生物制品生产企业GMP检查指南

生物制品生产企业GMP检查指南

(WHO1994)

WHO制定了若干GMP指导文件。这份更详细的指南可帮助理解和阐明上述文件。

亦可使GMP检查和内部审计互相协调。

每一部分提出的问题涉及生产厂GMP的各个方面，尽管很广泛，但这些问题不

可能包括生物制品生产厂GMP检查的所有方面，对于特定的疫苗或生物学生产过

程可能需要补充一些问题。总之，宁可询问数组问题而不是任一单个问题，实际

上。这能更好地反映符合GMP的实际情况。

本文不是建立生产厂符合GMP的最低水平或可以接受的标准。检查中发现的任

何问题都交由国家质控当局自行处理。目的是加深全世界的生产厂对GMP的理

解，并贯彻执行。以本文作为工具，可以更容易查出需要改进的领域，在国家质

控当局的监督下，由生产厂进行生物制品质量的改进。

可以预见，本指南对于生产厂进行内部审计、对于负责进行GMP检查的国家质控

当局、对于WHO或其他组织进行评价等有重要意义。本文同样适用于发达的国家

和发展中的国家对生产设施的评价，本文亦有助GMP培训和有关活动。

本文包括下列各部分：

1、人员

2、厂房

3、设备

4、生产和生产过程中控制

5、质控部门实验室控制

6、生产文件

7、动物：质量、房屋和管理

8、质量保证

9^标示，包装，销售作业

10、封闭规范

11、卫生和清洁

一、人员

生产厂和其人员应由一权威人士领导，该人应经过生物制品生产管理和技术训

练，并具有生物制品生产的基础科学知识。生产人员中应包括在该厂生产的产品

方面经过培训的专家。

A.一般情况

1、是否有组织机构图？

2、是否有负责人员职责说明？

3、有必要资历和实践经验的工程人员、生产人员和质控人员是否足够？

4、是否有措施保证生产人员与质控人员及动物管理人员分开？

5、是否有措施，保证生产人员不通过活微生物操作区或动物室到处理其他产品

或生物体的房间。除非严格遵守定义明确的去污染措施，包括更衣和换鞋？

6、负责审批生产批记录人员的姓名和资历是否向国家质控当局注册？

B.负责人员

1、督导已确定职责的负责人是否足够？

2、他们是否技术熟练或按需要经过生物学、微生物学、化学和兽医学培训I?

C培训

1、是否有新员工上岗培训措施？

2、是否有培训和正规教育记录（最近的，包括管理）？

3、是否有GMP培训计划（新员工），并坚持按书面规定频率进行（每年更新）？

4、生产人员是否进行适当的封闭标准/操作培训？

D.员工卫生

1、员工是否按需要穿着适宜的防护服？

2、是否已要求员工报告那些可能对产品有不良影响的健康状况或疾患？

3、是否有保护员工（必要时进行预防接种）和产品的医学监测计划？

4、是否有控制进入生产区和检定区的规定？是否有防止未经批准进入生产区、

仓库和质控区的措施？

二、厂房

厂房和设备的位置、设计、结构、适用性和维护应便于生产操作，其布局和设计

应能最大限度减少差错，能有效进行清洁和维护，以避免交叉污染，积尘或污垢,

总之，应避免对制品产生任何不良影响。

A.一般情况

1、生产制品厂房的位置、结构和面积是否便于清洁、维护和正确进行操作？

2、下列场所是否明确限定并进行适当控制：

（1）原材料待检和保存？

（2）中间品保存？

(3)生产加工作业区？

(4)质控和实验室检定区？

(5)成品待检和保存？

(6)不合格材料处理？

(7)辅助设施：休息室、维修车间？

(8)动物室?

3、建筑物的设计是否能防止昆虫、体外寄生虫及其他动物进入？

4、下列场所是否有适宜的管道系统：

(1)必要时，设置适当的排水口，应有空气断开装置，以防止下水倒吸？

(2)放泄弯管的维护是否能保证其效能？

5、厂房的设计是否达到原料、人员、产品和废弃物单向流动，以避免清洁物料

与污染物料(传染性)交叉？

6、照明是否能满足该区工作的需要？

7、设施布局更新，包括机构、电力和建筑，改动和整修后是否进行再验证？

8、设施的设计和结构是否能轮换生产？

(1)是否经过轮换生产验证(轮换效果)？

(2)是否有轮换生产文件，说明去污染、更换设备等？

9、是否有齐全的洗手设备，包括：

(1)冷、热水?

