抗菌药物不良反应的循证医学评价

关于抗菌药物不良反应的循证医学评价1第1页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三2药物不良反应起源---新药的研究与评价以及不良反应监测的规范化建设，是以生命为代价的。1880英国医学杂志报告了用氯仿麻醉导致病人突然死亡。1890～1950年，欧洲和亚洲由于使用甘汞通便、驱虫和制牙粉，造成汞中毒，引起585名儿童死亡。1900～1949年，欧美使用蛋白银消毒抗炎，造成100多万人银质沉淀症。第2页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三31922年英国医学研究会报告用胂剂治疗梅毒引起黄疸。1922～1970年，许多国家使用氨基比林退热止痛，引起粒细胞缺乏，死亡超过2000人。1930～1960年，许多国家使用醋酸铊治疗头癣引起铊中毒，造成半数用药者死亡（超过１万人）。1935年前后，欧美等国约有１百万人应用二硝基酚减肥，结果造成１万人失明、９人死亡。1935年，欧、美、加等国使用非那西汀退热止痛引起肾损害和溶血，造成2000人肾病、500人死亡。第3页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三41937年，美国使用含二甘醇的磺胺醯剂抗菌消炎，引起肝肾损害，造成358人中毒、107人死亡。1940年，许多国家使用硫代硫酸钠治疗风湿病、哮喘，引起约1/3用药者肝、肾、骨髓损害。1954年，法国使用二磺二基锡治疗疥虫和粉刺，引起神经毒性、脑炎和失明，造成270人中毒、110人死亡。1961～1962年，联邦德国等７个国家，给孕妇服用反应停止吐，导致成千上万个海豚式畸形婴儿。第4页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三5从此不少国家开始建立上市后药品不良反应监察报告制度。反应停事件后，1968年，世界卫生组织（ＷＨＯ）制订了国际药品不良反应监察合作计划。最早参加国有德国、荷兰、瑞典、英国、丹麦、以色列、澳大利亚、新西兰。1970年又正式成立了WHO国际药品监察合作中心。到2002年为止参加这项合作计划的成员国有71个，我国于1998年3月份加入该合作计划，成为第54个成员国。第5页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三6我国开展不良反应监测工作的法律依据新《药品管理法》第71条明确规定：国家实行药品不良反应报告制度。（2001年12月1日起施行）第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。

对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日内依法作出行政处理决定。1999年11月国家药品监督管理局和卫生部联合颁布了《药品不良反应监测管理办法》。办法中规定了ADR工作的组织机构和职责、报告程序和要求、奖励和处罚。分５章，32条，48款。第6页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三7一、基本概念第7页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三81、什么是药品不良反应？根据《药品不良反应报告和监测管理办法》药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括：副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质反应、致癌、致畸、致突变等。第8页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三92、药品质量事故和不合理用药的事故是药品不良反应吗？药品不良反应定义遵循了国际惯例，排除了假药、劣药和不合理用药所导致的有害反应不属于药品不良反应，也就是说药品质量事故和不合理用药的事故不是药品不良反应。例“齐二药”事件已经查明是假药，完全是药品质量事故。“欣弗”事件。药品质量事故和不合理用药的事故对患者的危害往往是严重的，经常集中发生。责任人将会受到药品监督管理部门或卫生部门的行政或法律处罚。药品不良反应药品生产者和使用者（医院和其它卫生保健机构）只要没有隐瞒，按规定上报药品不良反应是没有责任的，不会受到药品监督管理部门或卫生部门的行政或法律处罚。第9页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三103、药物警戒?“药物警戒”为更广泛的药物安全性监测。ADR是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，其监测是在药物上市后的监测。药物警戒包括ADR监测，但不是药物警戒的全部。“所有与药物安全性相关的环节因素，都应被纳入药物警戒的范围。”包括生产、销售、使用环节（包括合理用药与不合理用药)。第10页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三11药物警戒的目标假劣药物的使用药物治疗错误无足够科学根据而将药品用于未经批准的适应症药物急慢性中毒与药物相关死亡率的评估药物的滥用与误用药物与药物、药物与食品间的相互作用药物生产和经营的合理性等第11页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三124．最常见的药物安全性问题有哪几种？药物对患者的危害，总的来说来自3个方面。药品质量事故（假药、劣药）假药、劣药的危害是巨大的，我国《药品管理法》对此有明确的界定和处罚规定。责任人将会受到药品监督管理部门行政或法律处罚，严重的移交司法机关处理。错误用药（超剂量、用错药和不合理用药等）错误用药包括药品超剂量中毒、用错药和不合理用药等。在药品不良反应监测报告病例中，发现大量的错误用药和不合理用药所导致的伤害。例如：大量滥用抗菌药物导致的耐药性和肝肾毒性等。对于一些责任人，情节严重者可能受到卫生行政部门的处罚。药品不良反应药品不良反应是药品的一种属性，往往是不可避免的。但是通过监测分析，可以采取一些措施，减少药品不良反应的危害。第12页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三135、经过国家审批的药品为什么还要开展不良反应监测？各国的新药审批主要依据动物实验和部分病人临床试验的结果。但是动物与人在生理、病理上有许多不同的地方；临床试验又存在观察时间短、参加人数少等局限性。许多发生率低、需要大样本、较长时间才能发现的药品不良反应，在审批时难以充分了解。第13页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三14《药品注册管理办法》（局令第28号）2007年10月1日起施行中药、天然药物注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求分为六类，其中1、2类新药的临床试验验要求最严格。I期为20至30例；II期为100例；III期为300例；IV期为2000例。

