缺血再灌注损伤PPT

缺血-再灌注(guànzhù)损伤（Ischemia-reperfusioninjury,IRI）第一页，共四十七页。整理课件患者：男，58岁，上午8时，起床后感到胸闷，30min后突感心胸前区剧烈绞痛，9时入急诊病房。体查：血压(xuèyā)75/50mmHg，意识淡漠，心率65次/min，律齐。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。冠状动脉造影：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。入院治疗：立即给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。上午10时静脉点滴尿激酶。10.30分患者出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，到下午13时反复发生室性心动过速、室颤，共计6次。到下午16时，经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。Casestudy第二页，共四十七页。整理课件缺血休克、血栓形成、动脉硬化、血管收缩、血管受压等。

组织缺氧

再灌注损伤在恢复供血的过程中，出现缺血组织的功能、结构损伤加重。病情恶化第一节概述缺血-再灌注损伤（Ischemia-reperfusioninjury）第三页，共四十七页。整理课件1960年Jennings等提出心肌IRI的概念。20世纪80年代溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植开展，IRI成手术成败的关键之一。1955年Sewell等在结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，部分动物立即发生心室纤颤而死亡。HistoryofIRI第四页，共四十七页。整理课件

一、概念（Conception）

缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重(jiāzhòng)其功能障碍和结构损伤的现象。

Usuallybloodreperfusionshouldreducetheischemiainjury.However,recentclinicalobservationsandanimalex-perimentsshowedthatbloodreperfusionsometimesindu-cesoraggravatesthefurtherreversibleevenirreversiblecelldamage,especiallyforaprolongedischemia.

肠黏膜缺血-再灌注(guànzhù)损伤第五页，共四十七页。整理课件二、原因(yuányīn)和条件（Etiology&Factors）1．原因（Etiology）缺血（Ischemia）组织缺血后恢复(huīfù)血供新的医疗技术方法如动脉搭桥，溶栓疗法等应用心脏手术器官移植断肢再造第六页，共四十七页。整理课件2．条件（Factors）缺血时间的长短侧支循环的形成情况对氧需求程度O2容易接受电子，对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注(guànzhù)损伤。

再灌注的条件二、原因(yuányīn)和条件（Etiology&Factors）温度、速度(sùdù)、pH、钙离子第七页，共四十七页。整理课件是指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定的区别。心肌缺血比单纯性心肌缺氧（无血流障碍）要严重，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质，又不能及时清除(qīngchú)各种代谢各种代谢产物带来的有害影响。缺血第八页，共四十七页。整理课件

▲pH反常（pHparadox）在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血再灌注损伤，称为pH值反常。

▲O2反常（Oxygenparadox）

低氧溶液灌注组织器官一定时间后，再恢复正常氧供应，组织损伤反而更趋严重，称为氧反常。

▲Ca2+反常（Calciumparadox）无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞的损伤反而加重，称为钙反常。低温、低速、低pH、低钠、低钙灌注再灌注损伤↓第九页，共四十七页。整理课件中性粒细胞的作用

细胞内钙超载【发病机制】（Pathogenesis）自由基生成增多

血管紧张素Ⅱ的作用内皮素的作用

高能磷酸化合物缺乏自学(zìxué)第二节发病机制（PATHOGENESIS）Theincreasefreeradicals,calciumoverload,neutrophilsactivation,endothelinplaytheprincipalrolesinischemia-reperfusioninjury.第十页，共四十七页。整理课件一、自由基生成增多（Increasefreeradical）1.概念与分类

概念（Conception）外层轨道(guǐdào)上有单个不配对价电子的原子、原子团或分子。

（Freeradicalareahighlyreactivegroupofatoms,moleculesorradicals,whichcarryunpairedelectroninouterorbital.）化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质(wùzhì)发生连锁反应。由氧诱发产生的自由基称为氧自由基。第十一页，共四十七页。整理课件

氧自由基（Oxygenfreeradical，OFR）

以氧为中心的自由基称为(chēnɡwéi)氧自由基（由氧诱发的自由基称为(chēnɡwéi)氧自由基)超氧阴离子自由基（）羟自由基（OH•）O2ˉ·自由基氧自由基脂性自由基氮中心(zhōngxīn)自由基1.概念(gàiniàn)与分类活性氧（ROS)氧自由基过氧化氢(H2O2)单线态氧（1O2)第十二页，共四十七页。整理课件

