中药药理学5中药毒理学

有毒、无毒的现代认识目前中药品种多达12800多种，见中毒报告的只有100余种。大多数安全。没有绝对的无毒，有大毒、有毒、小毒之分。（药典的分类方法）中药和西药一样也有不良反应。本文档共40页；当前第1页；编辑于星期一\12点31分不良反应1、副作用2、毒性反应：急性毒性、长期毒性3、过敏反应：鱼腥草注射液4、后遗效应5、特异质反应：蚕豆6、特殊毒性依赖性：身体依赖和精神依赖兼具（成瘾）。三致：致畸、致癌、致突变本文档共40页；当前第2页；编辑于星期一\12点31分主要考察对心血管系统、呼吸系统、神经系统的影响。

对中枢神经系统：马钱子、乌头、雪上一枝蒿对心血管系统：乌头、附子、含强心苷类的蟾酥、黄花夹竹桃等。急性毒性毒性反应本文档共40页；当前第3页；编辑于星期一\12点31分对呼吸系统：杏仁、桃仁、白果等。含氰苷。对消化系统：寒凉药、苦味药。恶心、呕吐、腹痛腹泻、肝损伤。

急性毒性黄连苦参本文档共40页；当前第4页；编辑于星期一\12点31分造血系统常见的毒性症状有白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜，甚至死亡等。引起造血不良反应的中药有洋金花、芫花、斑蝥、狼毒、海马等；中成药有牛黄解毒片、喉症丸、穿心莲注射液、六神丸等。生殖系统常见的生殖系统不良反应，包括妇科如闭经、月经不调、性功能障碍、早产、流产、死胎以及不孕症等，男科如勃起障碍、射精障碍、不育症等。本文档共40页；当前第5页；编辑于星期一\12点31分氰苷的毒性苦杏仁、桃仁等因含氰苷及氢氰酸，氰苷水解生成氢氰酸和氰离子，氰离子有剧毒，它可迅速与细胞线粒体中呼吸链上氧化型细胞色素氧化酶的三价铁结合，形成氰化高铁型细胞色素氧化酶，阻断电子传递，从而使组织细胞不能得到充足的氧，生物氧化作用不能正常进行，造成细胞内窒息；由于中枢神经系统对缺氧最敏感，故中毒时脑先受损，呼吸中枢麻痹是氢氰酸致死的主要原因。本文档共40页；当前第6页；编辑于星期一\12点31分长期毒性（慢性毒性）中医临床用药治疗的多为慢性病，服药时间长，中药所导致的长期毒性更应引起重视。主要影响肝、肾、骨髓、内分泌等器官。对泌尿系统：主要是肾损害。常见的有马兜铃、广防己（马兜铃科）、关木通（马兜铃科）、斑蝥等。梅花K事件。对造血系统：雷公藤、洋金花等。龙胆泻肝丸川木通：毛茛科粉防己：防己科黄柏胶囊（添加过期四环素）本文档共40页；当前第7页；编辑于星期一\12点31分有可能导致肾损伤、肾功能衰竭的中草药

约有20多种：如雷公藤、木通、马兜铃、草乌、雄黄、朱砂、全蝎、鱼胆、蜂毒、砒霜、巴豆、苍耳子、棉酚、山慈菇、苦楝皮、天花粉、土贝母、牵牛子、芦荟、益母草、土荆芥、海马、昆明山海裳、野百合和使君子等。本文档共40页；当前第8页；编辑于星期一\12点31分