生物制品注册分类及申报资料要求

第14页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三156、药物不良反应发生频率通常如何表示？国际医学科学组织委员会（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，简称CIOMS）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：十分常见（≥10%）常见（≥1%，<10%）偶见（≥0.1%，<1%）罕见（≥0.01%，<0.1%）十分罕见（<0.01%）第15页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三16举例：非那西丁1887年上市，1953年发现有肾损害和溶血的不良反应，1959年证实，1974年管制。造成肾损害患者2000余例，死亡500余例。异丙肾气雾剂，1961年上市，1965年发现有严重心律失常、心衰的不良反应，1968年证实，1968年管制。第16页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三17康泰克事件（1898-2000-2001年）关于暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制剂的通告各省、自治区、直辖市药品监督管理局，解放军总后卫生部，武警总部卫生部：

根据国家药品不良反应监测中心提供的现有统计资料及有关资料显示，服用含苯丙醇胺(简称PPA)的药品制剂，如复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊(康泰克缓释胶囊)、复方氨酚美沙芬片(康得、复方右美沙芬片、复方美沙芬片)、复方美沙芬胶囊、复方右美沙芬胶囊、复方美沙芬溶液、复方氢溴酸右美沙芬糖浆、复方马来酸卡比沙明胶囊、复方盐酸苯丙醇胺颗粒剂、复方盐酸苯丙醇胺糖浆、复方苯丙醇胺片、复方苯丙醇胺胶囊、盐酸苯丙醇胺片、复方氯化铵糖浆、感冒灵胶囊、斯可服糖浆等易发生心律失常、高血压等严重不良反应；美国食品与药品管理局近期也有服用含PPA的药品发生出血性中风或脑出血病例的报道。这表明该药品制剂存在不安全问题。

为确保人民群众用药安全，我局研究决定：自通告发布之日起暂停使用和销售所有含PPA的药品制剂。

特此通告

国家药品监督管理局

二○○○年十一月十五日第17页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三18拜斯亭关于在国内暂停销售、使用西立伐他汀钠片（商品名：拜斯亭）的通知

国药监安[2001]375号各省、自治区、直辖市药品监督管理局：

由于西立伐他汀钠片（商品名：拜斯亭）与吉非贝齐药品合用有发生横纹肌溶解症不良反应的危险，为此拜耳医药保健有限公司已向我局报告停止在中国市场销售，我局已函复拜耳公司表示同意和支持。

现请你们立即通知所辖地区药品经营部门、医疗机构暂停销售和使用西立伐他汀钠片（商品名：拜斯亭）。

各省(区、市)药品不良反应监测机构要进一步加强对药品不良反应监测工作，对发生的药品不良反应按规定和程序及时报告。

国家药品监督管理局

二○○一年八月九日

第18页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三19龙胆泻肝丸事件关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知

国药监安[2003]79号各省、自治区、直辖市药品监督管理局：

最近，“龙胆泻肝丸”在使用中发生的不良反应问题，引起社会的关注。我局也正在不断收集整理和分析各地报送的有关“龙胆泻肝丸”的不良反应病。

为保证人民群众用药安全，我局在对此药依法进行不良反应监测工作的基础上，决定自2003年3月1日起对含关木通的“龙胆泻肝丸”严格按处方药管理，在零售药店购买必须凭医师处方。患者应在医师指导下严格按适应症服用。

请各省（区、市）药品监督管理局加强对药品不良反应的监测和宣传，引导广大群众正确对待药品不良反应，合理用药。同时将此通知转发各药品生产、经营企业和医疗机构并遵照执行。

国家药品监督管理局

二○○三年二月二十八日第19页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三20关于取消关木通药用标准的通知国药监注[2003]121号

各省、自治区、直辖市药品监督管理局：

为保证人体用药安全，解决历史上木通品种的混用问题，我局根据对关木通及其制剂毒副作用的研究情况和结果分析以及相关本草考证，决定取消关木通（马兜铃科）的药用标准。现将有关事宜通知如下：

一、凡生产龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸）、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为《中国药典》2000年版2002年增补本中收载的木通（木通科），其他国家标准处方中含有关木通的中成药品种务必于2003年6月30日前替换完毕。

