脑卒中二级预防策略及药物评价

脑卒中二级预防

策略及药物评价中山大学附属第一医院神经科苏镇培本文档共56页；当前第1页；编辑于星期二\6点15分二级预防的重要性脑卒中复发率很高。二级预防策略就是长期门诊治疗策略。正确二级预防可有效控制和减少复发。不正确的二级预防方法不能减少复发，甚至可能促进复发。关系千百万患者健康、经济的大事。本文档共56页；当前第2页；编辑于星期二\6点15分一级预防概念脑血管病的一级预防系指发病前的预防，即通过早期改变不健康的生活方式，积极主动地控制各种危险因素，从而达到使脑血管病不发生或推迟发病年龄的目的。本文档共56页；当前第3页；编辑于星期二\6点15分AHA/ASAGuideline:PrimaryPreventionofIschemicStroke

Stroke.2006;37:1583-1633.Thisguidelineprovidesanoverviewoftheevidenceonvariousestablishedandpotentialstrokeriskfactorsandprovidesrecommendationsforthereductionofstrokerisk.本文档共56页；当前第4页；编辑于星期二\6点15分世界卫生组织（WHO）卒中及其他脑血管病特别工作组报告

“预防卒中是人群和个人保健措施的主要目的，识别卒中危险因素并且采取措施消灭或减少其影响是减低卒中发病率和死亡率的根本所在。对于个体来说，任何单一危险因素或多个危险因素联合存在都不能预示将发生卒中，相反，缺乏任何巳知的卒中危险因素也不能确定卒中就不会发生。然而，有充分的信心断言卒中发生的机率明显受这些危险因素存在的影响。所以，减少危险因素是卒中预防的一个重要步骤，它是临床医生和公共卫生官员迫切要了解的。Stroke,1989,20:1407

本文档共56页；当前第5页；编辑于星期二\6点15分二级预防概念我们制定这些推荐以帮助那些已能对具体患者的缺血性卒中病因做出解释并正在着手进行治疗以降低复发性事件和其他血管性转归风险的临床医生。根据局灶性脑损伤推测的机制和血管病变的类型和部位，缺血性卒中可分为不同的类型。经典的分类分为大动脉（颅内或颅外）粥样硬化性梗死、心源性脑栓塞、小血管病变、其他明确的病因（如动脉夹层分离、高凝状态或镰状细胞病）引起的脑梗死以及病因不明性梗死。美国心脏协会/卒中协会《缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南》可见，二级预防主要针对病因。本文档共56页；当前第6页；编辑于星期二\6点15分《中国脑血管病防治指南》

人民卫生出版社，2007年1月第1版.18页

“了解首次卒中的病因学机制,对于积极有效地进行卒中的二级预防至关重要。首次缺血性卒中的病理生理学机制主要分为4种类型：动脉硬化血栓形成性梗死、心源性栓塞、腔隙性梗死和原因不明型。”本文档共56页；当前第7页；编辑于星期二\6点15分脑卒中的病因与“危险因素”危险因素是临床流行病学概念。病因明确的疾病应针对病因防治。脑卒中是一大类疾病(多种疾病)，的总称而非单一疾病。每一类型的脑卒中病因基本明确。本文档共56页；当前第8页；编辑于星期二\6点15分卒中常见病因小血管疾病颅内出血心源性栓子大动脉疾病卒中常见病因本文档共56页；当前第9页；编辑于星期二\6点15分卒中病因众多卒中病因高血压小动脉硬化动脉粥样硬化心源性栓子其他动脉炎、动脉病动脉栓塞穿支动脉疾病颅内动脉粥样硬化颈动脉狭窄血流减少颈动脉狭窄血流减少颈动脉斑块破裂形成栓子栓子主动脉弓斑块房颤瓣膜病心源性栓子心室附壁血栓本文档共56页；当前第10页；编辑于星期二\6点15分脑卒中分类病因（基础）出血性脑卒中

脑出血高血压小动脉硬化、血管淀粉样变蛛网膜下腔出血先天动脉瘤，AVM缺血性脑卒中

动脉血栓性脑梗塞动脉粥样硬化，各种动脉病心源性脑栓塞房颤等心脏病腔隙性脑梗塞高血压小动脉硬化，小栓塞本文档共56页；当前第11页；编辑于星期二\6点15分脑血管病的病因