典型的为：过量应用木通致急性肾损害，严重者导致急性肾功能衰竭而死亡；雷公藤(含有雷公藤碱)能直接损害肾小管，出现蛋白尿、血尿、尿素氮升高、电解质紊乱等，大剂量可导致快速死亡；汉防已和厚朴均含有马兜铃酸，能直接损伤肾小管及肾间质，致肾性糖尿病和低分子蛋白尿及肾小管酸中毒，严重者可致急性肾功能衰竭；斑蝥为辛寒大毒之品，有破血散淤、蚀肌解毒、消肿止痛的作用，所含斑蝥毒、斑蝥素有毒，外用或内服斑蝥能直接损害肾小管，可致中毒性肾炎，并伴有血尿、蛋白尿，严重者可致急性肾衰竭，循环衰竭而死亡；巴豆、芫花可致溶血性尿毒症等等。中草药肾毒性引起的药物性肾病重在预防。本文档共40页；当前第9页；编辑于星期一\12点31分三聚氰胺---三鹿奶粉事件1.三聚氰胺的毒性事实上是非常低的，有研究显示其急性半数致死量(LD50)>1克每公斤体重。利用羊，兔以及老鼠作为实验对象，没有发现其有肾脏毒性。三聚氰胺在哺乳动物体内并不能被肝脏进行生物转化代谢。2.既然三聚氰胺没有肾毒性，为什么它能够造成肾脏衰竭并最终导致儿童死亡呢？3.三聚氰酸单独摄入体内并不能造成很严重的后果。但如果三聚氰胺与三聚氰酸同是摄入体内，会产生很严重的后果。二者结构比较类似，并且在化工生产过程中常同时存在。如果在奶粉生产过程中直接加入化工原料三聚氰胺，事实上也同时掺入了混在三聚氰胺当中的三聚氰酸。4.当三聚氰胺和三聚氰酸同时存在时，二者能够依靠分子结构上的氢氧基与氨基之间形成水合键，从而将二者连接起来。这种连接可以反复进行，最终形成一个网格结构。这种复合物很难溶于水。本文档共40页；当前第10页；编辑于星期一\12点31分

5.当混在奶粉中的这种网格结构被摄入人体后，由于胃液的酸性作用，三聚氰胺和三聚氰酸相互解离，从而破坏了这种复合物，三聚氰胺和三聚氰酸于是分别被吸收入血。6.由于人体无法转化这两种物质，最终三聚氰胺和三聚氰酸被血液运送到肾脏，准备随尿液排除体外。然而，就在肾脏细胞中，两种物质又一次相遇，于是又进行了相互作用，以网格结构重新形成不溶于水的大分子复合物，并沉积下来，形成结石，结果造成肾小管的物理阻塞，导致尿液无法顺利排除，使肾脏积水，最终导致肾脏衰竭。7.目前尚不十分清楚为什么在血液中三聚氰胺和三聚氰酸无法相互结合形成复合体，可能的解释是只有在肾脏中由于浓缩作用，两种物质才能达到形成不溶于水复合物的临界浓度。还有一种解释是尿酸在复合物的形成中可能发挥了起始种子的作用，如同在雨滴形成过程中灰尘核心的作用。本文档共40页；当前第11页；编辑于星期一\12点31分本文档共40页；当前第12页；编辑于星期一\12点31分三致—致畸、致癌、致突变以前没得到重视，应该按规范的要求对药物进行三致实验的筛查。如槟榔。另外，动物与人存在生物学差异，动物实验结果不能完全说明问题，故新药的研发必须要经过临床药理学的观察（含疗效和毒性），才能有全面的了解。本文档共40页；当前第13页；编辑于星期一\12点31分幻灯片放映

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InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity反应停(沙利度胺)

动物无致死量，“无毒性”镇静剂1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应1961报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62发生10000余例本文档共40页；当前第14页；编辑于星期一\12点31分InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity海豹肢畸胎(Phocomelia)

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本文档共40页；当前第15页；编辑于星期一\12点31分InstituteofClinicalPharmacologyCentralSouthUniversity本文档共40页；当前第16页；编辑于星期一\12点31分后遗效应:洋金花、天仙子等可致次日口干、视物模糊。特异质反应：蚕豆可致溶血（或溶血性核黄疸，红细胞膜内葡萄糖－6－磷酸脱氢酶不足所致）(蚕豆病)。依赖性：长期服用番泻叶、罂粟壳、麻黄、烟草等具有潜在成瘾性。其他不良反应本文档共40页；当前第17页；编辑于星期一\12点31分新药开发中，毒理学研究是必不可少的环节，以确保人们用药的安全。（GLP）GLP----英文GoodLaboratoryPractice的缩写，中文直译为优良实验室规范。GLP是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的所有方面。它主要是针对医药、农药、食品添加剂、化妆品、兽药等进行的安全性评价实验而制定的规范。制定GLP的主要目的是严格控制化学品安全性评价试验的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低试验误差，确保实验结果的真实性。又称：药物非临床研究质量管理规范。本文档共40页；当前第18页；编辑于星期一\12点31分本文档共40页；当前第19页；编辑于星期一\12点31分世界各国为避免在进行医药品研发过程中，研究实验无谓的重复与浪费，研究实验室多采用一致性的国际认证标准－GLP。国际上有关医药品的GLP，目前主要由美国食品暨药物管理局（FoodandDrugAdministration，简称FDA）所制订。

