垂体瘤诊疗规范内科学诊疗规范诊疗指南2023版

垂体瘤垂体肿瘤相当常见，约占颅内肿瘤的15％。腺垂体的每一种分泌细胞与其特定的原始干细胞均可发生肿瘤性病变。从增生、腺瘤到腺癌，可以是一种细胞演变而成，亦可以是几种细胞演变而来，一种细胞分泌一种激素或几种激素，或几种细胞产生几种激素。在手术切除的垂体瘤中以分泌生长激素、催乳素和阿片-黑素-促皮质素原（POMC）腺瘤占绝大多数，催乳素瘤占1/3以上，促性腺激素瘤和促甲状腺激素瘤仅占不到5％。所谓无功能垂体瘤不分泌具有生物学活性的激素，但仍可合成和分泌糖蛋白激素的α亚单位，血中有过多α亚单位可作为肿瘤的标志物。垂体腺瘤的分类根据：①激素分泌细胞的起源，如PRL、GH、ACTH、TSH、Gn/α亚单位，可为单一激素性或多激素性；②肿瘤大小，可分为微腺瘤（直径<10mm）、大腺瘤（直径>10mm），大腺瘤可向鞍外伸展，破坏蝶鞍和向鞍上浸润；③有无侵袭周围组织；④免疫组化和电镜特征。无功能垂体瘤和促性腺激素瘤均为大腺瘤。垂体瘤手术切除标本用免疫细胞化学染色法检测发现，发生率依次为PRL瘤、无功能瘤、GH瘤、GH-PRL瘤、ACTH瘤、Gn瘤、多激素腺瘤、TSH瘤，绝大多数为微腺瘤。GH分泌瘤所致肢端肥大症为大腺瘤。转移瘤来自乳腺癌、肺癌和胃肠道恶性肿瘤。下丘脑位于垂体上方，有垂体柄将下丘脑正中隆起与垂体相连。下丘脑可分泌多种释放激素（因子）和抑制激素（因子），影响垂体的功能，在垂体肿瘤发生上起辅助作用，促进瘤细胞增殖和分化；但大多数垂体瘤主要是单克隆生长，未见腺瘤有细胞增生，腺瘤切除后症状可完全消失，完全切除后无激素分泌动态异常；复发与未切除或余瘤有关。垂体瘤发病机制涉及的因素有：①遗传：如多内分泌腺瘤病-1（MEN1）、Prop-1过多、转录因子缺陷；②下丘脑病变：如GHRH或CRH过多、多巴胺缺乏、受体活化可能；③垂体信号转导突变：如生长因子和细胞因子作用异常；④癌基因活化或细胞周期调节破坏；⑤抑癌基因丧失，癌基因gsp、Ras突变、PTTG-1；⑥环境因素：放射线作用，雌激素应用；⑦靶腺（甲状腺、性腺、肾上腺）功能衰竭。【临床表现】垂体瘤尤其是具有功能的激素分泌瘤可有两种表现：一为占位病变的扩张作用；二是激素的异常分泌，或分泌过多，或肿瘤增大压迫正常垂体组织而使激素分泌减少，表现为继发性性腺、肾上腺皮质、甲状腺功能减退症和生长激素缺乏（表7-2-1）。垂体瘤的占位性病变可影响局部和邻近组织，垂体肿瘤直径大于1cm者可因压迫鞍膈而有头痛；若向前上方发展可压迫视神经交叉出现视力减退，视野缺损，主要为颞侧偏盲或双颞侧上方偏盲；向上方发展可以影响下丘脑而有尿崩症、睡眠异常、食欲亢进或减退、体温调节障碍、自主神经功能失常、性早熟、性腺功能减退、性格改变；向侧方发展则可影响海绵窦，压迫第3、4、6脑神经而引起睑下垂、眼外肌麻痹和复视，还可影响第5对脑神经的眼支和上颌支而有神经麻痹、感觉异常等。在肿瘤发展的基础上可发生垂体瘤内出血，称为垂体卒中，引起严重头痛、视力急剧减退、眼外肌麻痹、昏睡、昏迷、脑膜刺激征和颅内压增高。【诊断】详细病史询问和仔细的体格检查，包括神经系统、眼底、视力、视野检查，对于垂体瘤的诊断提供重要依据。除垂体大肿瘤破坏蝶鞍骨结构，一般头颅X线检查缺乏特异性和灵敏度，已被一些先进技术所取代。垂体肿瘤的诊断主要采用影像技术如CT、MRI，无创伤性，费用低。MRI不仅可发现直径3mrn的微腺瘤，而且可显示下丘脑结构，对于临床判断某些病变有肯定价值。各种垂体激素（GH、PRL、TSH、ACTH、FSH/LH）及其动态功能试验对诊断和鉴别诊断可提供一定的参考和疗效的判断。最终诊断决定于病理检查，包括免疫细胞化学检测。【治疗】垂体瘤的治疗目标：①减轻或消除肿瘤占位病变的影响；②纠正肿瘤分泌过多激素；③尽可能保留垂体功能。应从肿瘤的解剖、病理生理和患者的全身情况来研究具体治疗措施。（一）手术治疗除催乳素瘤一般首先采用药物治疗外，所有垂体瘤尤其大腺瘤和功能性肿瘤，尤其压迫中枢神经系统和视神经束，药物治疗无效或不能耐受者均宜考虑手术治疗。除非大腺瘤已向鞍上和鞍旁伸展，要考虑开颅经额途径切除肿瘤，鞍内肿瘤一般均采取经蝶显微外科手术切除微腺瘤，手术治愈率为70％～80％，复发率5％～15％，术后并发症如暂时性尿崩症、脑脊液鼻漏、局部血肿、脓肿，感染发生率较低，死亡率很低（<1％）。