精神分裂症规范化治疗及不良反应处理

精神分裂症规范化治疗及不良反应处理规范化治疗依据

抗精神病药物药理作用及使用临床研究结果综述抗精神病药物使用现况调查专家个人意见和经验治疗依据需要进行测试并不断修订对“规范化”的理解

规范化强调普遍性，个人经验是特殊性规范化降低错误，个人经验增加成功成为专家之前，通过降低错误来达到成功成为专家之后，通过临床经验增加成功培训应当强调普遍性的前提下教授特殊性规范化是“正合”，个人经验是“奇胜”-

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精神分裂症是慢性反复发作的迁延性疾病，它的自然病程决定了其治疗应该是长期的全病程治疗精神分裂症病程模式图诊断时间(年)症状严重度精神病症状阴性症状认知损害精神分裂症规范化治疗基本内容包括

急性期治疗

首次发作的精神分裂症的治疗急性加剧精神分裂症的治疗巩固期治疗维持治疗治疗反应不良(难治性)患者的治疗

缓解主要症状，争取临床缓解。为恢复社会功能、回归社会作准备。预防自杀、冲动行为的发生。将药物不良反应降到最低，防止严重不良反应的发生。急性期治疗目标急性期治疗策略

全面检查，作治疗前基线评定。进行强化性药物治疗。(可参考药物治疗规范程序。)疗程4-6周。根据病情、家庭照料情况选择治疗场所。进行家庭教育和心理治疗。首次发作患者的定义首次使用抗精神病药物或在急诊情况下接受肌肉注射抗精神病药物者通常表现有突出的阳性症状，少数病人可有明显的阴性症状；首次发作结束只是缓解（即靶症状对药物治疗反应好）,而不是完全的痊愈大部分首发患者在开始药物治疗后两周和六个月内显示最大限度的疗效反应患病18－24个月或更长者不属首发患者首次发作的用药原则

首发病人应尽量使用单一治疗首发病人对药物治疗可能较敏感，故治疗宜低剂量开始，以后根据疗效缓慢调整剂量激越或焦虑者，应用苯二氮卓类药物非必要时，不用抗胆碱能药抗精神病药存在明显个体化特征，故不同药物、相同药物不同剂量的疗效均有不同首发病人不主张首选氯氮平等具有强镇静性的药物急性加剧精神分裂症的治疗急性加剧患者的定义：所谓急性加剧者是指其症状急性恶化，致使其原有药物治疗或对疾病的全面处理方案需要更改者。急性加剧精神分裂症的治疗规范更换治疗前，应对疾病复发的原因加以分析：是否是由于现有药物治疗剂量的改变所引起的暂时性恶化？－－调整药物剂量是否由于现有药物的疗效不足引起的？－－更换适应靶症状、疗效全面的药物是否由于对药物副作用耐受不良引起？－－更换副作用小的药物是否由于药物依从性差引起的？－－更换依从性高的药物是否是病人生活环境的改变（如生活事件）而引起？－－调整药物剂量，合并心理治疗对以阴性症状恶化为主的病人：如表面上类似阴性症状加剧，实际上是由抑郁或静坐不能所伴发的心境恶劣所引起，可给予某种适当的附加治疗，如抗抑郁剂、抗焦虑药、抗胆碱能药等如果是真正的阴性症状加剧，先将现有的药物调整至最佳剂量。对此处理反应仍不良时，改用其他药物治疗对以阳性症状恶化为主的病人：按首发病人处理方法再选择换用最佳治疗急性加剧精神分裂症的治疗规范小结精神分裂症的急性期症状多出现于首次发作及急性恶化患者首次发作的药物选择及用法首选新型非镇静性抗精神病药物，视病情加用苯二氮卓类药物抗精神病药物的镇静作用可改善睡眠，暂时缓解兴奋症状，但长期使用可损害患者的认知功能；引起并加重患者的阴性症状；降低服药依从性；影响患者生活质量急性恶化的换药方法原因评估换药技巧滴定交叉加减药量酌情加用苯二氮卓类药物及抗胆碱能药物防止戒断及反跳症状恢复（巩固）期治疗目标

预防症状复燃。促进回归社会。控制精神分裂症后抑郁或强迫症状。预防自杀。控制和预防长期药物不良反应：

Eps、TD、溢乳、体重增加、糖脂代谢障碍、EKG变化等。恢复（巩固）期治疗策略

药物治疗为主，有效不更方，疗程3-6个月。慢性患者疗程适当延长，6个月-1年。难治性精神分裂症患者以最有效药物有效剂量继续治疗，疗程1-2年。治疗场所：康复病房或基地、社区、家庭（门诊）。家庭教育和心理治疗。维持（康复）期治疗目标

