【呋塞米合成工艺的探究进展5300字（论文）】

呋塞米合成工艺的研究进展目录TOC\o"1-2"\h\u23355摘要 123172一、摘要 112182二、呋塞米的概述 23789三、呋塞米的合成工艺 34180第1节呋塞米的合成路线 316106第2节呋塞米的剂型的变化 710136四、前景展望 9摘要呋塞米(furosemide)是一种常见的高效利尿剂，其分子式为C12H11ClN2O5S，作用机制在于抑制肾小管髓袢对氯化钠的主动重吸收，使组织间渗透压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，从而引起水、钠、氯排泄增多。呋塞米因其独特的利尿，扩血管作用而被广泛应用于治疗心脏性水肿、肾性水肿、急性右心衰竭等，同时有助于上部尿道结石的排出。在1985年，仅口服形式呋塞米是美国第八大最常用的处方药，2006年全球市场为6.91亿美元。与国际市场相比，国内呋塞米原料药生产企业一家独大，国内市场吸引力明显不足，但长期来看，呋塞米国内市场的增长速度将明显高于国外市场，且市场存在很大的发展空间。看重于呋塞米的市场前景，本文章总结了呋塞米主要的制备路线和剂型的研究进展，为读者提供了一份呋塞米合成工艺的参考文献。关键词：呋塞米利尿药药物合成药物剂型一、摘要呋塞米自1962年发现，应用于临床已30余年。近年呋塞米的临床应用范围不断扩大，与其他药物的联用方式有了新的创新，临床医生开具的处方数量也不断增加，同时带动了呋塞米市场的发展。本文总结了近年呋塞米的制取路线和药物剂型。一个化学合成药物往往可以通过多种不同的合成途径制备，通常选择工艺简单，收率高，工业生产价值高的方式作为合成路线。本文章综合比较了各种呋塞米合成路线的利弊，为呋塞米合成路线的选择提供了参考。此外，剂型指药物制剂的形态，不同剂型有不同的使用特点，本文列举了近年比较热门的呋塞米剂型，有助于呋塞米的准确、合理使用。二、呋塞米的概述第1节呋塞米的作用机制和临床应用图表SEQ图表\*ARABIC1图表SEQ图表\*ARABIC1第2节呋塞米的药理性质呋塞米相较于其他噻嗪类利尿药有其独特性，药物中毒时可用以加速毒物的排泄，因此其对噻嗪类利尿药无反应的患者可能有效。除此以外，区别于噻嗪类利尿药的是呋塞米等袢利尿药存在明显的剂量－效应关系，随着剂量加大，利尿效果明显增强，成人的治疗剂量范围为每天40-200mg。水肿的治疗通常以每日40毫克的初始口服剂量开始;在严重的情况下，可能需要逐渐增加到每天600毫克。虽然口服路线是首选,但肌内或慢速静脉注射速尿也被使用，在处理急性或慢性肾衰竭的少尿时，可缓慢静脉注射，剂量最高可达6克。在健康受试者中，呋塞米的生物利用度范围为60-69%，稳态时的表观分布体积约为190ml/kg，血浆清除率为2.2-3.0ml/min/kg。约99%的速尿与血浆蛋白结合，其中大部分只与白蛋白结合。机体内的呋塞米88%以原形经肾脏排泄，12%经肝脏代谢由胆汁排泄。肾功能受损者经肝脏代谢增多。根据早期的报道，空腹会使呋塞米吸收的速率降低，但并不会改变生物利用度。然而，在Beermann等人的研究中，给10名健康志愿者40mg呋塞米，其生物利用度降低了约30%，并伴有利尿作用的降低。利尿剂被世界卫生组织推荐为抗高血压的六大药物类之一，有较好的发展空间，目前上市的呋塞米制剂主要为片剂、注射剂、口服溶液。呋塞米分子式为C12H11ClN2O5S，结构式如图1。三、呋塞米的合成工艺第1节呋塞米的合成路线中国医药工业杂志曾报道过以2,4_二氯苯甲酸为起始原料经氯磺化、氨化后得到2，4-二氯-5-氨磺酰氯苯甲酸。之后与糠胺进行缩合反应得到呋塞米。其路线如图2所示，该路线中为了将2,4_二氯-5-氨磺酰基苯甲酸更多地转化，提高了糠胺的投料摩尔比至5.5:1，但这也带来了一系列问题，过量的糠胺需要经过减压真空系统处理，这一过程导致大量能量损耗，导致生产成本增加。同时呋塞米粗品也会残留糠胺，为产品纯化仍需要使用酸剂进行中和，导致工艺复杂。

图表SEQ图表\*ARABIC2EUROPEANJOURNALOFMEDICINALCHEMISTRY杂志曾报道了以2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸为起始原料制备呋塞米的方法。2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸先与糠醛发生缩合反应，硼氢化钠作为还原剂进行还原反应得到最终产物。但该工艺使用的硼氢化钠往往是过量的，亚胺已被还原为呋塞米而硼氢化钠仍旧存在，为防止产生其他副产品产生，往往要淬灭终止反应。同时所得产品要进行多次纯化，操作繁琐，不利于工业化生产。