(2)肥皂或洗涤剂？

(3)容易进入生产区的清洁卫生间？

(4)干手设备？

B.辅助系统

1、辅助系统(包括下述)的设计是否经过验证，以保证生产过程中的物料和成

品性质不受影响？

(1)该系统是否有维护计划？

(2)是否有该系统的一览表和书面操作规程，取样计划，监测点，报警系统和

规定的运转水平？

(3)是否有明确的措施解决不符合技术规格的故障？

2、通风

(1)所有供暖通风空调系统是否有前滤器，并定期更换？

(2)是否每年至少进行一次高效空气过滤器(HEPA)泄漏检查？

(3)所有HEPA是否装在终端？

(4)管道工程是否用抗消毒剂(可能引起锈蚀)的材料制成？

(5)管道工程和滤器是否安装在洁净室外？

(6)设施的设计是否可以熏蒸消毒？

3、压缩空气

(1)供给的空气是否无油？

(2)供气是否通过除菌滤器？

(3)空气是否去湿，以防水蒸汽冷凝？

4、蒸汽

(1)产品接触表面灭菌是否用清洁蒸汽？

(2)分配系统是否用不锈钢(316)制成，经过防锈处理并有坡度，以便排水？

5、注射用水系统

(1)注射用水系统的设计是否能足量供应质量符合药典规定的水？

(2)是否有注射用水储罐，是否配有进气口滤器，是否进行泄漏检查？

(3)注射用水是280℃循环贮存，若不循环贮存，是否每24小时排放，或转用

于其他适宜目的？

(4)循环泵是否以注射用水作润滑剂？

C无菌生产

1、无菌生产区和作业是否符合《WHO无菌药品生产指南》(TRS823Sec.17,P59)

和下列要求？

2、无菌生产区是否：

(1)地面、墙、天棚光洁、牢固、不产生尘粒、易清洁，能耐受清洁和消毒剂？

(2)在组分、生产过程中物料、生产和产物接触表面暴露的地方是否无平等管

线？

(3)环境控制，如温度、湿度、菌数、尘粒数，是否有控制标准，该系统是否

经过验证？

(4)供气是否通过HEPA(最后配制和分装应采用终端滤器)？

（5）是否有环境监测系统，如温度，湿度，尘粒？

（6）固定装置（电源插座，照明等）的安装是否为嵌入式，并密封，以防止透

气和进水？

（7）所有管道或供气、供液管道是否有识别标志？

（8）更衣室和气闸配备是否适当？

（9）在作业中是否达到适宜的标准（C级）？

（10）气流设计是否适当，包括用单独的送风系统向不同的生产区送风，例如

发酵区和分装区？

（11）气流设计是否使流经该区的HEPA过滤空气通过回风道排出（无设备阻

碍）？

（12）不同作业区之间是否有适当压差？

3、无菌生产区是否不设置：

（1）设备和装置检修出入口？

（2）排水装置？

（3）洗涤地？

4、疫苗生产区与其他区是否隔离，并是独立的？

5、设施的设计是否符合生产过程中所用生物体所要求的封闭等级，是否经过验

证？

三、设备

这一部分涉及中间体、半成品和成品的制备、加工和质控用的所有设备。应特别

注意对生产设施的有关要求，如易于操作，备件易得，便于维护、验证和员工培

训。

A、适用性

1、设备的设计、结构和维护是否适当？

2、是否采取措施，防止生产中所用的任一物质，如润滑剂或冷却剂接触生产过

程中的产品或成品？

3、与组分或产品接触的设备表面是否无相互作用？

4、与产品接触或产品接触表面的管道或辅助装置是否有坡度，以便完全排放？

B.清洁和维护

1、设备的安装是否便于使用、清洁和维护？

2、设备和用具的清洁、维护和消毒是否能适当防止差错或交叉污染？

3、管道系统、阀门和通气孔滤器的设计是否便于清洁和灭菌？

注：最好采用密闭系统，“就地清洁”，“就地灭菌”

