胰岛素抵抗的病理生理机制和治疗选择详解演示文稿

胰岛素抵抗的病理生理机制和治疗选择详解演示文稿本文档共75页；当前第1页；编辑于星期一\0点9分（优选）胰岛素抵抗的病理生理机制和治疗选择本文档共75页；当前第2页；编辑于星期一\0点9分1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;

2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.

4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79.胰岛素抵抗的定义

insulinresistance（IR）胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理作用的反应性降低，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素—葡萄糖代谢障碍、高血压、血脂紊乱等，统称代谢综合征。本文档共75页；当前第3页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第4页；编辑于星期一\0点9分代偿性高胰岛素血症血脂代谢异常*高血压葡萄糖耐受不良PAI-1tPA尿酸微血管病变心绞痛胰岛素抵抗遗传向心性肥胖少动的生活习惯冠状动脉疾病胰岛素抵抗是代谢综合征的核心因素本文档共75页；当前第5页；编辑于星期一\0点9分动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病糖尿病是一种心血管疾病，也是一种炎症性疾病。

本文档共75页；当前第6页；编辑于星期一\0点9分Itisonlyrecentlythatinflammationhasbeenacceptedgenericallyasthecentralmechanism,perhapsthefinalcommonpathwayleadingtotheatheroscleroticprocess.

本文档共75页；当前第7页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第8页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第9页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第10页；编辑于星期一\0点9分Atherosclerosis:

AnInflammatoryDisease本文档共75页；当前第11页；编辑于星期一\0点9分炎症性动脉粥样硬化过程sdLDLsdLDLox-LDL单核细胞化学趋化mfO2泡沫细胞

分化脂纹复合性(易受损的)斑块血管腔动脉壁内皮细胞炎症性细胞因子,IL-6,TNFa

ROS非特异性炎症指标,CRPMMP-9-平滑肌细胞MCP-1斑块破裂MMPmatrixmetalloproteinases.MCPmonocytechemoattractantprotein

巨噬细胞

本文档共75页；当前第12页；编辑于星期一\0点9分MCP-1Monocytechemoattractantprotein-1ICAM-1Intercellularadhesionmolecule-1

VCAM-1VascularcelladhesionmoleculeMMPsMatrixmetalloproteinases

本文档共75页；当前第13页；编辑于星期一\0点9分

VCAM-1MCP-1COX-2本文档共75页；当前第14页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第15页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第16页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第17页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第18页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第19页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第20页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第21页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第22页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第23页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第24页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第25页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第26页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第27页；编辑于星期一\0点9分AⅡ血管活性氧生成血管炎症内皮功能障碍（NO利用）致炎症基因表达（VCAM-1,MCP-1）LDL氧化心血管事件动脉粥样硬化发生与发展本文档共75页；当前第28页；编辑于星期一\0点9分RASandinsulinresistanceRASmustalsobeconsideredinthedevelopmentofinsulinresistance.TreatmentwithACEIandARBmayimproveinsulinsensitivityandpreventthedevelopmentoftype2diabetes.本文档共75页；当前第29页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第30页；编辑于星期一\0点9分LIFEPrimaryCompositeOutcomeDahlofetal,TheLancet,2002;359:995-1003PrimaryCompositeendpointsPrimaryendpoint

13%,p=0.02

Stroke

25%,(p=0.001)CVmortality

11%(p=ns)MI=nsProportionofpatientswithfirstevent(%)06121824303642485460668041216Time(months)AtenololAdjustedRR13.0%,p

=0.021LosartanUnadjustedRR14.6%,p=0.009Otherprespecifiedendpoints

New-onsetDiabetes

25%,p=0.02DecreaseinLVHTotalmortality,p=nsHeartfailure,p=ns本文档共75页；当前第31页；编辑于星期一\0点9分VALUE:IncidenceofNew-onsetDiabetesNew-OnsetDiabetes