预防复发和恶化。提高治疗依从性。恢复社会功能。增强应对躯体、心理应激能力。维持期治疗策略

酌情调整剂量，把握预防复发的剂量，尽可能不更换药物。疗程酌情而定，一般不少于2-5年。治疗场所：家庭（门诊）、社区。加强心理治疗和康复训练，争取社会支持。（治疗反应不良患者的治疗治疗反应不良定义：使用某种抗精神病药物、剂量在常规推荐范围内治疗8周后，病人的阳性和/或阴性症状仍无明显改善者，或临床工作者与病人对其疗效不满意者。治疗规范

定义为对某种药物治疗反应不良前，必须对精神分裂症的诊断再评估，排除下列疾病的可能性：边缘人格障碍，情感障碍，器质性精神障碍，单一或多种药物滥用。治疗反应不良确定后，应对患者的依从性进行评估，以确定治疗反应不良的原因是否是依从性差。方法是：护理观察，催乳素浓度检测，与治疗人员及患者家属共同研讨等。对依从性差者改换它种合适的药物治疗。

病人依从性好，但治疗反应不良时，应首先考虑是否存在外部因素的影响，然后对当前的药物治疗方案进行彻底回顾后考虑换药。如当前治疗恰当，则应避免或减少多种药物合并治疗，减低药物剂量（特别是超过常规推荐剂量时）及时发现和处理药物的相互作用，副反应，与药物有关的假性(继发性)阴性症状。如当前治疗不恰当，则视病人是否存在攻击行为，激越、假性阴性症状等靶症状分别处理，存在时，可分别使用卡马西平、苯二氮卓类附加药物处理。但只能附加一种药，确保最低限度使用，不能混淆药物间的作用。小结

为控制治疗反应不良患者的特殊症状，在使用附加治疗前，最好先增加抗精神病药物的剂量。尽量不用或少用多种药物治疗。定期对病人的治疗进行分析、回顾，包括外部因素的影响亦应考虑在内。总结药物治疗原则

一旦确诊，即开始药物治疗以单一用药为宜。用药个体化。小剂量起始，根据病情和治疗场所掌握药物滴定速度。足量足疗程治疗。定期认真评定疗效和不良反应，积极调整治疗方案。治疗程序，可参照药物治疗规范程序。抗精神病药的疗程急性期：急性治疗，2周内达有效剂量,直到症状

控制,一般至少4-6周恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量4-6月稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低停药：缓慢逐渐减量，直至停用抗精神病药物疗程示意图

第二代抗精神病药（氯氮平除外）传统抗精神病药药量

急性期恢复期稳定期4-6周4-6月抗精神病药：巩固治疗巩固治疗用于急性症状控制后的恢复期采用原有效剂量继续治疗复发多在急性期治疗后的6个月左右,巩固治疗时间应尽量跨过这一阶段以往资料多提出6-8周或1-2月APA(1997)至少6个月建议至少4-6个月抗精神病药：维持治疗维持治疗用于疾病稳定期，也可包括恢复期维持剂量通常比有效剂量低精神分裂症的5年内复发率在75%以上维持治疗时间尚无公认标准JohnKane主张，首发病人5年，复发病人终身Csernansky介绍，分裂症患者应终身治疗药物维持治疗时间Ben等（1981）提出，维持治疗的时间因人而异急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月)、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，6~12个月左右首次发病后应维持2~3年第二次发病者应维持5年3次或3次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终身维持治疗药物维持治疗时间美国《综合精神病学教科书》的提法首次发作者药物维持1-2年多次发作者药物维持至少5年具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长急性期后的头3-6月更易于复发，应充分巩固治疗巩固治疗完成后的减量，应采用每6个月减低大约20%剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量药物维持治疗的剂量维持剂量通常比有效剂量低传统药物的维持剂量可逐渐减至有效剂量的1/2左右新一代药物（除氯氮平外）通常采用有效剂量或略低剂量维持抗精神病药物不良反应及处理原则

药物不良反应的定义

药物不良反应是指在常用量治疗的情况下，由于药物或药物间相互作用而发生意外的、与防治目的无关的不利或有害反应。包括药物的副作用，毒性作用；患者的过敏反应、继发反应及特异性遗传素质等。