●氧自由基产生O2O2ˉ·eO2OH·+H2O3e3H+2eO2H2O2

2H+4eO22H2O4H+氧的不同还原产物

氧分子的单电子(diànzǐ)还原产物；OH·氧分子的3电子还原产物；H2O2氧分子的双电子还原产物；H2O氧分子的4电子还原产物。O2ˉ·第十三页，共四十七页。整理课件O2+4H＋＝2H2O第十四页，共四十七页。整理课件o298~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞(xìbāo)色素单加氧酶超氧阴离子O2-羟自由基OH·单线(dānxiàn)态氧1O2SODH2O2谷胱甘肽过氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（MPO）清除线粒体O2＋e超氧自由基＋eH2O2+e羟自由基H2O+eH2O第十五页，共四十七页。整理课件

脂性自由基

氧自由基与多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的链式反应后生成的中间(zhōngjiān)代谢产物。

烷自由基（L•）烷氧自由(zìyóu)（LO•）烷过氧自由基（LOO•）

氮中心自由基

由氮形成，并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常活泼(huópo)的物质。也称活性氮。

一氧化氮（NO）过氧亚硝基阴离子（ONOO-）第十六页，共四十七页。整理课件

3.自由基的清除(qīngchú)

■酶性清除剂过氧化氢(ɡuòyǎnɡhuàqīnɡ)酶(CAT)、过氧化物酶

H2O2降解

清除(qīngchú)■非酶性清除剂VE、VA、VC、半胱氨酸、谷胱甘肽、白蛋白、铜蓝蛋白ROS生成↓、清除ROS↑超氧阴离子降解（Mn-SOD、Zn-SOD）清除超氧化物岐化酶（SOD）2.自由基的特性存在时间短高度化学活泼性氧化性强第十七页，共四十七页。整理课件

4.自由基增多(zēnɡduō)机制（Mechanismoffreeradicalincrease）

98%O2细胞(xìbāo)色素C氧化酶

O2

H2O4e-4e-98%O2呼吸链酶活性↓O2H2O↓Ca2+超载╳O2＋e超氧自由基＋eH2O2+e羟自由基H2O+eH2O【缺血】OFR【正常(zhèngcháng)】【再灌注】第十八页，共四十七页。整理课件【再灌注(guànzhù)】OFR？第十九页，共四十七页。整理课件（1）黄嘌呤氧化酶形成(xíngchéng)增多

缺血ATP↓Ca2+超载Ca2+依赖性蛋白酶↑O2ˉ·OH•第二十页，共四十七页。整理课件再灌注，激活PMN，耗氧↑，摄入O2的70%--90%在NADPH，过氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)酶和NADH过氧化物酶的催化下，接受电子形成OFR。

MPO：过氧化物酶（2）中性(zhōngxìng)粒细胞聚集及激活↑OFR(respiratoryburst)第二十一页，共四十七页。整理课件（4）线粒体功能(gōngnéng)损伤缺氧

ATPCa2+进入线粒体电子传递链功能下降O2还原能力减弱(jiǎnruò)ORF增多

交感(jiāoɡǎn)-肾上腺髓质香草扁桃酸（正常）应激缺血缺氧（+）CA释放↑

单胺氧化酶

氧自由基（OFR）↑

肾上腺素红（3）儿茶酚胺自身氧化增强第二十二页，共四十七页。整理课件活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化

5.自由基损伤作用【氧化应激】（Oxidativestress）当机体内ROS（OFR）增多，并破坏机体氧化/还原的正常平衡，引起细胞氧化损伤的病理过程。（1）膜脂质过氧化增强生物膜是自由基攻击主要部位。脂肪酸、芳香环的不饱和键OFR（ROS）脂质过氧化

细胞膜结构(jiégòu)损伤和破坏第二十三页，共四十七页。整理课件膜结构破坏膜脂质过氧化膜不饱和性异常(yìcháng)膜流动性↓通透性↑膜蛋白功能抑制受体失活、泵失灵、细胞内Ca2+超载信号传递障碍线粒体功能受损ATP生成减少第二十四页，共四十七页。整理课件（2）DNA损伤和染色体畸变(jībiàn)