(%ofpatientsin

treatmentgroup)JuliusS,KjeldsenSE,WeberMetal.Lancet.June2004;363.02468101214Valsartan-basedRegimen(n=5254)Amlodipine-basedRegimen(n=5168)13.1%16.4%23%RiskReductionWithValsartan1618P<0.0001本文档共75页；当前第32页；编辑于星期一\0点9分阻断RAS系统改善胰岛素抵抗的机理ATII增加IR、IRS-1、PI3K的丝氨酸磷酸化，影响胰岛素的信号传递，因此降低ATII的作用可改善IR扩张血管，改善骨骼肌的血流增加脂联素的水平降低肌肉的TNFa水平本文档共75页；当前第33页；编辑于星期一\0点9分血管紧张素II与胰岛素抵抗ANGII通过增加胰岛素受体B亚单位和IRS-1的丝氨酸磷酸化，降低胰岛素诱发的IRS-1的酪氨酸的磷酸化，使受体与受体底物的亲和力下降，导致IR．本文档共75页；当前第34页；编辑于星期一\0点9分他汀类药临床试验仅能降低心血管终点事件30％左右，冠心病绝不仅是胆固醇过多的疾病，尚有其他危险因素.他汀类具有调脂外作用:对LDL－C正常者，他汀类药物仍有心脏保护作用WOSCOP试验后分析发现，他汀除有心脏保护作用外，还使糖尿病的发病率较对照降低30％本文档共75页；当前第35页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第36页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第37页；编辑于星期一\0点9分慢性炎症可能是IR的启动因子

在炎症与IR的病理生理过程中

脂源性因子的表达异常扮演了重要角色.

PickupJC,CrookMADiabetologia1998,41(10):1241本文档共75页；当前第38页；编辑于星期一\0点9分AngiotensinogenLeptinAdipocytePlasminogenactivatorinhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6TNF-aAdiponectinAdiposeTissueasEndocrineCellsResistin本文档共75页；当前第39页；编辑于星期一\0点9分TheInsulinSignalingPathwayPPIRSShcGrb2SOSP85P110CrkNckFynCskSHP2RafMEKAkt/PKBPDK1PDK2GLUT1BiosynthesisGLUT4vesiclePI3-KPKBbPKCPKCGlucoseTransportFAKRacPDEFocalAdhesionMembraneRufflingAntilipolysisInsulinReceptorRasERKMAPKGrowthMigrationInsulin

eNOSNOVasodilation本文档共75页；当前第40页；编辑于星期一\0点9分IR的主要机制是氧化应激产生的活性氧和活性氮

通过NF-kB、P38、MAKP及PKC等系统活化，干扰胰岛素信号传导，引发GLUT4表达、转位受抑制。PickupJC,CrookMADiabetologia1998,41(10):1241本文档共75页；当前第41页；编辑于星期一\0点9分氧化应激

引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的

“共同土壤”CamilloGolgilecture,2004EASD,Munich,GermanyAntonioCeriello本文档共75页；当前第42页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第43页；编辑于星期一\0点9分主要针对胰岛素抵抗的治疗药物生活方式的改变二甲双胍PPARs激动剂RAS系统抑制剂神经肽Y拮抗剂β-3肾上腺素能受体激动剂蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂针对脂肪组织细胞的治疗手段脂联素类似物和/或脂联素受体激动剂抵抗素拮抗剂IL-6/IL-1拮抗剂TNF-α拮抗剂本文档共75页；当前第44页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第45页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第46页；编辑于星期一\0点9分PPARs激动剂PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor过氧化物酶增殖子激活受体本文档共75页；当前第47页；编辑于星期一\0点9分PPARs的分类PPARα：脂肪组织、肝脏和骨骼肌、肾脏、肠亦可见PPARβ/δ：体内普遍存在PPARγPPARγ1：脂肪组织、肝脏、骨骼肌、心脏、肠、肾脏、胰腺、脾可见PPARγ2：脂肪组织PPARγ3：脂肪组织，巨噬细胞和结肠上皮JMedChem2000;43:527-550本文档共75页；当前第48页；编辑于星期一\0点9分HowdoesPPARgactivationreduceinsulinresistance?本文档共75页；当前第49页；编辑于星期一\0点9分PPARgIncreasesGlucoseDisposal:

PotentialSiteofAction本文档共75页；当前第50页；编辑于星期一\0点9分Co-repressors(SMRT,N-COR)etc.ActivationofPPARaltersexpressionofspecificgenesencodingkeyproteinscontrollinglipidandglucosemetabolism