基本病因一、血管壁病变

（一）高血压脑小动脉硬化：脑出血，腔梗

（二）脑动脉粥样硬化：血栓性梗死，栓塞

（三）其他血管病变：1.先天发育异常

2.感染和非感染性动、静脉炎

3.中毒、代谢性疾病导致的血管壁病变二、心脏病

是心源性脑栓塞的病因

本文档共56页；当前第12页；编辑于星期二\6点15分脑血管病的病因（2）

促发因素一、血流动力学因素

1.高血压或低血压

2.心脏功能和血容量改变

3.侧枝循环功能差

二、血液成份异常

1.红细胞增多症；异常球蛋白血症等。

2.血小板减少或功能异常。

3.凝血或纤溶系统功能障碍。本文档共56页；当前第13页；编辑于星期二\6点15分小结脑卒中首先要明确类型和病因而不是危险因素。脑卒中的类型，引起的血管或心脏病因都是明确的：可以根据病史，病理、影像、化验等方法证实或证伪。病因不明的只是高血压、动脉粥样硬化和糖尿病。这三种疾病才要深入研究危险因素和确定病因。本文档共56页；当前第14页；编辑于星期二\6点15分腔隙性梗塞－东方人最常见的缺血性卒中亚型本文档共56页；当前第15页；编辑于星期二\6点15分东西方卒中类型的差异最近有日本学者指出：日本人的脑出血的发病率比西方人高5倍，其部分原因是日本人有高的脑小动脉病变流行率和高盐摄入导致的高血压，特别在老人。中国人的脑出血发病率与日本人相近甚至更高。

Stroke.2008;39:000-000.(6月)

日本缺血性卒中亚型：腔隙性梗塞51%to61大动脉闭塞性梗塞25%to26%心源性脑栓塞11%to17%中国腔隙性梗塞占40%～50%。在西方人只占15%28%。

本文档共56页；当前第16页；编辑于星期二\6点15分

高血压性脑血管病病理病理基础：高血压小动脉硬化两种小动脉病理类型（可存在同一脑中）：早期－小动脉壁变性：－纤维素性坏死、透明样变－微动脉瘤－脑出血、微出血晚期－微、小动脉硬化：管壁增厚、狭窄闭塞－

腔隙性梗塞白质疏松，皮层下白质脑病血管性认知障碍－血管性痴呆促进大中动脉粥样硬化

本文档共56页；当前第17页；编辑于星期二\6点15分

当前国内外的新预防策略：

脑卒中预防分层策略本文档共56页；当前第18页；编辑于星期二\6点15分危险因素高危中危低危血压>140/90或我不清楚120-139/80-89<120/80胆固醇>240或我不清楚200-239<200糖尿病是临界否吸烟我仍在吸烟我尝试戒烟我不吸烟房颤我经常心律不齐我不清楚我的心律正常饮食我超重我轻微超重我的体重正常运动我从不运动我偶尔运动我经常运动我的家族成员有卒中史是不清楚否评分（每格＝1）本文档共56页；当前第19页；编辑于星期二\6点15分你的危险程度有多高？中危高危极高危本文档共56页；当前第20页；编辑于星期二\6点15分卒中二级预防中降压药物分层选择缺血性卒中伴高血压发病一周内发病一周以上明确动脉粥样硬化证据其他严重脑供血动脉狭窄轻中度脑供血动脉狭窄低灌注事件非低灌注事件不用降压药试验性降压CCBACEI/ARBCCBACEI/ARBACEI/ARBCCB本文档共56页；当前第21页；编辑于星期二\6点15分脑卒中/TIA预防中抗血小板治疗的分层用药其它缺血性卒中或TIA只有危险因素的高危人群（一级预防）缺血性卒中或TIA，伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟）脑动脉支架或其他成形术动脉-动脉栓塞事件临床描述阿司匹林＋氯吡格雷治疗方案危险分层极高危高危中度高危中危氯吡格雷阿司匹林或氯吡格雷阿司匹林本文档共56页；当前第22页；编辑于星期二\6点15分脑卒中/TIA二级预防中他汀药物的分层用药其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂>2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dL）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dL）或降低幅度>40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.本文档共56页；当前第23页；编辑于星期二\6点15分他汀预防卒中/TIA本文档共56页；当前第24页；编辑于星期二\6点15分缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南