二、替换后的品种涉及原标准需要修改的，须将修订后的标准报国家药品监督管理局药品注册司。

三、加强对含有关木通的中药制剂的监督管理，并通知辖区内药品使用单位，含关木通的中药制剂必须凭医师处方购买，并在医师指导下使用。明确肾脏病患者、孕妇、新生儿禁用；儿童及老人一般不宜使用；本品不宜长期使用，并定期复查肾功能。

以上请及时通知辖区内有关药品生产、经营企业和医疗机构，认真遵照执行。

国家药品监督管理局

二○○三年四月一日第20页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三21万络国家食品药品监管局要求企业加强本企业上市药品不良反应监测和报告工作

2004年9月30日，默沙东公司美国总部(默克公司)宣布基于目前研究实验中显示，万络存在一定的潜在隐患，在全球范围内自愿撤回治疗骨关节炎和缓解疼痛的药品万络(通用名：罗非昔布)。默沙东(中国)有限公司于2004年10月1日已开始着手从中国市场撤回万络的行动。万络，通用名罗非昔布(Rofecoxib)，为非甾体抗炎镇痛药，临床主要用于治疗骨关节炎症状和体征的短期和长期治疗、缓解疼痛和治疗原发性痛经。于1999年5月被批准在美国上市，现已经在80多个国家上市。2000年该药在中国获准进口，目前中国销售的罗非昔布主要是在美国生产，由杭州默沙东制药有限公司分装后在国内销售。为保障公众用药安全，防止意外用药事故或不良反应的发生，国家食品药品监管局肯定了默沙东(中国)有限公司主动从市场上撤回万络的做法，并要求在回收过程中要加强和当地药品监管部门的联系。同时，提醒使用该药的患者应及时与医生联系选择其他治疗药物。国家食品药品监管局要求所有制药企业都应加强本企业上市药品不良反应监测和报告工作。（2004.10.13）第21页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三22罗格列酮国家食品药品监督管理局关注药品“文迪雅”安全性问题

近日《新英格兰医学杂志》网站刊出的研究报告称，治疗Ⅱ型糖尿病的药物罗格列酮具有潜在的安全性问题。这项对42项临床研究进行的荟萃分析显示：在使用罗格列酮治疗Ⅱ型糖尿病的15500患者中，心肌梗塞及因心血管原因死亡的风险增高。国家食品药品监督管理局目前正对相关数据及资料进行综合分析。葛兰素史克（天津）有限公司2000年9月获准在中国生产马来酸罗格列酮片（商品名：文迪雅），现有4mg和8mg两个规格。目前，国家药品不良反应病例报告数据库中有关罗格列酮的不良反应主要有水肿（局部或全身）、皮疹、腹泻、低血糖、头晕头痛等，尚未发现此次研究相近不良事件的报告。国家食品药品监督管理局已经注意到此事件，并正在密切关注美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品评价局（EMEA）的调查结果和该药品在我国临床使用的安全性问题，将及时做出综合性评价。（2007.05.24）

第22页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三236、SFDA对ADR的处理警示修改说明书召回药品。第23页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三248、药品不良反应按发病机理分类——分为Ａ、Ｂ、Ｃ三类Ａ类：由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，在人群中的发生率高，但死亡率低。Ｂ类：与正常药理作用完全无关的一种异常反应，与剂量无关，通常很难预测。常规毒理学筛选不能发现。虽然发生率低，但死亡率高。如过敏反应、特异性遗传素质反应。Ｃ类：发生机理不明确，潜伏长，没有明确的时间关系，难以预测。如致癌反应。第24页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三259、同一种药品为什么有的人产生不良反应,有的人不产生？任何药品都可能会引起药品不良反应，但是由于人与人之间存在个体差异，不同的人对同一种药品的不良反应表现可以有很大的差别，有的人反应轻，有的人反应重；有的人是这种反应，有的人是那种反应。第25页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三2610、老年人的ADR发生率为何较高?老年人的ADR发生率较年轻人高，且随年龄增加而增加：51-60岁ADR发生率为14．4％61～70岁为15．7％71～80岁为18．3％81岁以上为24％。