大腺瘤尤其是向鞍上或鞍旁发展的肿瘤，手术治愈率降低，术后并发症增加，较多发生尿崩症和腺垂体功能减退症，死亡率也相对增加，可达10％。（二）放射治疗垂体肿瘤采用常规放射治疗，外照射如高能离子照射、直线加速器治疗，在缩小肿瘤、减少激素分泌作用方面的疗效不等，对于需要迅速解除对邻近组织结构的压迫方面并不满意。放疗后随着时间的迁延，腺垂体的功能减退在所难免（50％～70％），依次有GH、Gn、ACTH、TSH缺乏。放疗常作为手术治疗的辅助，伽玛刀治疗垂体瘤的疗效待定。副作用有腺垂体功能减退症（需要长期随访并予激素替代治疗）、视神经炎和视力减退以及脑萎缩、认知减退。（三）药物治疗随着药物治疗的长期深入研究，现已知道催乳素瘤首先考虑溴隐亭（bromocriptine），可使血中催乳素水平降至正常，肿瘤缩小，疗效优于手术，但停药后可以再现高催乳素血症和肿瘤增大，故需长期服用。多巴胺D2受体激动剂培高利特（pergolide）和卡麦角林（cabergoline）也有效。溴隐亭应用迄今未发现胎儿畸形，故对妊娠影响较小，但为安全考虑，妊娠期仍宜停止应用。生长激素分泌瘤可应用奥曲肽，可使半数患者的血浆GH和胰岛素样生长因子-l（IGF-1）恢复正常。奥曲肽亦适用于TSH分泌瘤，可降低血清TSH水平并缩小肿瘤。对于库欣病药物治疗可参考本篇第十三章。伴有腺垂体功能减退者可用靶腺激素替代治疗，详见本篇第四章。[附]催乳素瘤催乳素（PRL）分泌细胞占腺垂体细胞总数的15％～25％，妊娠期雌激素可使催乳素细胞增加到70％。PRL分泌抑制因子为多巴胺，而多巴胺是由弓状核和脑室旁核所分泌，多巴胺对PRL细胞起着张力性抑制作用。吮吸、应激、睡眠可增加PRL分泌；原发性甲状腺功能减退症可使TRH增加，刺激PRL细胞分泌PRL；鸦片可刺激PRL，而鸦片拮抗剂纳洛酮可阻断应激、吮吸和吗啡引起的PRL分泌增加。尸检中垂体微腺瘤的发生率为6％～24％，而其中40％应用免疫染色法证明为催乳素瘤，无功能的垂体大腺瘤中70％实为催乳素瘤，瘤体较大者血中PRL水平也较高。30％～75％闭经-溢乳妇女有催乳素瘤。大约8％阳痿患者和5％不育男性可有高催乳素血症，且血浆睾酮水平降低。【临床表现】催乳素瘤为最常见的垂体肿瘤，术后复发率高提示其发生与下丘脑功能异常有关。催乳素瘤多见于女性且多为微腺瘤，仅7％～14％可继续生长；而在男性多为大腺瘤且肿瘤侵袭性较强，男性表现为性欲减退和阳痿，往往比妇女表现月经紊乱要晚15～20年，因而发现时肿瘤生长已较大，并可压迫正常垂体组织而有甲状腺、肾上腺、性腺功能减退。高催乳素血症可以抑制排卵或缩短黄体期，引起不育，甚至有的以原发性闭经为表现。妊娠可促使催乳素瘤生长，故部分催乳素瘤患者在产后才能诊断。高催乳素血症可抑制下丘脑GnRH及垂体促性腺激素的脉冲式和周期性分泌，并阻断促性腺激素作用于性腺，可有雌激素减少和骨量减少。男性高催乳素血症可在周围抑制睾酮转化为二氢睾酮，使阴茎不能勃起。催乳素瘤尤其是大腺瘤可以压迫邻近组织而有视力减退、视野缺损、眼外肌麻痹等，甚至有颅内高压、头痛、呕吐等。【诊断】催乳素瘤患者血清PRL一般>200μg/L，若>300μg/I。则可肯定，但<200μg/I。时应检查有无药物（酚噻嗪、三环类抗抑郁剂、甲氧氯普胺、α甲基多巴、雌激素等）的作用、原发性甲状腺功能减退症、慢性肾衰竭和下丘脑病变等。应用CT、MRI扫描下丘脑-垂体区有助于发现微小病变。特发性高催乳素血症应每6月查PRL和CT/MRI，有长期随访而自然缓解者。【治疗】催乳素瘤除了占位性病变的影响外，主要临床表现与高催乳素血症是密切相关的，通过增强多巴胺的抑制作用可以减少催乳素的分泌。溴隐亭为多巴胺受体激动剂，可减少催乳素分泌，恢复下丘脑-垂体促性腺激素的周期性分泌，恢复卵巢对促性腺激素的反应性，消除闭经和不育。溴隐亭可伴肿瘤缩小。剂量可从每日2.5mg开始，分2次，进食时服，剂量宜逐渐增加，每周增加不超过1.25～2.5mg/d，直到临床奏效。一般日剂量为2.5～15mg，分2～3次服用。若月经已来后又出现停经3天以上，即应检查是否怀孕，并考虑停药。溴隐亭可以缩小垂体瘤达1/2，术前应用可便于手术切除，而术后长期应用可以预防肿瘤复发和高催乳素血