所谓GLP，就是GoodLaboratoryPractices的缩写，翻译为「优良实验操作规范」。是对于从事实验研究的计划、执行、监督、纪录、报告和档案的实验室，针对其组织架构、工作方法和有关条件所提出的法规，目的就是提高试验数据的质量和有效性。而符合GLP规范的研究实验室，称为GLP实验室。

上海化工研究院检测中心，首家化学品安全评价GLP实验室本文档共40页；当前第20页；编辑于星期一\12点31分有关GLP七十年代以前，欧美国家都订定相关法规，例如美国的联邦食品法、药品法、化妆品法等，严格规定生产厂商对生产的药品、动物用药和医疗器材的安全性和有效性，以及食品和食用色素的安全性负责；同时，授权政府相关部门，如：美国政府的食品暨药品管理局（FDA），负责查核厂商的测试结果，并证实其产品是否安全、有效，只有经过这些机构认可核准后，方可上市。本文档共40页；当前第21页；编辑于星期一\12点31分到了七十年代中叶，生产厂商向美国FDA递交的测试报告，都能准确地说明研究过程，和精密地报告实验数据；然而，当FDA复核一家大药厂递交的两个治疗药品的申请报告时，却发现了一个匪夷所思的状况：报告中出现自相矛盾的数据和不合理的工作规范。因此，FDA对于该报告的真实性产生了怀疑，随后要求该药厂的实验室进行一次「追因检查」（forcausetest），以确定数据不一致的原因和程度，并揭示这些研究在设计、执行和报告上的缺陷。经过进一步查访，也发现了其它厂商有若干类似问题。令FDA、美国国会、工业界以及社会大众震惊的是：许多有关产品安全性的研究可能是无效的。为此，FDA成立了一个工作小组，专门研究制定相关的程序和方法，以确保递交给FDA的临床前试验安全性报告之有效性及可靠性，之后FDA公告有关研究实验室的评估标准和执行的政策。

美国政府为了进一步保证研究的有效性，于一九七六年十一月十九日提出有关GLP的法规，法规被明确定位为联邦法规的一个新的组成部份，并排在第21章的3e项下，经过多次修订，最后的法规编号定为Part58（21CFRPart58）。本文档共40页；当前第22页；编辑于星期一\12点31分另一方面，美国环境保护署（EnvironmentalProtectionAgency，简称EPA）依据「联邦杀虫药、杀霉菌药和杀鼠药法」（FederalInsecticide,Fungicide,andRodenticideAct，简称FIFRA）及「联邦毒物管理法」（ToxicSubstancesControlAct，简称TSCA），于一九八三年分别发布了两个几乎与上述FDA同样的法规，用于农产品、工业用化学品的卫生与安全测试管理。它们也是因为社会大众对于厂商提交的研究报告的可靠性产生疑虑而制订的。一九八九年，EPA法规因应需要而作了扩张修正，GLP制度正式实施；基本上，EPA这两种GLP法规的内容都十分相似，除了个别地方外，用词都是一样的。虽然上述两类GLP是针对不同专业领域所制订的，但是对于公共卫生和环境保护相关法规而言，EPA认为拥有充分的实验数据是非常重要的。到了一九九０年，EPA更提出自己的「优良自动化实验室规范」（GoodAutomatedLaboratoryPractices，简称GALP）的法规；它是专门规范计算器和数据处理系统进行认证的法规，藉以健全实验室数据的管理制度，所以GALP是GLP的扩展而不是取代！本文档共40页；当前第23页；编辑于星期一\12点31分