第26页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三27老年人ADR发生率较高和多种因素有关。老年人肝肾功能减退，表现为肾小球滤过率和肾小管分泌能力降低、肾血流量明显减少而影响体内药物的排泄；以及肝血流量降低、肝药酶活性减弱而致解毒能力下降；老年人组织器官功能减退，靶器官对某些药物作用的敏感性增高；老年人有疾病多、用药品种多和营养欠佳的倾向。例如：老年人应用庆大霉素时，由于肾功能减退，该药半衰期延长而致肾毒性和不可逆性听觉和前庭功能损害；例如:普萘洛尔(propranolol)时，可因肝功能减退和血浆蛋白含量降低等原因，更易诱发该药的不良反应,出现头痛、眩晕、心动过缓、低血糖等反应。第27页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三2811、小儿是否容易发生药物不良反应?小儿特别是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用与肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统发育尚未完善，因而易发生药物不良反应。第28页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三2912、性别和ADR的发生率有何关系?一般而言，ADR的发生率女性高于男性。例如：保泰松引致的粒细胞减少,女性的发生率分别比男性高3倍。氯霉素引起的再生障碍性贫血，女性的发生率分别比男性高2倍。女性也较男性容易发生药物性红斑狼疮。由于男女生理机能的不同，妇女在月经期和妊娠期对泻药及其它刺激性强烈的药物敏感，有引起月经过多、流产及早产的危害。妊娠妇女服用阿司匹林后，分娩时容易引起出血量增多现象。第29页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三3013、种族与药物不良反应有何关联?种族不同发生的药物不良反应有所不同。例如，日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；而英国人和犹太人中慢乙酰化者达60～70％，这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者中，非洲黑人主要是缺乏G-6-PD-A，在服用伯氨喹、磺胺等药物出现溶血性贫血时，红细胞的损害不太严重，而高加索人主要缺乏G-6-PD-B，使用上述药物时，红细胞的损害就比较严重。对于心得安减慢心率的作用，中国人比美国人敏感，同样的治疗剂量，美国人表现为治疗作用，而中国人就可能出现不良反应。第30页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三3114、疾病是否会诱发ADR?疾病能改变药物的作用，既能改变药效学又能改变药代动力学，从而诱发不良反应。例如，便秘患者，口服药物在消化道内停留时间长，吸收量多，易发生不良反应。慢性肝病患者，由于蛋白合成作用减弱，血浆蛋白含量减少，使血中游离药物浓度升高，易引起不良反应。肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可达105h(一般患者t1/2为46h)，从而易致不良反应。肾病患者因肾功能减退，使许多药物的排泄受到影响导致药物蓄积而诱发不良反应。如多粘菌素，患者的肾功能正常时，其神经系统的不良反应发生率约为7％，而肾功能不良时可达80％。因此，肝肾疾病患者，不宜采用与一般患者相同的剂量和给药间隔时间，否则就容易发生ADR。第31页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三3215、服药时为何不能饮酒?酒含有乙醇。乙醇除了加速某些药物在体内代谢转化，降低疗效外，也可能诱发ADR。长期饮酒可能引起肝功能损害，影响肝脏对药物的代谢功能，使许多药物的不良反应增加；特别是服药时饮酒，可使消化道血管扩张，增加药物吸收，从而易引起ADR如服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。另外，有些药物能加重乙醇对人体的损害。如，雷尼替丁可减少胃液分泌，加重乙醇对胃粘摸的损害；甲硝唑可抑制乙醛脱氢酶的活性，加重乙醇的中毒反应。因此，服药时不宜饮酒。

第32页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三3314、营养状况和饮食对ADR的发生有什么影响?患者的营养状况和饮食习惯会影响药物的作用。营养不良时，患者对药物作用较敏感，对ADR的耐受性也差。长期的低蛋白饮食或营养不良时，可使肝细胞微粒体酶活性下降，药物代谢速度减慢，易引起不良反应。当维生素B6缺乏时，会加重异烟肼对神经系统的损害。富含脂肪的食物，能增加机体对脂溶性药物的吸收，如可使地西泮在短时间内达到较高血浓度而引起药物不良反应。用某些饮料送服药物可引起不良反应，如柚子汁可使特非那丁的血浓度成倍增长而引起心、脑等脏器损害。所以，营养状况和饮食习惯对ADR的影响也是不能忽视的。第33页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三3416、制剂的安全性与其所含的各种成分有何关联?制剂的安全性不仅和其主要成分有关，也与主要成分的分解产物和副产物，以及制剂中的溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等有一定关联。1937年美国发生的磺胺酏剂中毒事件，是由于用二甘醇(diethylglyeol)代替乙醇作溶剂而造成107人死亡；在60年代，有报道应用四环素后产生范康尼样综合症(Faconi-likesyndrome)，出现恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒等症状，系由四环素的降解产物4-差向脱水四环素所致；乙酰水杨酸原料中所含副产物乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐可引起哮喘，荨麻疹等变态反应；苯妥英钠注射液静注后出现的低血压和其溶剂丙二醇有一定关联；咪康唑注射液静注治疗期间血胆固醇和甘油三酯浓度升高是由表面活性剂(eremophorEL)所致；防腐剂如对羟基苯甲酸酯类，色素如酒石黄均可引起荨麻疹等不良反应。第34页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三3517、严重不良反应是指哪些反应？根据《药品不良反应监测管理办法(试行)》第13条规定：上市五年以上的药品，主要报告该药品引起的