4、一次封闭容器的阀门（如培养罐）是否用蒸汽灭菌？

5、过滤是否用不脱落纤维的滤器？

6、除菌过滤用滤器，滤前和滤后是否进行泄漏检查？

7、校正和验证是否适当？

8、高压蒸汽消毒器和灭菌烤箱是否装有效力适当的空气滤器？是否进行泄漏检

查？烤箱是否用HEPA滤器？

9、在生产过程中暴露于任何病原体的物品和设备是否与未用过的分开存放，以

防止交叉污染？

C.标准操作规程(SOP)和记录

1、设备和器具的清洁和维护是否有书面SOP,并遵守这些规程？

2、SOP是否包括：

(1)清洁责任的分配？

(2)明确表示的时间表？

(3)所用方法、设备和材料的说明？

(4)防止清洁设备被污染？

(5)用前设备的清洁度检查？

(6)确定识别编号？

(7)记录

3、清洁剂和消毒剂是否经过验证，并经质保部门批准？

4、清洁设备是否如上做出识别标志？

5、校正和合格试验是否正确记录？

6、所有检查证书是否在规定的日期内？

7、用计算机设置标度、蒸压等是否有防止末授权人修改的控制？

8、计算机处理数据是否经常有并保存备分数据？

9、计算自动处理不进行手工计算时，是否只保存程序的书面记录和验证结果？

10、是否设计和保存其他可供选择的系统（硬拷贝），以保证备份数据准确、完

整？该系统是否有防止修改、消除或丢失的保护？

11、是否有定期维修计划和由始至终的工作记录？

四、生产和生产过程中的控制

生产和生产过程中的控制对于保证生物制品质量连续一致有重要作用。生产过程

中的检验对于质量控制特别重要，但是不能用成品，而必须在生产的适当阶段进

行，对生产步骤应进行有效监控，并始终记录，以保证成品的安全、质量和效力。

A适合程度

1、生产过程中使用的起始材料或原料是否有经过批准的标准规格，并由质控部

门签证发放？

2、为了保证所有原料和组分的质量：

（1）是否有待检和签证发放制度？

（2）贮存条件是否适宜？

（3）与卖主签订的合同是否能保证质量和稳定性，包括报告生产中的任何变动？

3、动物源性原料是否有记录详细来源、由来和生产方法的文件。

（1）是否是在有控制的环境中保存？

（2）是否有效期，是否再检？

（3）不合格原料是否与合格原料分开存放？

（4）病毒去除和灭活方法是否经过验证？

4、可能含有传染性生物体的生物材料进入实验室或生产区前是否经过筛检？

5、需要建立基础细胞库和生产用细胞库时，是否记录了下列内容：

细胞历史，包括：

（1）群体倍增数；

（2）特征鉴定；

（3）证明是纯的；

（4）制备方法；

（5）适当保存，并对温度进行监测；

（6）库存登记；

（7）适当分开保存，以免混淆或被其他材料污染；

（8）分两地保存（保存装置）；

（9）常规监测稳定性（生活能力/纯度）；

（10）备用电源。

B.生产过程

1、生产过程中的物料是否进行同一性、质量、含量和纯度试验或由供货人提供

有法律效力的证明？

2、是否建立了完成各生产阶段的时间和温度限制？

3、若采用时，对去除或灭活病毒工艺是否进行了验证？

4、环境监测是否建立了报警和工作限度？当超过限度时是否采取有效措施？

5、供水系统是否建立了报警和运行限度？当超过限度时是否采取了有效措施？

6、原料是否进行生物污染程度监测？

C.灭菌

1、生产工艺中的灭菌过程是否经过验证，是否是近期进行的？

2、已灭菌物料是否规定了使用期限？洗涤至灭菌之间是否规定了最长时限？

3、纯蒸汽供应是否足以保证经过验证的各个高压蒸汽灭菌器同时作业？

D.标示和验证

1、若将组分/材料转移到新容器内，新容器是否标明：

(1)组分/材料名称或代码？

(2)验收或管理编号？

(3)容器的装量？

2、配制/补充作业是否进行充分监督，是否每一组分/材料的配制都有第二个人

检查：

(1)组分/材料是否是质控部门签发的？

(2)数量是否与批记录一致？

(3)容器标示是否正确？

(4)于产品批中加组分/材料是否由一人进行，由第二人核实？

3、实际收率和每一作业阶段确定理论收率百分比时，是否记录任何损失？

4、计算是否经第二人核对？

5、在生产过程中，所有容器，生产线和主要设备是否都标明内容物和生产阶段?