美国心脏协会/卒中协会与心脏病形成对比，高胆固醇血症和高脂血症还不能确定为初发或复发性卒中的危险因素。总体来说，先前的观察性队列研究表明，胆固醇水平与缺血性卒中风险仅呈微弱的正相关，或者血浆胆固醇水平与总的卒中之间无明确关系对于胆固醇增高、合并冠状动脉疾病或存在动脉粥样硬化证据的缺血性卒中或TIA患者，应根据NCEPⅢ指南进行处理，包括生活方式改变、饮食指导、药物推荐（Ⅰ级推荐，A级证据）本文档共56页；当前第25页；编辑于星期二\6点15分他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议2007年1月在《中华内科杂志》上发表《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议》(以下简称《中国专家建议》)是国内有关专家经过充分讨论后达成的专家建议，期望能给临床医生以明确的指导。本文档共56页；当前第26页；编辑于星期二\6点15分《中国专家建议》认为：“血脂异常是缺血性脑卒中／TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中风险增加。降低胆固醇治疗是减少卒中风险的有效手段之一，应引起医生的足够重视。”推荐：“有缺血性卒中／TIA的患者，应尽早完善血脂检查，基线LDL-C>2．6mmol／L(100mg／dl)者，建议他汀类药物治疗，将LDL-C降至2．6mmol／L(100mg／d1)以下，并定期监测血脂水平。”对缺血性卒中／TIA的极高危患者强化他汀药物治疗，将LDL-C降至2．1mmol／L(80mg／d1)以下或LDL-C降低40％以上，并定期监测血脂水平。

本文档共56页；当前第27页；编辑于星期二\6点15分脑卒中/TIA二级预防中他汀药物的分层用药其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂>2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dL）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dL）或降低幅度>40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.本文档共56页；当前第28页；编辑于星期二\6点15分

“他汀类药物能预防所有类型的缺血性卒中”

中华内科杂志

2008;47(7):1-3.

据中国多次人群血脂流行病学调查结果，多数地区和年龄组LDL-C平均值多超过2．6mmol／L(100mg／d1)。中国人LDL-C的合适范围定为<3.37mmol／L(130mg／d1)。故如按《中国专家建议》目标值，中国几乎所有缺血性卒中／TIA的患者都要用他汀治疗!本文档共56页；当前第29页；编辑于星期二\6点15分极高危患者定义《美国二级指南》引述“ATPⅢ指南的增补说明”的“极高危患者定义为：有明确的心血管病加上（1）多种重要危险因素（特别是糖尿病）；（2）严重且控制不良的危险因素（特别是持续吸烟）；（3）多个代谢综合征的危险因素；（4）急性冠状动脉综合征”。《中国成人血脂异常防治指南》采纳ATPⅢ指南的增补说明“极高危”的概念，但极高危只限于2种情况，即急性冠脉综合征和冠心病合并糖尿病为极高危。本文档共56页；当前第30页；编辑于星期二\6点15分《中国专家建议》没有中国证据

在强调循证医学的今天，任何防治指南、规范、共识都应以可靠证据为基础。但通读《中国专家建议》全文并无一处提供中国的流行病学研究和临床研究的相关证据，文后所附参考文献也无一篇中国文献。那只能让人理解为《中国专家建议》是完全根据国外的研究证据和指南提出的。本文档共56页；当前第31页；编辑于星期二\6点15分SPARCL试验对象《中国专家建议》大力推荐缺血性卒中或TIA患者二级预防强化他汀治疗的唯一根据是“强化降低胆固醇预防卒中(SPARCL)试验”。该试验组和对照组共4731例，年龄都＜65岁，说明其结果不适用于年龄＞65岁的患者。两组体重指数平均为27.4，接近肥胖，显然与中国人群不同。”。本文档共56页；当前第32页；编辑于星期二\6点15分本文档共56页；当前第33页；编辑于星期二\6点15分SPARCL试验入组病例研究并不区分卒中基本的慢性病因病理生理学机制，SPARCL研究不仅有大动脉粥样硬化性脑梗死，而且也入组腔隙性梗死、不明原因脑梗死和原发性脑出血。结果随访4.9年，立普妥组265例(11.2%)，安慰剂组311patients(13.1%)有卒中(5年减少卒中绝对危险2.2%；立普妥组有218例缺血性卒中，55例出血性卒中，安慰剂组分别为274例和33例。以SPARCL研究总病例算，每预防2.5个缺血性卒中病人，就引起1例脑出血。