在美国FDA实施GLP法规后不久（一九八０年五月十二日），全球经济合作暨开发组织（OrganizationforEconomicCooperationandDevelopment，简称OECD）就公布了一部GLP汇编，随后OECD的十六个成员国就将GLP收录到各自的法规当中。而欧洲经济共同体（EuropeanEconomicCommunity，简称EEC）致力于欧洲法律的协调，亦发布了有关设备评估和实验室品质保证的指南。为了克服贸易上的差别，并使GLP在国外也获得认可，在许多进行化学品贸易的国家之间签署了「谅解备忘录」（MemorandaofUnderstanding，简称MOU）。例如，在欧洲共同体成员国间，就都签署了双边协议：经某一会员国家的GLP管理机构核准的数据，将被其它会员国家内的GLP管理机构所接受。

日本自从一九八二年颁布第一个GLP法规后，先后共制定六种GLP制度，分别为：（一）药品，（二）动物用药品，（三）饲料添加物，（四）农药及（五）二种化学物质之GLP，其负责单位分别隶属于厚生劳动省，农林水产省与通商产业省共同管理。GLP在日本之实施各有其负责单位，但最近有逐渐形成单一GLP制度之趋势。在医药品方面，厚生省于一九九０年制定了药物的毒理动力学（Toxickinetics）之指导原则。并于一九九七年一月一日规定任何药物之非临床试验均需符合GLP之精神，并需接受厚生省及「医药品副作用药害救济研究推广调查机构」（简称医药品机构，OrganizationforPharmaceuticalSafety&Research，缩写OPSR）之检查。本文档共40页；当前第24页；编辑于星期一\12点31分有关GLP最初，GLP法规的制订是应用于毒性测试和药理试验，是FDA或类似国家法令专门用于规范产品上市和研究的程序，必须要有非临床的安全性试验，也就是说，GLP就是用来管理和规范所有这些测试研究的法规。目前，这些产品已经涵盖：食品和添加剂，动物用药，药品和生物制剂，医疗器材，诊断试剂，及医用电子产品。由于GLP法规适用于所有的分析仪器和分析工作，今天已经被广泛应用于所有科学领域，特别是应用于分析检测的实验室，更应该实施GLP，或按照类似GLP的规定进行研究。

中国国家食品药品监督管理局根据国际上GLP的发展和我国的实际情况，颁布了新的《药物非临床研究质量管理规范》，并于1999年11月1日起施行。中药GLP法规在世界上没有先例，需要在借鉴西药GLP原则和方法的基础上，结合中药特点进行创新。本文档共40页；当前第25页；编辑于星期一\12点31分资料：国内通过SFDA认证的全部GLP实验室

根据《中华人民共和国药品管理法》的有关规定，依据《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)及《药物非临床研究质量管理规范检查办法》，截至2006年6月，以下21家药物安全性评价中心机构已通过国家食品药品监督管理局GLP检查并公告：

01．中国药品生物制品检定所(国家药物安全评价监测中心)

02．上海医药工业研究院(国家上海新药安全评价研究中心)

03．江苏省药物研究所(江苏省药物安全性评价中心)

04．沈阳化工研究院安全评价中心(国家沈阳新药安全评价研究中心)

05．四川省天然药物研究所(安全性评价中心)

06．中国科学院上海药物研究所(药物安全评价研究中心)

07．广州市医药工业研究所(新药安全评价研究重点实验室)

08．浙江省医学科学院(新药安全评价研究重点实验室)

09．国家成都中药安全性评价中心

10．吉林天药科技药物安全评价有限公本文档共40页；当前第26页；编辑于星期一\12点31分

11．北京协和建昊医药技术开发有限责任公司

(中国医学科学院中国协和医科大学新药安全评价研究中心)

12．湖北省医药工业研究院有限公司(湖北省药物安全性评价中心)

13．军事医学科学院毒物药物研究所(国家北京药物安全评价中心)

14．山东大学(山东大学新药评价中心药物安全性评价实验室)