6、在生产过程中，是否都将主要设备的识别编号记入产品批记录？

7、所有偏离SOP的问题是否都有记录，是否经QA/QC审批或采取纠正措施？

8、是否有如何保持产品无菌的操作规程？

9、所有灭菌周期是否经过验证？

10、若自动系统失灵或发生故障，对环境控制房间或高压蒸汽灭菌器中的材料应

采取的措施是否有书面SOP?

11、生产中所用设备和物料的每一灭菌过程是否记录灭菌方法、日期、持续时间、

温度和其他有关条件？记录的保管方式是否能据以识别特定生产和灭菌过程所

生产的产品？

12、已灭菌物品是否标示有灭菌编号？

13、现场在使用之间，上次作业的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充

分？

14、所有高压蒸汽和干热灭菌物品是否都有热敏指示剂？

15、除菌用过滤系统是否经过验证？是否仍是验证时的状态？

五、实验室质控

生产过程中的质控在独立的质控部门监督下由生产人员进行。成品检定由质控部

门负责。建立所有实验室操作的SOP,对于保证质控准确性和重视性十分重要。

质控实验室通过适当的检验和历史记录的审查证实生产的连续一致性。

A.适合程度

1、是否有标准规格、标准品、抽样计划、检定方法或其他实验室质控措施，包

括任何改动都经过质量保证部门审批？

2、任何偏离上述规范、标准等是否有记录，并证明是正当的？

3、实验室质控是否包括建立以科学以基础的适当标准规格、标准品、抽样计划、

检定方法和参考品，以保证被检产品符合同一性、含量、质量和纯度的适当标准？

4、实验室质控是否包括：

(1)验收每批运入的原料或储备产品都确定是否符合书面标准规格？

(2)是否描述生产过程中材料的抽样和检验方法？

(3)是否有重试对策，重试理由的判定，对样品数量和文书的要求？

(4)是否有重试标准，包括样品数量和记录文件？

(5)是否有全面校正计划，包括校正/确证间隔，验收标准，以及纠正措施？

5、试剂、培养基等标示是否正确，配制是否有记录，是否有效期？

6、要求无有害微生物的产品是否每批做试验？

7、是否有原料•，中间体和成品抽样和检验计划，包括抽样方法和由每批抽检的

单位数？是否遵照执行？

B参考试剂

所有试剂是否安全、妥善保存、标示，并保持不受影响？

C.验证、校验和稳定性计划

1、试验方法的精密度、敏感性、特异性和重视性是否已证明并做成文件，是否

经过验证，并定期审查和更新？

2、为了确定产品的适宜保存条件和效期，是否有产品稳定性试验计划？

3、是否有留样观察制度?

4、留样量是否为全检样品量(无菌和热原试验除外)的2倍？

5、每批成品留样的保存条件是否与产品标签一致？

6、留样是否至少每年肉眼检查一次，确定是否变质？

六、生产文件和销售

良好的文件是所有质量保证必不可少的­•部分，其目的是确定所有物料的标准规

格、生产和质控方法，以保证签发产品批有必要的资料］并可对任何怀疑不合格

的产品批历史进行追踪审查。

A.一般情况

1、是否有下列记录和文件：

(1)所用的全部物料？

(2)所有SOP?

(3)每批及/或每加工批记录，销售记录？

(4)所有投诉及其调查？

(5)所有设备的清洁、维护和验证？

(6)厂房的清洁、维护和环境控制？

2、所有记录都：

(1)写明日期？

(2)执行人签字(所有关键步骤是否有核对人签字)？

(3)在整个作业过程保存在现场？

(4)保存至产品批过效期后至少2年，并可调阅检查？

B、产品批记录

每批产品都应有以主处方为依据的生产、加工和检定记录。签发产品批时亦需要

此记录。

1、产品批记录是否标明：

(1)产品名称、含量和剂量？

(2)生产日期？

(3)批的识别编号？

(4)确保主加工记录的复制件准确？

(5)经质量保证部门批准修改主加工记录是否是在作业开始之前？

(6)批记录是否完全？

(7)批号，以及需要时，每一组分或生产过程中其他物料的灭菌记录？

(8)所用的SOP?