图表SEQ图表\*ARABIC3陶峰等人提出一种新的呋塞米制备方法，以2-氨基苯甲酸化合物（图5）作为原料，与四氢呋喃化合物（图4）进行反应，升高体系温度维持在80-150°C，在缚酸剂和/或催化剂的作用下，亲核反应5-36h得呋塞米化合物。其反应路线如图6所示：图表SEQ图表\*ARABIC4图表SEQ图表\*ARABIC4图表图表SEQ图表\*ARABIC5图表SEQ图表\*ARABIC6该线路的优点在于步骤简单，无需过多的提纯步骤，高效生产纯度较高的呋塞米;因此，作为呋塞米的工业制备方法，该方法具有较好的经济效益ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Tao</Author><Year>2016</Year><RecNum>28</RecNum><DisplayText>[1]</DisplayText><record><rec-number>28</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1619052391">28</key></foreign-keys><ref-typename="Patent">25</ref-type><contributors><authors><author>Tao,Feng</author><author>Xu,Shuxing</author><author>Xia,Zhengjun</author><author>Wang,Jian</author><author>Zhang,Zhimin</author><author>Wang,Dexiang</author><author>Zhang,Nan</author></authors></contributors><titles><title>MethodforpreparingFurosemide</title></titles><pages>8pp.</pages><number>Copyright(C)2021AmericanChemicalSociety(ACS).AllRightsReserved.</number><keywords><keyword>Furosemideprepnnucleophilicsubstitution</keyword></keywords><dates><year>2016</year></dates><publisher>ChangzhouYabangPharmaceuticalCo.,Ltd.,Peop.Rep.China.</publisher><isbn>CN105566260A</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[1]。王明等人提出了一种合成1/20水呋塞米化合物的技术路线，其化合物分子式为C12H11ClN2O5S·1/20H2O，结构式如图7所示。其合成步骤如下：(1)粗品的制取：在室温条件下，溶于乙醇的4-氯-2-[(呋喃-2-甲基)-氨基]-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯与20％氢氧化钠水溶液进行反应，反应完毕后，使用盐酸将pH值调至6.5-7.5。后将反应液加压浓缩，载减压干燥，得呋塞米粗品；(2)粗品的纯化：将上步得到的呋塞米粗品溶于乙酸乙酯，制备乙酸乙酯溶液；后降低环境温度，使呋塞米晶体析出，使用乙醇洗涤纯化。最后将过滤得到的晶体减压干燥，得到呋塞米化合物。制备路线如图8所示。这种方法的优点在于步骤简单，收率高，具有良好的经济效益，此外所得产品纯度高、不易受潮ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wang</Author><Year>2020</Year><RecNum>30</RecNum><DisplayText>[2]</DisplayText><record><rec-number>30</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621234689">30</key></foreign-keys><ref-typename="Patent">25</ref-type><contributors><authors><author>Wang,Ming</author></authors></contributors><titles><title>Preparationoffurosemideonetwentiethhydrate</title></titles><pages>10pp.</pages><number>Copyright(C)2021AmericanChemicalSociety(ACS).AllRightsReserved.</number><keywords><keyword>crystalstructurehydrolysisrecrystnprepnfurosemide</keyword></keywords><dates><year>2020</year></dates><publisher>HainanDunsiMedicalTechnologyCo.,Ltd.,Peop.Rep.China;ShaanxiDunsiPharmaceuticalCo.,Ltd.;YiningAierxingIntellectualPropertyServiceCo.,Ltd..