药物不良反应的评定

非规则评定：凭经验判断半规则评定：基本要点为

1、不良事件与用药的时间关系

2、有无引起不良事件的其他原因

3、是否已有类似反应的报告

4、撤药的反应——停药症状是否消失

5、激发反应——再用药是否反应又出现

药物不良反应的类型A型

1、不良反应的发生是药物药理作用的延伸

2、与剂量正相关

3、可预测

4、可预防

5、发生率高，死亡率低

B型

1、不良反应的发生与药物药理作用无明显关系

2、与剂量大小无关

3、难预测

4、难预防（注意询问家族史、过敏史、用药史有助于预防）

5、发生率低，死亡率高

引发不良反应的影响因素

药物因素

1、受体作用特点，多受体作用

2、剂量——反应曲线陡，治疗窗窄

3、药物相互作用明显（抑制或诱导代谢酶强，蛋白结合率高等）

4、治疗指数小（疗效/不良反应比值小）

5、药物在体内影响重要机能，影响重要生命过程具有以上特点的药物增加不良反应的发生率和严重性患者年龄：儿童、老年患者内稳定机制薄弱；老年多种疾病，药物相互作用大，功能代偿能力差等。性别：不同性别，不良反应存在差异营养不良，躯体疾病；缺乏照料；医生用药不当，选药不慎，高剂量起始，快速加量，合并用药。

Adaptedfrom:RichelsonE.JClinPsychiatry1996;57(suppl11):4-11.PickarD.Lancet1995;345:557-562.抗精神病药物的受体结合及临床作用抗精神病药物的不良反应抗胆碱能不良反应体位性低血压癫痫镇静作用转氨酶升高催乳素相关不良反应血液学:粒缺等血栓栓塞2体重增加TDEPS糖尿病1AfterCaseyD.JClinPsychiatry1996;57(11):40–5;2HäggSetal.Lancet2000;355:1155–6;3WirshingDAetal.BiolPsychiatry1998;44(8):778–83Q--T间期延长抗精神病药物的不良反应1、过度镇静机制：与药物阻断组胺H1等受体作用有关。药物：多见于氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平。处理：①睡前服用。②严重者减药或换药。③告诫勿开车、操纵机器、高空作业。关于镇静作用

镇静安眠剂仅有镇静安眠作用，无抗精神病作用具强镇静作用的抗精神病药物虽既有抗精神病作用，又有镇静作用，但同时会产生一系列副反应故目前趋向于使用弱镇静作用的新型抗精神病药物，视病情需要短期合并使用镇静安眠剂精神分裂症病程和镇静作用精神分裂症病程：

前驱期－急性期－恢复期－康复期/残留期兴奋冲动往往出现在急性期，包括首次发作和急性恶化，此时需要适当的镇静因为：

镇静作用间接有助于迅速控制兴奋、躁动、睡眠障碍等急性期症状镇静作用的两个方面

有利方面：

临床上常需要短暂而快速的镇静作用，以改善睡眠并间接有助于兴奋状态的暂时缓和。

副作用方面：

长期使用强镇静性的抗精神病药物所产生的长期的镇静作用十分有害。

过度镇静损害认知功能镇静作用损害认知

镇静作用乃指对精神活动的抑制，和兴奋作用相对应。 低剂量：表现为对情感活动的抑制，兴奋程度的降低 中等剂量：可使思维、情感、行为都产生一定程度的抑制，除了兴奋程度降低之外，思维的速度、对外界的反应、行为的敏捷性都会受到一定的影响。 抑制程度进一步加深则逐步出现意识障碍，影响感知觉和注意力嗜睡意识模糊澹妄浅昏迷深昏迷镇静作用的危害镇静作用可加重并引发继发型阴性症状过度的镇静作用抑制患者的整个精神活动从而加重原有的阴性症状并发生继发性阴性症状过度镇静严重影响患者的服药依从性服药依从性是影响疗效的重要因素造成不依从或依从性低的原因有多种，但不恰当的镇静使患者头昏、无力、迟钝、困倦而中断治疗持久与过度的镇静作用严重影响患者的生活质量过量长期的镇静作用影响患者的灵活性，影响反应的速度，使患者不能正常有效的工作、学习和生活镇静作用的获得强镇静性抗