本文档共56页；当前第34页；编辑于星期二\6点15分SPARCL试验价效比根据SPARCL数据和阿托伐他汀的80mg的现在价格每年要1400美元，5年内每预防1例卒中,就要20.3万美元，但考虑到所有重要的血管事件，阿托伐他汀每治疗13.1例患者,可获得1个伤残调整生命年(disability-adjustedlifeyear,DALY)，花17920美元能获得1个DALY，价效比还是高的。在中国阿托伐他汀（立普妥）20㎎/片需10元，一天80mg就要40元，1200元/月，14600元/年，远超我国多数人的年收入。本文档共56页；当前第35页；编辑于星期二\6点15分SPARCL试验作者PierreAmarenco,M.D.(DenisDiderotUniversity,Paris),JulienBogousslavsky,M.D.(UniversityofLausanne,Lausanne,Switzerland),AlfredCallahan,III,M.D.(NeurologicConsultants,Nashville),LarryB.Goldstein,M.D.(DukeUniversityMedicalCenter,Durham,N.C.),MichaelHennerici,M.D.,Ph.D.(UniversitatHeidelberg,Mannheim,Germany),AmyE.Rudolph,Ph.D.(Pfizer,NewYork),

HenrikSillesen,M.D.,D.M.Sc.(UniversityofCopenhagen,Copenhagen),LisaSimunovic,M.S.(Pfizer,NewYork),MichaelSzarek,M.S.(Pfizer,NewYork),K.M.A.Welch,M.B.,Ch.B.,(RosalindFranklinUniversityofMedicineandScience,NorthChicago),JustinA.Zivin,M.D.,Ph.D.(UniversityofCalifornia,SanDiego)本文档共56页；当前第36页；编辑于星期二\6点15分SPARCL试验背景SupportedbyPfizer.ThisstudywassponsoredbyPfizerInc.Dr.AmarencoreportshavingreceivedconsultingfeesfromAstraZeneca,Novartis,Pfizer,andSanofi-Aventis;lecturefeesfromOtsukaPharmaceuticalandPfizer;andgrantsupportfromPfizer.Dr.BogousslavskyreportshavingreceivedconsultingfeesfromPfizerandgrantsupportfromPfizer.Dr.CallahanreportshavingreceivedconsultingfeesfromSanofi,lecturefeesfromBristol-MyersSquibbandSanofi,andgrantsupportfromPfizer.Dr.GoldsteinreportshavingreceivedconsultingfeesfromPfizer,Bayer,AstraZeneca,Bristol-MyersSquibb/Sanofi,Glaxo-SmithKline,MerckResearchLaboratories,Johnson&JohnsonCordis,andOrganon;lecturefeesfromBayer;andgrantsupportfromAGAMedical,BoehringerIngelheim,theNationalInstitutesofHealth,Pfizer,andtheDepartmentofVeteransAffairs.Dr.HennericireportshavingreceivedgrantsupportfromPfizerandServier.Dr.Rudolphisanemployeeof

Pfizerandreportsowningstockinthecompany.Dr.SillesenreportshavingreceivedconsultingfeesfromSanofi-Aventis;lecturefeesfromAstraZeneca,Bristol-MyersSquibb,Merck,andSanofi-Aventis;andgrantsupportfromPfizer.Ms.SimunovicandMr.SzarekareemployeesofPfizerandreportowningstockinthecompany.Dr.WelchreportshavingreceivedconsultingfeesfromEisai,GlaxoSmithKline,Medpointe,AstraZeneca,NMTMedical,andOrtho-McNeil;lecturefeesfromGlaxoSmithKline;andgrantsupportfromPfizer.Dr.ZivinreportshavingreceivedconsultingfeesfromAngelPharmaceuticals,MEDACorp,MEDIACorp,Pfizer,andSirex;andgrantsupportfromPhotoTheraandPfizer.本文档共56页；当前第37页；编辑于星期二\6点15分SPARCL试验中国攻势2006年8月10日,强化降低胆固醇预防卒中(SPARCL)研究结果在《新英格兰医学杂志》(2006,355∶549)上发表。8月16日,辉瑞制药公司在北京召开了“SPARCL研究暨他汀预防卒中再发的里程碑”研讨会暨新闻发布会。王拥军等教授在会上发言,分别介绍了卒中发病现状、卒中危险因素及干预现状和SPARCL研究结果。2007年1月在《中华内科杂志》上发表《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议》。Stroke2007;38(12):3198-3204.发表。本文档共56页；当前第38页；编辑于星期二\6点15分为什么要猛攻中国市场？立普妥于1998年初获准上市，迅速窜红为他汀类药物老大，目前美国使用最广泛的药物，成为世界首个年销售额超过120亿美元的药品。并为辉瑞带来40%利润。2006年，立普妥的广告费用总额达到了1.427亿美元。