严重、罕见或新的不良反应。严重不良反应(seriousadversereaction)是指:致死危及生命致残丧失活动能力以及导致住院或住院时间延长的反应。第35页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三36二、抗菌药物不良反应第36页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三372006年北京市药品不良反应报表情况分析报表总数：12740份药品不良反应报表．涉及药品880种。按照药品分类统计：化学药累计15506例，占87.0％；中（成）药累计2242次，占12.6%，生物制品累计68次，占0.4%。化学药中排在前三位的：抗微生物药，分别占全部累计频次的47.0%。中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的９.２%。循环系统用药，6.1%。第37页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三38抗菌药物分类青霉素类头孢菌素类氨基糖苷类大环内酯类四环素类林可胺类喹诺酮类甲硝唑类第38页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三39一、青霉素类的主要不良反应过敏性反应泌尿系统反应神经系统反应第39页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三40青霉素类的主要不良反应过敏反应β内酰胺类抗生素过敏反应发生率１～１０％。大多数为迟发型过敏反应。主要表现为皮疹、发热、溶血及血清病样反应。类患者相对禁用β内酰胺类抗生素。少数为速发型过敏反应：万分之一发病率．其中１０％是致命的。主要表现：给药后1小时内出现的荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛或过敏症状等。这类患者禁用β内酰胺类抗生素。口服青霉素类过敏反应：方世平1,杨宝玉2,潘振宇1,王燕平3，青霉素类口服制剂不良反应系统性定量分析，中国药房2004年第15卷第9期第40页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三41青霉素类口服制剂不良反应系统性定量分析

(阿莫西林、青霉素Ⅴ钾和氨苄西林)目的：探索青霉素类口服制剂(QMSK)不良反应(ADR)的发生规律。方法：以《中国药学文摘》1995年1月～2003年4月发表的QMSK的ADR文摘为线索，检索原刊文献，按设定的标准进行统计分析。结果：QMSK所致的ADR共计334例，其中男性121例,女性213例；ADR以药疹为主(74.155%)；73.15%过敏性休克是首次服药后30分钟以内发生；以阿莫西林的ADR报道最多。结论：QMSK亦应按其注射剂的规则应用。第41页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三42表2：QMSK所致ADR一览表不良反应例/次(%)伴随症状不良反应例/次(%)伴随症状药疹249(74.155)29耳鸣110休克34(10.118)0精神障碍110剥脱性皮炎9(2.169)0皮肤色素沉着110大疱性表皮松解坏死症7(2.110)0瘙痒111血管神经性水肿4(1.120)11紫癜08淋巴结肿大3(0190)0肝功能异常06癫痫样发作2(0.160)0恶心呕吐06肝炎2(0.160)0黄疸03血压升高2(0160)0死亡05哮喘2(0160)0口舌麻木05血尿2(0160)0心肌梗塞01腹痛3(0160)7关节痛02晕厥2(0160)8头痛01抽搐2(0160)0发热016出血性肠炎2(0160)0呼吸困难018喉头水肿10胸腹水01包皮水肿10尿崩症01食管溃疡10肺纤维化01急性造血功能停滞10血小板减少10合计334(100)141第42页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三43ADR种类涉及皮肤、消化系统、心血管系统、血液系统、神经精神系统、呼吸系统、泌尿系统、骨关节和淋巴系统等9个器官系统。涉及变态反应的占91.162%。而药疹占其中的83.123%，过敏性休克占其中的10.18%。以变态反应为主。第43页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三44过敏性休克:发生时间：73.15%是首次口服后30分钟以内发生,具有典型的过敏性休克的特征—血压下降。发生最早的是口服1分钟后，血压迅速下降至零。多次口服后迟发性过敏性休克最长时间为口服后6h，继皮疹后发生休克症状。救治方法：按青霉素过敏性休克抢救方法施救,一般在30分钟以内恢复。如果抢救不及时,可引起死亡。在本次调查中，31例经及时抢救恢复，3例死亡。第44页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三45药疹:发生时间：最短的在首次口服后20分钟,最长在连续用药后的第28天。绝大部分(89.16%)在距首次口服后6h～2周内出现症状。症状：红色小粟粒样丘疹、斑疹,并逐渐融合成片;瘙痒;出疹顺序为先从肢端,再向躯干泛发于全身,以躯干发疹为甚。个别伴血管神经性水肿和发热、皮肤潮红等。恢复时间：76.71%的病例可在停药后24小时～2周内恢复。如果未能及时停药,或年龄较小或太大,或特异质,可能引起严重后果。第45页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三46性别差异：药疹女性明显多于男性。其它皮肤反应如剥脱性皮炎、大疱性表皮松解坏死症以及血管神经性水肿等是较严重的皮肤过敏反应,共发生14例。处理不及时或特异质者可能引起死亡。第46页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三47青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析摘要目的：探讨青霉素类药物致泌尿系统不良反应的一般规律及特点。方法：对近10年来国内公开发表的有关青霉素类药物致泌尿系统不良反应文献进行整理、分析。结果：不良反应病例共57例,包括急性肾功能衰竭12例（死亡1例）、血尿3例、尿蛋白异常29例、尿崩症和尿潴留5例、肾绞痛3例、急性间质性肾炎5例。结论：临床应重视青霉素类药物可致泌尿系统的不良反应,确保用药安全。曹健*,张恩娟#,卢来春,刘同华，青霉素类药物致泌尿系统不良反应分析，中国药房2006年第17卷第4期第47页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三48二、头孢菌素类抗生素不良反应目前，已有四代产品，应用十分广泛，主要有八大不良反应。（1）过敏反应头孢菌素类药物可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等不良反应。头孢菌素的过敏性休克类似青霉素休克反应。两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应(3~6%)。因此，对青霉素过敏及过敏体质者应慎用，（2）胃肠道反应和菌群失调多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等反应。头孢菌素类药物对肠道菌群有较强的抑制作用，长期或大剂量使用头孢菌素类抗生素可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏。另外，也可引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代头孢菌素为甚。（3）肝毒性多数头孢菌素大剂量使用可导致氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、血胆红素等值的升高。（4）造血系统毒性头孢菌素偶可致红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多等。以及急性溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜。第48页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三49（5）肾损害绝大多数的头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表现为血尿、尿潴留、尿频尿急、急性肾炎、肾功能衰竭等。其中头孢噻啶的肾损害作用最显著。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素、右旋糖苷合用，肾损害显著增强。（6）凝血功能障碍由于头孢菌素抗生素都能抑制肠道菌群产生维生素K，使凝血机制发生障碍，因此具有潜在的致出血作用。凝血功能障碍的发生与头孢菌素抗生素药物的用量大小，疗程长短直接有关。严重者出现消化道出血。（7）神经系统损害:

