血清肝纤维化指标(HA、PCIII、IVC、LN)也较B组、C组明显下降(P<0.05)纯α体GL(异甘草酸镁)较β体/α、β混合物具有更好的抗炎、保肝、降酶作用及良好的抗肝纤维化作用沈巧凤.海峡药学,2012;24(7):101-103.组别例数治疗前治疗2周治疗4周Tbil(umol/L)ALT(U/L)Tbil(umol/L)ALT(U/L)Tbil(umol/L)ALT(U/L)A组5068.2±25.3878.6±178.138.5±28.4216.5±43.825.3±14.2*52.4±33.2*B组5065.1±23.5860.6±175.348.4±22.1326.5±76.742.6±18.2101.3±44.6C组5066.4±24.7890.6±185.750.4±32.1446.5±86.743.7±17.1158.6±38.23组患者治疗前、后肝功能比较A组与B、C组治疗后比较：*P＜0.05组别例数治疗前治疗4周后PCⅢ(ng/l)HA(ng/ml)LN(ng/ml)TV-C(ug/L)PCⅢ(ng/l)HA(ng/ml)LN(ng/ml)TV-C(ug/L)A组50217.34±57.27421.25±128.26192.13±45.35192.25±32.23123.26±34.21△91.34±58.40△103.45±34.22△73.82±24.86△B组50180.51±42.70398.51±12.27172.96±40.86187.65±42.62167.62±41.62199.48±97.61132.25±33.18151.25±31.23C组50227.34±47.27401.25±108.26182.13±35.35172.25±32.53183.26±34.21△279.48±107.61142.25±43.28152.25±35.223组患者治疗前、后纤维化指标比较A组与B、C组治疗后比较：△P＜0.0519第19页，课件共34页，创作于2023年2月18α-GL更有效地改善慢性重型乙肝症状肝功能明显异常(合并胆红素增高)的慢性重型乙型肝炎患者100例治疗组(异甘草酸镁)患者ALT、GGT、Tbil的好转程度均明显高于对照组(甘草酸苷)(P<0.05)与甘草酸苷比较，异甘草酸镁(18α-GL)可以快速有效地减轻慢性重度乙型肝炎的各种症状，改善肝功能各项指标，可作为慢性重型乙型肝炎患者的选择药物赵艳娟,等.临床肝胆病杂志,2010;26(5):524-526.组别nALT(U/L)AST(U/L)Tbil(umol/L)治疗组50治疗前168.73±18.68329.01±25.38162.40±7.9850治疗后53.99±9.32189.35±12.9769.35±8.91对照组50治疗前165.39±17.98323.20±28.01161.90±9.0350治疗后98.35±8.99229.32±13.2599.26±9.01t值8.98614.3966.378P值＜0.01＜0.01＜0.01两组患者治疗后不适症状改善率比较[n(%)]组别n改善未改善治疗组5040（80.0）10（20.0）对照组5026（52.0）24（48.0）x2值12.96385.1264P值＜0.05＜0.05两组治疗前后肝功能变化x±s)20第20页，课件共34页，创作于2023年2月小结甘草酸“剥璞出玉”可以减少类固醇激素样作用带来的伪醛固酮增多症构型改进后，α-体较β-体安全性更高18α-GL抑制11β-OHSD2的强度明显低于β-GL18α-GL较18β-GL肝脏含量更高18α-GL较18β-GL在肾脏蓄积更少18α-GL代谢产物含量较18β-GL更少临床研究表明，采用α18-体甘草酸不仅避免甘草酸的不良反应，相比18β-甘草酸临床疗效更好21第21页，课件共34页，创作于2023年2月主要内容甘草酸类制剂的发展历程α-体甘草酸的构型与安全性解析α-体甘草酸制剂临床的应用123第22页，课件共34页，创作于2023年2月异甘草酸镁治疗ALT升高的慢性肝病的多中心、随机、双盲、多剂量、阳性药物平行对照临床研究茅益民,等.中华肝脏病杂志.2009;17(11):847-51.443例患者入组脱落、剔除按方案完成研究A组152例B组160例C组100例异甘草酸镁100mg实验组异甘草酸镁150mg实验组复方甘草酸苷注射液对照组412例31例23第23页，课件共34页，创作于2023年2月天晴甘美的不良反应发生率低于复方甘草酸苷组,不良反应表现心悸、头晕、皮疹，均为轻度，不影响治疗65%18α-GL的不良反应症状低于18β-GLA、B组未出现假性醛固酮症，或血压升高和电解质改变等现象，A、B、C组不良反应发生率分别为1.85％、1.18％和3.60％不良反应发生率24茅益民,等.中华肝脏病杂志.2009;17(11):847-51.第24页，课件共34页，创作于2023年2月异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响皇甫竞坤,等.中华临床医师杂志,2013;7(10):4200-4204.天晴甘美联合多烯磷脂酰胆碱或谷胱甘肽治疗组：