15．北京昭衍新药研究中心

16．四川省天然药物研究所(安全性评价中心)

17．云南省药物研究所(药物安全性评价中心)

18．山东省医药工业研究所(药物安全性评价中心)

19．中国辐射防护研究院(药物安全性评价中心)

20．新疆维吾尔自治区维吾尔医研究所(药物安全性评价中心)

21．四川抗菌素工业研究所有限公司(国药控股安全性评价研究中心)国内通过SFDA认证的GLP实验室到目前为止，33家通过认证，25家在建。本文档共40页；当前第27页；编辑于星期一\12点31分

到目前为止，被认证通过的有33家，还有25家在建，从2007年1月1日起申报的新药，必须在GLP实验室完成实验研究部分部分。本文档共40页；当前第28页；编辑于星期一\12点31分不良反应监测“反应停”事件后，许多国家都有不良反应监测机构，我国的不良反应监测中心隶属国家食品药品监督管理局（SFDA）。在临床观察阶段和药品上市后，若发现药品有严重的不良反应，应在72小时内上报不良反应监测中心，否则按法规对管理人员进行处理(99年制定法规)。本文档共40页；当前第29页；编辑于星期一\12点31分

常见中药不良反应的分类

A型药物不良反应可以预知的药物不良反应，是药物已知药理、毒理导致的临床反应和表现，是由于药物本身的固有成分或代谢产物所致。此类不良反应，一方面是由于药物本身或其代谢物所引起，占所有不良反应的70%～80%。本文档共40页；当前第30页；编辑于星期一\12点31分A型药物不良反应（1）作用增强型（2）副作用型（3）毒性型（4）继发型（5）首剂综合征（6）撤药综合征

本文档共40页；当前第31页；编辑于星期一\12点31分B型药物不良反应B型药物不良反应与病人的人体差异有关，此类不良反应的特点与药物的固有作用、用药剂量、用药时间无关，是药物不可预测的不良反应，占所有不良反应的20%～30%。由于常规的毒理学筛选不能发现，因此发生率低而死亡率高，究其原因可能与中药成分复杂、大分子物质含量高、中药制剂工艺以及中药制剂的稳定性有关。

本文档共40页；当前第32页；编辑于星期一\12点31分B型药物不良反应类型（1）不耐受性不良反应低于常规剂量发生毒副作用（2）特异质性不良反应极少数人（3）变态反应性不良反应高敏体质，中药注射液。本文档共40页；当前第33页；编辑于星期一\12点31分有毒中药的开发利用

了解中药的毒性成分、毒性靶标和中毒机理，为有毒中药的安全应用提供保障。有毒中药中毒机理的研究有毒中药炮制品的开发研究有毒中药配伍的开发研究有70余种有毒中药在临床使用。本文档共40页；当前第34页；编辑于星期一\12点31分“有毒”中药目录··数据库·

丁公藤九里香干漆土荆皮土鳖虫/蛰虫蟾酥绵马贯众炭

山豆根千金子川乌制川乌千金子霜鹤虱绵马贯众

川楝子小叶莲马钱子天仙子马钱子粉蕲蛇金钱白花蛇

天南星木鳖子巴豆巴豆霜白果罂粟壳草乌

北豆根白附子水蛭甘遂半夏蜈蚣蛇床子

华山参地枫皮艾叶仙茅朱砂蒺藜常山

苍耳子红大戟全蝎红粉芫花蓖麻子商陆

两头尖两面针吴茱萸附子苦木雄黄急性子

苦杏仁苦楝皮京大戟闹羊花制草乌硫黄重楼

草乌叶南鹤虱牵牛子轻粉鸦胆子斑蝥香加皮

猪牙皂洋金花本文档共40页；当前第35页；编辑于星期一\12点31分中华人民共和国有毒中药大辞典

第一篇有毒抗癌药：蟾蜍、喜树、长春花、山慈姑、光慈姑第二篇有毒止痛药：延胡索、马钱子、铁棒锤、天仙子、白屈菜

第三篇有毒麻醉药：洋金花、闹羊花、六轴子、醉乌草、茉莉根

第四篇有毒解