中国人口最多，卒中和需预防卒中病人

最多。

本文档共56页；当前第39页；编辑于星期二\6点15分质疑声音2005年3月美国心脏协会第54届年会公布TNT结果后,国内外的一些专家紧跟其后,大声疾呼他汀革命时代已经到来,号召积极调脂。另一些专家则对TNT研究结果提出了质疑,认为心血管事件在10mg/d阿托伐汀组的发生率为10.9%,而在80mg/d阿托伐汀组8.7%,两组相对危险相差22%,绝对危险减少仅2.2%。另两组间冠心病死亡及总病死率差异均无统计学意义,而不良反应在高剂量组明显增加,其中丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶升高超过正常上限3倍者,高剂量组的发生率是低剂量组的6倍。本文档共56页；当前第40页；编辑于星期二\6点15分质疑声音专家在多种场合以多种形式大力提倡积极、强化调脂,甚至大声疾呼应通过加大他汀类药的剂量把低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降得越低越好。与此同时,另外一些专家对LDL-C降得越低越好的观点提出质疑,反对通过加大他汀类药剂量去追求LDL-C的降低。本文档共56页；当前第41页；编辑于星期二\6点15分他汀类药物降胆固醇机制他汀类药物降低胆固醇的作用是通过抑制羟乙基戊二酰辅酶A还原酶实现的。因此,该酶的活性受到抑制后可降低胆固醇前体物质,特别是直接参与线粒体内能量生成的其他重要分子物质,如辅酶Q10的血浆浓度。本文档共56页；当前第42页；编辑于星期二\6点15分他汀类药物副作用SPARCL试验中,大剂量阿托伐他汀组有55例发生肝脏转氨酶升高,而安慰剂组仅11例。这证明强化他汀降低LDL-C同时,增加肝脏转氨酶升高的风险。唯一针对高危老年人的普伐他汀试验(ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRisk,PROSPER)表明,癌症病死率的增高抵消了心血管病死率的降低。胆固醇是大脑发育和功能维持稳定的重要物质,当强化他汀类药物治疗使其浓度显著降低时,患者可发生异常兴奋、攻击行为、自杀冲动、认知障碍、记忆丧失、完全性遗忘、多神经病和勃起功能障碍等精神和神经症状，但他汀类药物的产品标签或说明书中竟然都未介绍这些副作用。

本文档共56页；当前第43页；编辑于星期二\6点15分结论盲目地扩大一级预防群体和倡导在缺血性卒中二级预防中强化他汀类药物治疗或许都是不明智的。他汀类药物只适用于少数特定的卒中二级预防。宣称强化他汀治疗能预防所有类型缺血性卒中是缺乏根据的，在中国急忙推广是不负责任。带有太多商业抄作！本文档共56页；当前第44页；编辑于星期二\6点15分警惕医药业“制造”疾病

参考消息2008,6,11人们应当对制药企业在疾病定义和推广方面所扮演的角色保持更多的清醒。医药业推销药品的手段已经到了炉火纯青的水平。他们将生活中一些原本正常的情况宣传成了严重而广泛的疾病，必须进行治疗。目的是改变公众对健康和疾病的概念，从而扩大新药的市场。本文档共56页；当前第45页；编辑于星期二\6点15分TheInternationalNetworkofCholesterolSkeptics本文档共56页；当前第46页；编辑于星期二\6点15分抗血小板药

用于缺血性卒中的二级预防

本文档共56页；当前第47页；编辑于星期二\6点15分抗血小板药

适用卒中类型：

心源性脑栓塞

非心源性栓塞性卒中

TIA患者（动脉粥样硬化性、腔隙性或病因不明性梗死）本文档共56页；当前第48页；编辑于星期二\6点15分二级预防专家共识

规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病专家共识(中国内科杂志

2006,45(1):81.)非心源性缺血性卒中和TIA的二级预防1.对于非心源性卒中和TIA(即动脉粥样硬化血栓性、腔隙和隐匿性)的患者,建议使用抗血小板药物,阿司匹林(75~150mg/d)或者使用阿司匹林和双密哒莫的复合制剂(aggrenox)或氯吡格雷(75