RXRPPRE(DR-1)LPL,PEPCK,aP2,PI3K,GLUT-4codingsequencesAGGTCAXAGGTCAPPARTZDretinoicCo-activators(SRC-1,PGC-1)etc.本文档共75页；当前第51页；编辑于星期一\0点9分Whatisthesignalfromadiposetissuethatimprovesinsulinactioninliverandskeletalmuscle?Howdothiazolidinedionesregulateadiposetissuemetabolism?HowdoesPPARgactivationreduceinsulinresistance?本文档共75页；当前第52页；编辑于星期一\0点9分PPARisthemasterregulatorofpre-adipocytedifferentiation

pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytesPPARgTZDPotentiatesinsulin-stimulateddifferentiationBlockslipolysis&inflammatorycytokinerelease.Pro-apoptotic本文档共75页；当前第53页；编辑于星期一\0点9分pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytesThiazolidinedionesshiftfatcellpopulationsinfavourofsmallinsulin-sensitiveadipocytes

Insulinresistantstate本文档共75页；当前第54页；编辑于星期一\0点9分Thiazolidinedionesshiftfatcellpopulationsinfavourofsmallinsulin-sensitiveadipocytes

pre-adipocytesinsulin-responsivesmalladipocytesinsulin-resistantlargeadipocytes+TZDinsulinsensitivestate本文档共75页；当前第55页；编辑于星期一\0点9分RosiglitazonefavourablymodifiesadipocytesecretoryprofilesAdiponectinResistinAngiotensinIITNFaPAI-1FreefattyacidsLeptinPPARg本文档共75页；当前第56页；编辑于星期一\0点9分pTyr-IRS1-pTyr-pTyrInsulinreceptorInsulinGrowth&mitogenesisGrb2RasRafMAPKSosShcGlycogensynthesisPTB-1BCAP/cblPKB/AktGlucosetransportGSK-3GS

GS-PPP1-GGLUT-4PKC/PI3KSHIP-2PIP3PIP2TZDTZDTZDTZDTZDTZDSitesofrosiglitazoneactiononinsulinsignallingpathways本文档共75页；当前第57页；编辑于星期一\0点9分DifferentiationHypertrophyPre-adipocyteSmallAdipocyteLargeAdipocytePPARgOvernutritionInsulinResistance↓InsulinResistance↑TNF-a↑FFA↑TheRoleofPPARginthedifferentiationofAdipocytesKubotaN.etal.:MolecularCell,4,597,1999.Adiponectin↑TZD本文档共75页；当前第58页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第59页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第60页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第61页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第62页；编辑于星期一\0点9分HyperglycaemiaPancreasLiverMuscleImpairedInsulinsecretion–+MetforminIncreasedglucoseproductionDecreasedglucoseuptakeMetformin:dualsitesofaction本文档共75页；当前第63页；编辑于星期一\0点9分本文档共75页；当前第64页；编辑于星期一\0点9分p=0.0009p=0.0002HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9Rate(mmol/m2/min)Metforminreduceshepaticglucoseproduction本文档共75页；当前第65页；编辑于星期一\0点9分MetforminandlipidprofilesDeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9p=0.001p=0.019本文档共75页；当前第66页；编辑于星期一\0点9分1ChuNV,etal.DiabetesCare2002;25:542–549.

2KirpichnikovD,etal.AnnIntMed2002;137:25–33.3DeFronzoRA,etal.NewEng.JMed1995;333:541–549.Effectofmetforminoncardiovascularriskfactors-beyondglycemiccontrolDyslipidemiaHypofibrinolysisInflammationReducesPAI-1levels2IncreasesHDL-clevelsDecreasesCRP1Reducesfreefattyacid,triglycerideandLDL-clevels2,3MetforminReducedCVriskfactors本文档共75页；当前第67页；编辑于星期一\0点9分Metformin:multiplemechanismsforreducingcardiovascularriskInsulinsensitivityFibrinolysisNutritivecapillaryflowHaemorrheologyPost-ischaemicflowImprovedReducedHypertriglyceridaemiaAGEformationCrosslinkedfibrinNeovascularisationOxidativestressReducedcardiovascularriskMamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.Diabetes

Metab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;

Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103本文档共75页；当前第68页；编辑于星期一\0点9分RAS系统抑制剂目前ARB和ACEI已经被证实可改善糖尿病或糖尿病前期患者的胰岛素敏感性，因此可能用于糖尿病的治疗目前在脂肪组织内也有RAS系统发现，RAS系统可能对脂肪细胞的分化、成熟等起作用，同时通过调节局部血流和脂肪细胞的体积和数量发挥作用；对脂肪细胞合成/释放的细胞因子可能有直接作用，在脂肪细胞可能存在不依赖于ACE的ANGⅡ合