表现为头痛、三叉神经痛、锥体外系反应、脑水肿、颅内压增高、神经炎、癫痫、惊厥、抽搐，产生幻觉、兴奋多语等。（亚胺培南有中枢兴奋反应）（8）与乙醇联用产生“双硫醒”样反应双硫醒能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生不适反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。当与乙醇联合应用时（喝酒或者接触酒精等），也可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”。第49页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三50头孢菌素类药物653例不良反应分析收集、分析近10年（1991～2002）国内文献报道的653例头孢菌素类药物致不良反应病例。不良反应类型例数泌尿系统损害172过敏反应合计144（其中9例由于过敏性休克致死）神经系统损害62二重感染55消化系统损害46肤皮及粘膜损害43血液系统损害33心血管系统损害29呼吸系统损害13其他56合计

653彭芳辰1,史岑2,史双来，头孢菌素类药物653例不良反应分析，中国药房2003年第14卷第6期第50页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三51三、氨基糖苷类主要不良反应耳毒性：前庭功能失调：卡那霉素、链霉素、庆大霉素。耳蜗神经损害：卡那霉素、阿米卡星。肾毒性：主损害近端肾小管，可出现蛋白尿、管型尿，红细胞、尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多。联用头孢菌素以及右旋糖酐可加强本类药物的肾毒性。卡那=西索＞庆大＝阿米＞妥布＞链霉素．神经肌肉阻滞：具有类似箭毒的阻滞乙酰胆碱和络合钙离子作用，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等。可用新斯的明和钙剂对抗。以链霉素和卡那霉素发生率为多。肌无力症和接受肌肉松驰药者禁用。其它：唇、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。菌群失调、胆红素上升。口服可引起脂肪性腹泻。第51页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三52四、大环内酯类肝损害胃肠道反应第52页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三53大环内酯类抗生素的不良反应分析[摘要]目的：探讨大环内酯类抗生素的不良反应及用药安全性。方法：将1671（10年）例大环内酯类抗生素的不良反应按新老品种分成二组进行对比分析。结果：新品种的不良反应除肝损害外其它均小于老品种。结论：新品种的抗微生物作用增强，不良反应减少，但应警惕临床应用中的肝损害。王荣环，大环内酯类抗生素的不良反应分析，天津医科大学学报，第10卷Vol.10第53页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三54表1：克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、交沙霉素ADR表现例数构成比(%)胃肠道反应9

2.94过敏反应268.50过敏性休克82.61过敏性紫癜61.96肝损害21871.24心脏毒性92.94肾损害90.65耳毒性21.96神经系统毒性61.96静脉炎62.29出血性结肠炎70.33上消化道出血10.98黑舌黑牙10.33低血压10.33血液系统30.98总例数306100

第54页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三55表2：红霉素、白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素ADR表现例数构成比(%)胃肠道反应111481.61上消化道出血20.15过敏反应1077.84过敏性休克312.27过敏致死30.22过敏性紫癜7