(9)不同生产阶段的收率，实测值和占预期值的％?

(10)每一步骤的记录？

(11)使用所有主要设备记录？

(12)所有生产过程中取样及检定结果记录？

(13)成品容器标签样品？

(14)所用包装材料、容器和封盖鉴定？

(15)批准生产作业的负责专家签字、注明日期?

(16)负责专家签字、注明日期的分析报告，说明该批是否符合标准规格？

(17)生产现场在生产前和生产后进行的检查？

(18)在该批产品的全部生产过程中采取的措施和观察到的特殊或异常情况？

(19)对观察到所有异常情况的批号和其他批号样品进行的仔细审查？

(20)质控部门签发该批产品合格或不合格的决定？

(21)对于不合格批号是否有处理或再加工记录？

C.所用设备的文件

所有主要设备的维护、灭菌和性能的记录应以某种方式使其状态与生产批号相联

系。

1、设备的使用、清洁、灭菌和维护是否每一件都有单独的记录？

2、这些记录是否如上述注明日期、签名？

3、这些记录是否包括产品批的资料］包括一致的批号和日期？

4、执行和检查设备维护情况的人员是否按6B项规定在产品批记录上签字？

七、动物：质量、房屋和管理

许多生物制品生产和质控必需使用动物。动物的健康和适合使用目的十分重要。

国家应考虑制定有关动物实验和动物保护的法律。

A.动物采购

1、采购动物是否有SOP?

2、是否由授权部门的专人定购动物？

3、动物的供应合同是否能保证动物质量稳定一致?

4、若生产厂自己繁殖动物，是否有饲养和监测动物群体的SOP?

B.动物的验收和评价

1、是否有验收动物的SOP?包括负责人的资历和所要求的文件?

2、新验收的动物是否放在检疫室？

3、动物在使用前是否有评价其健康状况的SOP?

C.动物管理

1、是否有动物安置、饲养、处理和管理的SOP?

2、是否有鉴别和隔离任何患病动物的SOP?

3、任何动物疾病的最后处理和预防措施是否记录？

D.动物的分配

1、生产和质控用动物的标准是否写入各有关SOP?

2、分配给每一试验或用途的动物是否有明显的识别标志？

E.设施

1、设计适当的动物室是否足以分开饲养下列动物：

(1)动物群体繁殖？

(2)不同动物种类？

(3)动物检疫？

(4)患病动物？

(5)用传染性和非传染性材料进行试验的动物?

2、是否有收集和处理动物垃圾和死动物的设施和SOP,以最大限度减少疾病传

染和环境污染。

3、是否有动物用品和设备，包括笼具和架子的清洗、消毒、灭菌、维护的设施

和SOP?

4、设备、动物饲料和垫料是否有分开的能防止传染/污染的贮存场所，必要时

有冷藏设备？

5、动物接种，取样，无菌外科手术，尸体解剖，放射照相，组织学和其他试验

是否有专门指定的场所？

6、设备的布置是否适于操作、检查、清洁和维护？

7、动物设施的工作人员是否有单独的柜子、淋浴设备、卫生间和洗手设备？

8、是否有效力适当的环境控制系统？

9、是否有防治害虫措施，是否有记录，是否经过验证和质量保证部门批准，并

不干扰试验和动物的健康？

八、质量保证

质量保证为确保所有产品、物料、设备、厂房和人员符合GMP要求，使生产保持

质量稳定一致。

A一般情况

1、供货人、合同、顾问？

2、他们的资历？

3、适时修正文件？

BSOP

1、所有生产和质控活动是否都有经过批准的书面SOP?

2、SOP是否每年审查一次？

3、SOP的修订是否经授权人批准？

4、是否有分发SOP和撤消SOP的制度？

C.设备

1、所有设备中否有验证和定期再验证制度，包括维修后的再验证?