对照组：

无天晴甘美，其他保肝药一致25第25页，课件共34页，创作于2023年2月异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响P=0.135P=0.519住院1周时治疗组有19例(55.9%)患者腹水消失，对照组中12例(37.5%)腹水消失，无统计学差异出院时治疗组中33例(97.1%)患者腹水消失，对照组中30例(93.8%)患者腹水消失，无统计学差异腹水改善情况26皇甫竞坤,等.中华临床医师杂志,2013;7(10):4200-4204.第26页，课件共34页，创作于2023年2月异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响P=0.49治疗组的住院天数中位数为14d，对照组为14.5d，两组间无统计学差异住院天数27皇甫竞坤,等.中华临床医师杂志,2013;7(10):4200-4204.第27页，课件共34页，创作于2023年2月异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响P=0.161P=0.16两组患者的利尿剂(呋塞米、螺内酯)出院时的应用总量无统计学差异利尿剂用量28皇甫竞坤,等.中华临床医师杂志,2013;7(10):4200-4204.第28页，课件共34页，创作于2023年2月异甘草酸镁对乙肝肝硬化合并腹水患者水钠潴留及相关安全性的影响P=0.91两组患者的白蛋白出院时应用总量无统计学差异白蛋白用量29皇甫竞坤,等.中华临床医师杂志,2013;7(10):4200-4204.第29页，课件共34页，创作于2023年2月实验结论123研究从腹水改善情况、住院时间、利尿剂及白蛋白用量三方面对水钠潴留进行综合评估结果表明，以上三方面均无统计学差异综上，结果说明天晴甘美对水钠潴留无影响，可安全用于失代偿期肝硬化合并有腹水患者30第30页，课件共34页，创作于2023年2月注：回顾性总结单用异甘草酸镁(MIG)或合用其他保肝药物(限2种以内)治疗2周以上、血清离子和血压测定完整的118例DLC(失代偿期肝硬化)患者，男性81例，女性37例，平均年龄54.6±12.7(14～84)岁。其中病毒性肝炎相关肝硬化(VRC)52例，酒精性肝硬化(AC)35例，自身免疫相关肝硬化(ARC)31例。分析治疗1周后和2周后患者血清离子和收缩压(SBP)、舒张压(DBP)的变化异甘草酸镁治疗失代偿期肝硬化的

安全性研究王炳元.中国肝脏病杂志.2014.31第31页，课件共34页，创作于2023年2月异甘草酸镁注射液对血清离子的影响观察所有肝硬化患者异甘草酸镁治疗前和治疗后1周、2周时患者血清离子的变化,结果DLC患者治疗1周后血清K离子(p＜0.015)和Ca离子(p＜0.016)比治疗前在正常范围内分别有意义的增加，其他指标均无有意义的变化血清离子（mmol/L)治疗前治疗1周治疗2周血清离子T*P血清离子T#PNa138.66±4.30138.53±3.77-0.0150.988137.840.7840.437K3.91±0.454.06±0.49-2.4760.0154.01±0.56-1.8810.066Cl105.3±5.2105.32±5.12-0.5620.576104.52±5.511.1770.245HCO324.82±3.1924.83±3.731.0010.32024.85±3.40-0.4110.683Ca2.00±0.132.03±0.15-2.4800.0162.03±0.13-2.3220.881Mg0.79±0.100.78±0.120.5060.6150.79±0.110.5210.605P1.09±0.221.08±0.251.4040.1651.07±0.250.8010.428*:治疗1周与治疗前比较；#：治疗