第三节　促动力药

第三节促动力药Prokinetics概述促动力药（Prokinetics）:是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病.–如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等–大都是常见病主要药物甲氧氯普胺(Metoclopramine)（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）

Cisapride（通过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类的红霉素等西沙必利Cisapride

普瑞博思

Preputsid结构与化学名（±）顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺结构特点苯甲酰胺的衍生物顺式异构体光学活性哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消体发现过程Cisapride是从早期的止吐药甲氧普胺（Metoclopramine）发展起来的Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用结构改造考虑到许多天然和合成的活性物质均具乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替换。大量合成合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰Metoclopramine的衍生物Cisapride最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride合成鉴别

含氟原子–可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别试液：黄色；空白：红色作用机制

Cisapride不激活乙酰胆碱受体–不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不通过作用于目前人们熟知的受体作用–多巴胺D2受体–α-、β-肾上腺素能受体–5-HT2受体–组胺H1和H2受体–阿片μ受体等作用机制在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用临床应用

Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病辉煌的记录作为促动力药，西沙比利取得很大的成功.–到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典在世界上主要的国家都已上市–在1997年，该品在世界最畅销的500名处方药中，排名25位

销售额:10.4亿美金不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常–至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡.取销该药品的上市许可

2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊,决定撤消该药品的上市许可–待进一步全面评价后，再重新审查我国也把该品限制在医院使用启示本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的甲氧普胺

Metoclopramide

胃复安，灭吐灵苯甲酰胺的衍生物结构与化学名

N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺结构特点结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似–苯甲酰胺的类似物但无局部麻醉和抗心率失常的活性合成路线鉴别本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失可发生重氮化反应，用于鉴定–用亚硝酸钠液滴定法测定含量临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂具有促动力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效--对反流病效果不佳.多潘立酮

Domperidone

吗丁啉Motilium结构和化学名5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮结构特点苯并咪唑的衍生物作用特点较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂对小肠和结肠平滑肌无明显作用与甲氧普胺比较

本品的极性较大，不能透过血脑屏障较少Metoclopramine的中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）止吐活性较Metoclopramine小

第四节肝胆疾病辅助治疗药物

AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases一、肝病辅助治疗药肝脏病变引起–由病原体感染病毒、细菌、原虫等，–或因毒素、化学药物的损害–遗传基因缺陷所致代谢障碍–及自身免疫抗体反应异常导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变病毒性肝炎发病率高，危害最大治疗肝炎的药物的研究较为落后–至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞的再生。‘保肝药物’临床上使用的肝病辅助治疗药物，可用作对症治疗，属于维生素或肝脏代谢中所需的物质–尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论联苯双酯Bifendate

我国创制的肝炎治疗的降酶药物结构和化学名4，4-dimethoxy-5，6，5′，6′-dimehtylenedioxy-dimethoxycarboxyl-biphenyl发现过程用现代药学方法研究中药五味子得到的治疗肝炎的药物五味子五味子蜜丸和粉剂中医常用的滋补强壮药在20世纪70年代初，发现：五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，并能改善患者的症状。“五仁醇”五味子的水煎剂无效果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用--其它部分无效

“五仁醇”片剂上市–五味子仁的乙醇提取物制成–用于临床治疗慢性肝炎–确有降低谷丙转氨酶的作用寻找五味子的有效成分从五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。均为木脂素类似物甲素乙素丙素五味子的有效成分

除五味子甲素外这些成分在不同程度上，都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低成分中五味子乙素含量最高

有效成分--先导化合物

7例慢性肝炎的试验，疗效较好为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物

五味子丙素

为新分离出的单体–有较好的降谷丙转氨酶作用–含量仅占0.08%全合成五味子丙素

目标：–确证其化学结构––进行药理研究结论––确证了五味子丙素的化学结构为五味子丙素α体–不是最初认定的结构–后命名为五味子丙素γ体的结构初步的药理研究由于五味子丙素的全合成难度较大–10步）–无法提供样品作药理研究把31个中间体和类似物–进行了初步的药理研究

次甲二氧基与降酶作用有关

16个化合物表现出肯定的降酶活性–苯环上有次甲氧基的有效物质占15个进一步的研究

选择Bifendate及二苯乙烯作了进一步的研究––五味子丙素γ体的中间体–放弃了二苯乙烯得到新药

Bifendate，发展为一保肝药物–化学结构较为简单，合成容易，利于生产，–几无毒性–尽管生物活性不是最高于二十世纪八十年代初在我国上市，供临床使用研究开发历程合成路线

联苯为基本骨架对称的化学结构鉴别

异羟肟酸铁盐试验显暗紫色亚甲二氧基在浓硫酸作用下产生甲醛–后者能与变色酸成紫红色鉴别联苯的特征紫外吸收带–278±1nm–用于定性和定量