2、所有仪器是否有校正制度？

3、所有偏离标准规格或设备故障是否有报告、检查和记录制度？

D环境控制

是否监测：

1、空气中的微生物？

2、空气中的尘粒？

3、设施、设备表面的微生物？

4、压缩气体中的微生物？

5、压缩气体中的尘粒？

6、水中的微生物？

E中间产物和最终产品

1、最终产品、中间产物（必要时）是否进行稳定性监测？

2、中间产物和最终产品是否有待检和签发制度，包括清楚标示其状态（待检，

已签发，不合格）？

3、不符合要求和回收的产品是否有经质控部门批准后进行再加工的制度？

4、是否有收到现场投诉后迅速审查和调查研究的制度？

5、是否有迅速、有效收回产品的制度？

F质量控制

1、质控部门是否是脱离开生产部门独立的？

2、所有质控方法是否经过验证？

3、质控实验室是否有说明抽样、检验、记录和产品签发标准的SOP?

4、质控部门监测生产连续一致性是否进行趋向分析？

5、可能与产品质量有关的决定是否由质控实验室做出？

G.检查

1、是否有对生产场所和质控场所定期进行自检的制度？

2、检查之后是否监督采取措施纠正不足之处？

3、国家质控当局检查生产厂之后是否有贯彻所提出任一-建议的制度？

4、按合同在外单位生产或检定时是否有检查合同单位的制度？

九、标示、包装和销售

应特别强调控制标示和包装作业的必要性，因为大部分回收的产品都是因标示错

误或使用未经批准的标示材料造成。必须实施能防止类似混淆的措施。

A.包装材料

1、原有的和印制的包装材料是否有标准规格，阐明质量和数量要求？

2、是否有验收、抽样和检验包装材料的SOP?

3、验收的材料从待检至签发前，是否保存在有控制的安全场所？

4、已签发的材料是否保存在有控制的场所，并有账目登记？

5、每批材料是否有检验或参考号，供追踪或检验用？

6、所有标签原本在用前是否经国家质控当局批准，并已批准的标签主档案是否

由负责人掌管？

B.标示和包装作业

1、标示和包装作业设备是否有SOP?材料的运送是否便于操作？

2、标示和包装作业是否有硬件分隔，以防止产品或包装材料混淆？

3、当更换产品时是否查清标签发放数、使用数，必要时，退库数？包装批记录

是否能反映这些情况？

4、更换产品是否有容许限度？超过限度时应采取什么措施？

5、所有标示材料是否计数，包括作业过程中损坏的，末用过的和完工时损坏的？

6、每次标示作业前和后是否检查该生产线，是否作成文件并由负责人签字？

7、每次作业是否在显著处标明产品名称、含量和批号？

8、产品标示或包装，包括印刷文字质量是否充分进行在线质控？

9、在标示作业前和后是否对所用设备的正确性进行检查核对？

10、是否记录标示和包装作业的时间和温度限度？

11、是否有异常事故和所采取适当质保措施的记录?

12、在标示作业之前，确定批号和失效期是否有质控程序？

13、印制的标签和包装材料样品是否与产品批记录一并保存？

14、等待质控部门签证的成品是否有分开的安全贮存场所？

C.贮存和销售

必须有能使产品效力或严重不良反应事故或其他异常情况与特定批号相联系的

文件，以便追溯所有生产和质控步骤，迅速将任一批号有关产品收回。

1、是否有能迅速查明收到任何数量特定批号产品的所有用户记录？

2、产品在发出前是否有保存时间、温度和其他条件的记录？

3、发给用户每批产品的记录是否标明日期、数量和包装方式？

4、已发往装运场所的成品保存是否有SOP?

5、仓储是否有SOP?

6、是否有说明发货、最终运输条件和销售网保存要求的SOP?

7、运输方法是否经过验证，并进行常规监测？

8、记录是否详细并可采取挽救措施，迅速收回任一批号产品？产品的回收过程

是否由授权人负责？

9、记录是否保存到产品过效期后2年？

十、封闭规范

在生物制品生产中有可能使用对员工、环境或正在生产中的其他产品有危险的致

病因子或微生物。许多国家和WHO（实验室生物安全手册）都根据危险的等级制

定了封闭标准。设计所用设施、设备和制定SOP都应考虑上述要求，其要点如下:

A.设施的设计

1、空气处理系统是否能维持设计的封闭水平（例如，送风和排风适合封闭所要

求的水平）？

2、当需要时，排风系统是否装有高效空气过滤器（HEPA滤器）？

3、HEPA滤