胸腺嘧啶5，6-双键

胸腺嘧啶自由基

OH•（占80%活性氧）加成反应(jiāchénɡfǎnyīnɡ)碱基发生(fāshēng)修饰、断裂、交联染色体畸变、断裂（3）蛋白质变性和酶活性降低破坏酶的活性中心－巯基破坏酶活性所必需的脂质微环境酶之间形成多聚物攻击酶活性中心部位的氨基酸激活磷脂酶A2PG、LT生成↑炎症反应加剧氧化还原剂作用脂质过氧化、细胞内钙超载

激活PLA2PG、TXA2、LT↑，转录因子作用细胞因子、粘附分子启动NF-B激活WBC转录、合成、表达↑

PLA2：磷脂酶A2、LT：白三烯炎症介质↑（4）诱导炎症介质产生第二十五页，共四十七页。整理课件

二、钙超载（Calciumoverload）各种(ɡèzhǒnɡ)原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。

Ca2+泵Na+-Ca2+交换(jiāohuàn)Ca2+-H+交换。1．Ca2+进入胞液途径

质膜钙通道

电压(diànyā)依赖性Ca2+通道（VOC）受体操纵性Ca2+通道（ROC）

细胞内钙库释放通道2．Ca2+离开胞液的途径（一）细胞内Ca2+稳态调节第二十六页，共四十七页。整理课件（二）钙超载产生(chǎnshēng)（Calciumoverloadproduction)1.Na+-Ca2+交换异常(yìcháng)缺血

胞内pH↓

再灌注

Na+-H+交换

胞内Na+↑

Na+-Ca2+交换

细胞外Ca2+内流↑

3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+↑第二十七页，共四十七页。整理课件

G蛋白-磷脂酶C↑IP3↑肌浆网Ca2+通道开放(kāifàng)↑

DAG↑

激活PKC

β受体CA↑

L型钙通道开放(kāifàng)

2.儿茶酚胺（CA）增多,PKC对Na+-Ca2+交换的间接(jiànjiē)激活PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受体

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+α受体Na+-H+交换Na+-Ca2+交换CA↑胞浆[Ca2+]↑钙超载第二十八页，共四十七页。整理课件（1）细胞膜损伤（Membranepermeabilityincrease）

■缺血胞膜外板与糖被分离胞膜通透性↑膜磷脂降解↑激活PLA2胞内[Ca2+]↑微管(wēiɡuǎn)和微丝收缩细胞膜通透性↑心肌间紧密连接破坏■再灌注Ca2+大量进入(jìnrù)细胞内

OFR↑

细胞膜脂质过氧化↑

细胞膜通透性↑

Ca2+超载

2.生物膜损伤(sǔnshāng)第二十九页，共四十七页。整理课件（3）线粒体损伤（Mitochondrialinjury）

胞内游离钙↑

ROS↑

线粒体膜损伤ATP生成↓

钙泵活性（2）肌浆网膜损伤(sǔnshāng)2.生物膜损伤(sǔnshāng)第三十页，共四十七页。整理课件第三十一页，共四十七页。整理课件（三）钙超载引起细胞损伤的机制(jīzhì)1．线粒体功能障碍线粒体内[Ca2+]

↑线粒体内磷酸钙沉积ATP↓心肌收缩性↓5．心律失常(xīnlǜshīchánɡ)4．肌原纤维挛缩(luánsuō)和细胞骨架破坏2．激活钙依赖性降解酶

胞内[Ca2+]↑PLA2激活膜磷脂水解和受损蛋白酶、核酸内切酶激活心肌纤维损伤3．促进氧自由基生成XD损害组织细胞钙超载激活Ca2+依赖性蛋白酶环加氧酶、脂加氧酶XOOFR↑PLA2激活花生四烯酸↑H2O2和OH•↑第三十二页，共四十七页。整理课件整合素(CD11/CD18)、选择素(L-选择素、P-选择素和E-选择素）、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。三、中性粒细胞的作用（Roleofneutrophils）（一）PMN聚集（增加(zēngjiā)）（CollectofWBC）1．细胞粘附分子生成增多（Celladhesionmolecules）缺血-再灌注PMN表达P-选择素↑与VEC受体呈间歇性结合不稳定黏附再灌注WBC表达2-整合素↑与VEC(ICAM-1)牢固黏附第三十三页，共四十七页。整理课件2．趋化因子生成增多PMN与VEC粘附PMN激活释放趋化因子(LTB4)↑再灌注