0.51

过敏性肺炎40.29过敏性结膜炎30.22肝损害50.37心脏毒性191.39肾损害90.66耳毒性90.66神经系统毒性282.05肥厚性幽门狭窄70.51呼吸系统损害40.29黑舌黑牙10.07急性关节炎20.15血液系统20.15其它80.59总计1365100第55页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三56五、四环素类主要不良反应消化道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。肝损害：恶心、呕吐、黄疸、肝酶升高、呕血、便血等，严重者可致昏迷而死亡。肾损害：血尿素氮、肌酐值升高、多见于原有肾功能不良者。影响牙和骨骼发育：8岁以下儿童禁用、孕妇禁用、哺乳期妇女慎用。过敏反应：皮疹、荨麻疹、药热、哮喘、光感性皮炎。菌群失调：由于为广谱抗菌药。第56页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三57六、林可胺类常见的ADR:(1)胃肠道反应：口服或注射给药均可发生，表现为纳差、恶心、呕吐、胃部不适、舌尖或肛门瘙痒和腹泻，后者多于用药后3～10d内发生，严重者可引起伪膜性肠炎。(2)肝脏损害：大剂量可致转氨酶升高、胆红素升高和肝脏病理改变。(3)过敏反应：药疹、皮炎、黏膜溃疡、血管神经性水肿、血清病及日光过敏等。有时致哮喘、嗜酸粒细胞增多、血小板减少性紫癜等。(4)心血管反应：大剂量快速静脉注射可致血压下降、心电图改潮红及发热感等,甚至可致心跳骤停。本药不可直接静脉推注,宜稀释后静脉点滴,滴速要慢。(5)有神经肌肉阻滞作用。（6）其他:可致口周麻木、耳鸣、眩晕等。第57页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三58林可霉素2003年第1季度,国家药品不良反应监测中心报道该药ADR病例144例。其中严重ADR:呼吸困难2例。听力下降7例(<18岁)。四肢无力、吞咽困难1例。休克样反应16例，表现为面色苍白、血压下降，严重者呼吸心跳骤停，其中5例死亡。第58页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三59林可霉素典型例证:病例1,女,18岁,发热、咳嗽，肌注林可霉素300mg,2次/d。用药后第3天,双耳鸣,未停药。1周后,力下降，左耳25～80dB，右耳25～90dB，为药物中毒性耳聋。病例2,女,46岁,上呼吸道感染，肌注林可霉素600mg，5min后，出现头晕、眼花、胸闷、心悸、面色苍白、出冷汗，血压74/48mmHg，心率120次min。停药，对症治疗好转。第59页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三60林可霉素注意事项:(1)严格掌握适应证，加强临床用药监护。(2)询问药物过敏史，对林可霉素和克林霉素有过敏史者禁用。(3)鉴于林可霉素有神经肌肉阻滞作用，使用时要严格遵循药品使用说明书规定的用法、用量，避免超量、过速静脉滴注，与麻醉药、肌松药联用时注意调整剂量。（4）林可霉素可引起过敏性休克，使用剂量过大或给药速度过快可引起致死性药物不良反应。第60页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三61老年男性慎用林可霉素近年临床观察证明，该药可引起老年男性尿潴留，发生率约为0.9％。这是林可霉素的药物不良反应，还是因服药老人患有前列腺增生，目前还不十分清楚。但已有研究证明，该药对神经肌肉的连接通路有阻断作用，这可能与发生老年尿潴留有关。因此，有专家建议，在有多种抗生素可供选择的情况下，老年男性，尤其是50岁以上的男性患者，应慎用林可霉素，对患有老年前列腺增生的患者则应禁用林可霉素。第61页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三62克林霉素1.常见ADR：基本与林可霉素相同。2.严重ADR：截止2003年第1季度,国家药品不良反应监测中心报道该药注射液ADR病例共503例。其中：皮肤损害318例(63%),消化系统症状165例(28%),呼吸困难6例,过敏性休克14例。第62页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三63克林霉素典型病例女,28岁，上呼吸道感染，克林霉素0.45g静脉滴注，5min后，出现面色苍白、口唇发绀、短暂神志不清、四肢冰冷，血压0/0mmHg，心率50次P/min。收集全军及北京地区部分医院248例(260例次)ADR报道(1998年1月～2002年8月,15～87岁),涉及口服(盐酸克林霉素)、肌内或静脉注射剂型(克林霉素磷酸酯),共11个品种。口服治疗剂量：0.15～0.30g,3次Pd；肌内或静脉治疗剂量：0.3～0.6gP次，8～12h1次。结果：(1)主要为皮肤及其附件损害61.2%、胃肠系统损害15.5%以及中枢神经系统损害10.3%。(2)严重ADR表现：顽固腹泻，血尿，呼吸困难，过敏反应伴抽搐及过敏性休克等。临床表现类型而言，发病机制多数为过敏反应。第63页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三64林可霉素和克林霉素神经肌肉阻滞作用1.作用机制：两药有神经肌肉阻滞作用，其作用点是全方位的，即对突触前、受体、通道及肌肉均具阻滞作用。2.联合用药问题：本类药与麻醉药、肌松药、镇痛药、催眠药、镇静药、其他中枢神经系统抑制药及某些抗生素(氨基糖苷类、万古霉素类)等联用时，均可能因其各自的神经肌肉阻滞与中枢抑制作用的累加和协同，出现肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，导致呼吸与心跳骤停。张忠鲁，大环内酯类抗生素、林可霉素、克林霉素的不良反应，医师进修杂志2005年11月第28卷第11期上半月版第64页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三65七、喹诺酮类主要不良反应消化道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹胀等。中枢反应：头痛、头晕、睡眠不反、可致精神症状、诱发癫痫。肾损害：结晶尿。肝损害：血液系统：粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少。影响儿童和胎儿软骨发育：禁用于孕妇，对儿童的安全性尚未确定。影响血糖：跟腱疼痛、发炎或断裂。第65页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三66369例喹诺酮类药物不良反应分析将我中心（广西）1995年1月-2004年12月收到的自愿呈报的369例喹诺酮类抗菌药物不良反应报表，其中男性167例,女性202例。第66页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三67表2：ADRs累及的系统/器官及主要临床表现累及系统和器官例次(百分比/%)主要临床表现皮肤及其附件18928.0皮疹、瘙痒全身性10816.0过敏性休克、过敏反应、发热、寒战、胸闷交感副交感神经系统659.7潮红、腹泻、苍白、心悸、多汗、呕吐中枢及外周神经系统466.9头晕、头痛、抽搐、麻痹、昏迷、癫痫大发作失语胃肠系统629.3恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便血心外血管405.9潮红、静脉炎、过敏性紫癜血小板障碍294.3血小板减少心血管系统一般274.0面色苍白、紫绀用药部位243.6注射部位水肿、疼痛、瘙痒、皮肤坏死呼吸系统223.3呼吸困难、紫绀、喉水肿神经紊乱142.1幻觉、谵妄、异常兴奋白细胞和网状内皮系统101.5白细胞减少、粒细胞减少肝胆系统81.2肝功能异常、黄疸视觉损害81.2眼痛、视力模糊、结膜充血红细胞异常50.7溶血性贫血心率及心律紊乱50.7心悸代谢和营养障碍50.7水肿肌肉骨骼系统20.3上肢疼痛免疫功能紊乱20.3真菌感染听觉和前庭功能10.1耳鸣泌尿系统10.1排尿困难内分泌紊乱10.1脱发总计369100唐双意·369例喹诺酮类药物不良反应分析，中国医院药学杂志2006年第26卷第3期。第67页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三68因果关系评价、程度分级及转归