精神病药物

弱镇静性抗精神病药物＋镇静剂

镇静作用加抗精神病作用控制急性精神症状

镇静作用无法撤除随时撤除镇静剂抗精神病药物发挥作用乏力，倦怠，嗜睡，肥胖，认知功能受损，

认知功能良好重返社会

X急性期过后2、体位性低血压

机制：药物对α-肾上腺素能受体作用有关。见于起始药量大、加量过快。药物：多见于氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平亦有报导。处理：告诫患者、起始量小、缓慢加量。发生时须平卧、头低位、监测血压、必要时静脉滴注葡萄糖，减量或换药。3、流涎机制：药物激动毒蕈碱能m4受体有关。药物：氯氮平最多见，以64.3%患者出现。最近发现氯氮平不增加唾液量而是减少了吞咽。处理：侧卧位，利于口涎流出，防止吸入气管，必要时减量或换药。4、锥体外系不良反应（包括Eps表现和TD）机制：药物阻断多巴胺受体。药物：氟哌啶醇（发生率80%）、氟奋乃静、奋乃静第一代药物。第二代药物利培酮剂量相关Eps，余药风险较低。处理：给予抗胆碱能药物。减量，换服氯氮平、奎硫平等。

5、催乳素水平升高机制：药物拮抗下丘脑——垂体结节漏斗区DA

受体有关。可能影响月经、性功能、骨质疏松。药物：第一代药物、第二代药物的利培酮、奥氮平剂量相关性升高催乳素。处理：减药、停药、DA受体激动剂，和激素处理。6、抗胆碱作用引发的症状机制：与药物阻断毒蕈碱受体有关表现有周缘和中枢抗胆碱能样症状。药物：氯丙嗪、硫利达嗪、氯氮平、奥氮平多见处理：减药或停药、对症处理7、体重改变机制：可能与药物的强5HT2c和H１受体亲和性有关。患者多有食欲亢进。肥胖可能导致糖脂代谢障碍，诱发II型糖尿病。药物：氯氮平>奥氮平>奎硫平，第一代药物亦可致体重增加，氟哌啶醇不明显。处理：控制饮食，增加活动。抗精神药物治疗与代谢综合症

１、代谢综合症作为一种药物不良反应可以发生在服用抗精神病药物治疗的患者中；也可以使原来患有的Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病难以控制.2、氯氮平、奥氮平增加体重明显，增加糖尿病发生的风险。

3、代谢综合症已成为第二代抗精神病药物治疗所关注的不良反应。

抗精神药物治疗与代谢综合症（1）人群患病率：42%（美国）；17.14%或10.95%（上海）（2）包括：糖代谢异常（血糖升高）；血脂异常；血压升高；腹型肥胖（3）诊断标准：①甘油三酯≥150mg/dl(1.65mmol/l)②高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜（男）或＜（女）③血压≥140/95mmHg④空腹血糖≥110mg/dl；餐后2小时血糖

⑤男腰围>102cm；女腰围>88cm伴有脂质代谢异常：

１、低密度脂蛋白（LDL）增加,

高密度脂蛋白（HDL）降低２、甘油三酯（TG）升高预后：①停药后高血糖缓解；②停药后仍需要应用抗糖尿病治疗预防：①用药前：告知患者及家属此种不良反应的风险，了解肥胖和糖尿病的家族史；了解者患糖尿病史。②制定预防此不良反应的计划，如注意饮食卫生、增加运动锻炼等等。③监测体重，如在治疗第一个８周体重即增加２磅，称为快速体重增加，须注意。④体重增加5%以上，须换药。定期（每８周）测定血糖、血脂。注意高血糖的临床症状：口渴、多尿、虚弱无力．如发现症状需测定血糖。8、心血管系统

机制：比较复杂，可能与药物致迷走神经松驰，反射性心动过速及α-肾上腺素能受体阻断作用有关，或可能对心肌的直接作用等。表现有血压变化、心动过速或过缓，EKG变化（ST-T波改变，T波平坦或倒置、Q-T间期延长，心律改变传导阻滞等）。心律紊乱（如心室纤颤、心室扑动）可致猝死。药物：第一代、第二代药物均有报导。处理：既往有心脏病史、心肌梗塞、心律失常者需慎重用药并行生命体征监测。

严重不良反应1、恶性综合征，或称高热征候群发生率：（我国）0.12-0.2%；欧美0.07-1.4%，男：女=2：1。机制：尚不清楚，可能与DA功能下降有关。死亡率：20-30%。危险因素：药物更换过快、剂量骤变、合并用药、脑病患者、紧张症者、酒药依赖者。表现：高热、肌紧张、意识障碍、植物神经功能不稳定，病程数小时~数日。处理：支持、对症治疗，溴隐亭5mg4小时一次。

ECT治疗。

2、诱发癫痫机制：药物降低抽搐阈，剂量依赖性。药物：均可引发、氯氮