LT、PGE2、PAF、补体↑WBC聚集↑■无复流现象（no-reflowphenomenon）解除缺血原因并没使缺血区得到充分血流灌注的反常现象。Theischemiaregioncouldnotbereperfusedsufficientlyafterrelievingtheocclusiontorecoverthebloodflow.（二）WBC介导缺血-再灌注损伤的机制1．血液流变学的作用（Block）WBC体积大、变形能力↓、粘附滚动、嵌顿和堵塞cap

（加重缺血缺氧）无复流现象第三十四页，共四十七页。整理课件O2ˉ·TNF、IL-1、IL-8LTs、TXA2、PAF、OH·；溶酶体酶2．炎症反应失控

WBC聚集、呼吸爆发

胞内NF-B活化

心肌细胞损伤、坏死

炎症介质合成与释放↑↑↑血管通透性↑炎症介质心肌无复流发生机制(jīzhì)▲心肌细胞肿胀▲VEC肿胀▲微血管壁通透性增加▲微血管痉挛和栓塞▲心肌细胞挛缩▲补体的作用钙超载心肌痉挛、收缩压迫冠脉心肌缺血加重第三十五页，共四十七页。整理课件五、内皮素的作用(zuòyòng)

六、血管紧张素Ⅱ（angiotensionⅡ）的作用

四、高能磷酸化合物缺乏(quēfá)

1．氧化磷酸化脱偶联再灌注线粒体损伤氧化磷酸化脱偶联ATP↓2．高能磷酸化合物缺乏再灌注腺苷、肌苷、次黄嘌呤等被冲掉高能磷酸化合物的底物↓第三十六页，共四十七页。整理课件Ischemia-ReperfusionInjuryinVitalOrgans第三节主要器官缺血-再灌注(guànzhù)损伤Ischemia-reperfusioninjuryinbrainIschemia-reperfusioninjuryinlungIschemia-reperfusioninjuryinotherorgansIschemia-reperfusioninjuryinheart第三十七页，共四十七页。整理课件（一）发病机制（Pathogenesis）缺血-再灌注损伤主要机制：氧自由基↑↑、钙超载。一、心脏缺血-再灌注损伤

（Ischemia-reperfusioninjuryinheart）【钙超载引起心肌损伤】▲超载Ca2+以磷酸钙的形式沉积和损伤线粒体；▲超载Ca2+导致肌原纤维挛缩，加速能量消耗和肌纤维膜破裂；▲激活钙依赖性降解酶，损伤细胞膜；▲Ca2+促进血小板粘附、聚集、释放等反应，促进血栓形成。第三十八页，共四十七页。整理课件（二）对心肌电活动的影响（Reperfusionarrhythmia）患者主要以室性心动过速和心室颤动为主。■发生机制（Pathogenesis）▲ROS、钙超载Em负值变小、电位震荡、早期后除极等▲再灌注GA流失心肌细胞自律性↑▲心肌损伤、ATP↓KATP钾通道激活心律失常■心电图变化（ChangeofECG）▲缺血：ST段抬高，R波振幅增加。▲再灌注损伤：R波振幅迅速降低，ST段高度(gāodù)恢复到原水平，

Q波很快出现，由窦性心律转变为心室颤动。第三十九页，共四十七页。整理课件（三）心功能的影响（Heartfunctionalchanges）主要(zhǔyào)表现为心肌舒缩功能下降（心肌顿抑）■心肌顿抑（Myocardialstunning）心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。■发生机制（Pathogenesis）ROS、钙超载、能量代谢障碍等心肌细胞水肿、僵硬度↑心室内最大变化速率↓心肌舒缩功能↓心输出量↓第四十页，共四十七页。整理课件（五）心肌超微结构变化（Alterationsofmyocardiumultrastructure）

基底膜缺失、肌原纤维结构(jiégòu)破坏、心内膜下出血性梗死等。（四）心肌能量代谢变化（Alterationsofmyocardiummetabolism）TheenergymetabolismmainlyfocusonthegenerationandutilizationofATPinmyocardium.Innormallytheischemicinjuryshouldrelieveafterreperfusionrecover.Itisrevealedthatthehigh-energyphosphatesstoredinheartdonotincreasefollowedbyreperfusion,insteadofdepletefurther.ThatmeansthegenerationofATPislowerbecausethemitochondriadamagedbyoxygenfreeradicalsandcalciumoverload.第四十一页，共四十七页。整理课件表比较(bǐjiào)心肌缺血损伤和再灌注损伤第四十二页，共四十七页。