因果关系评价肯定的16例,很可能的325例,可能的28例。程度分级严重ADR有82例,中度125例,轻度162例。转归治愈275例,好转93例,死亡1例。第68页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三69表3：严重ADRs及相关药物不良反应表现例次药品名称中枢及外周神经系统损害46环丙沙星(7)、氧氟沙星(5)、诺氟沙星(4)、氟罗沙星(11)、左氧氟沙星(11)、司帕沙星(2)、洛美沙星(4)、培氟沙星(2)神经紊乱(精神症状)14左氧氟沙星(5)、氟罗沙星(4)、洛美沙(3)、氧氟星、诺氟沙星粒细胞减少9左氧氟沙星(9)肝功能损害8左氧氟沙星(4)、环丙沙星(2)、洛美沙星、培氟沙星过敏性休克2氧氟沙星(2)黄疸1培氟沙星死亡1青霉素/环丙沙星白细胞减少1依诺沙星总计82注:括号内数字为发生例次第69页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三70严重ADRs从表3可见，发生的严重ADRs例次最多的是中枢及外周神经系统损害。死亡病例：患者使用青霉素时出现寒战、高热、头痛，最高温度达到42.2℃。次日改用环丙沙星，输注过程中出现寒战、气促呼吸困难，全身黄染有出血点，最后由于多器官衰竭死亡。第70页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三71加替沙星的不良反应分析摘要目的:探讨加替沙星致不良反应的特点及一般规律,为临床合理用药提供参考。方法:对1999～2006年国内、外主要医药期刊报道的754例和我院上报的35例加替沙星不良反应进行统计、分析。结果:加替沙星不良反应主要有胃肠道反应、神经系统反应、皮肤及附件损害、糖代谢异常、心血管系统反应、肝毒性、过敏性休克等。结论：临床应重视加替沙星不良反应的危险性。第71页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三72性别与年龄在所统计的789例中，男性332例,女性457例;年龄最小21a,最大91a,平均年龄(4516±1813)a。不良反应一般发生在5min～1h内，最快者为1min,最慢者为25d，而严重不良反应症状通常出现在用药后2～6d。第72页，讲稿共94页，2023年5月2日，星期三73表1：ADR涉及的系统、器官及主要临床表现累及的系统或器官主要临床表现例数/n构成比/%胃肠道反应恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃肠胀气、食欲不振、胃部不适、上腹部不适25432.12神经系统反应头晕、头痛、耳鸣、烦躁、恐惧、坐卧不安、幻觉、视物不清、四肢痉挛性强直样抽搐16020.13皮肤及附件损害皮肤红肿、瘙痒、静脉炎、皮疹、丘疹、嘴唇红肿、面部水肿14318.11糖代谢异常心慌、出冷汗、心悸、头晕、血压下降、