</publisher><isbn>CN110642815A</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。图表SEQ图表\*ARABIC7图表SEQ图表\*ARABIC8德国专利DE1277860中：2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸和2-氯甲基呋喃反应得到呋塞米。该工艺反应效率高，但原料获得不便。2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸没有供应，合成困难，2-氯甲基呋喃不稳定，需现用现配，生产成本高，所以此类工艺路线同样不适用于大规模工业化生产ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>siedal</Author><Year>1965-06-05</Year><RecNum>37</RecNum><DisplayText>[3]</DisplayText><record><rec-number>37</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621735601">37</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Waltersiedal</author></authors></contributors><titles><title>Notitleavailable</title></titles><dates><year>1965-06-05</year></dates><work-type>patent</work-type><urls></urls></record></Cite></EndNote>[3].Signor等人使用4氯-2氟-甲基苯（Ⅱ）作为起始化合物合成呋塞米。Ⅱ被光氯化得到4-氯-2氟-三氯甲苯（Ⅲ），之后Ⅲ被硫酸溶液中的硫磺氯乙醇磺酰化，所得产物再被氢氧化胺氨解，得到4-氯-2氟-5-羧基苯磺酰胺酸（Ⅳ）。最后，Ⅳ被糠胺浓缩得到呋塞米。其过程图如图表10所示图表SEQ图表\*ARABIC9美国专利US3780067中：2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺在碳酸氢钠水溶液中进行反应，反应完后反应液倒入水中加入氯化钠和碳酸氢钠析出呋塞米钠盐，经后处理得到呋塞米成品。但反应中加入碳酸氢钠时产生大量气泡导致加料困难，2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺形成复合物固体，需要加热至120°以上才可以搅拌，同时会产生酰胺副产物，造成产品纯度低，质量差，使得后处理工艺繁琐，经济价值较低，不利于工业生产ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Yellin</Author><Year>1971.04.30</Year><RecNum>38</RecNum><DisplayText>[4]</DisplayText><record><rec-number>38</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621736026">38</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>HaimYellin</author></authors></contributors><titles><title>Processforthepreparationof4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoyl-anthranilicacid</title><secondary-title>UnitedSatesPatentOffice</secondary-title></titles><periodical><full-title>UnitedSatesPatentOffice</full-title></periodical><dates><year>1971.04.30</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[4]。夏奕等人提出一种呋塞米制取工艺的改进方法。其合成路径如图11所示将2，4-二氯-5氨磺酰苯甲酸(2)与糠胺(3)在140°下进行缩合反应两小时，后用活性炭进行两次脱色，再酸化精制得到成品。该团队的创新之处在于调整了（2），（3）的投料比。传统工艺中二者投料比为1：4.3，收率为38％-40％。该团队将投料比更改为1：8，将收率提升为53％。同时为减少反应过程中出现的较多胶质物，在反应中加入吡啶，明显抑制了胶质物的产生，使反应液有棕褐色变为橙色。由于胶质物减少，后处理简便，成品色泽较优ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><RecNum>31</RecNum><DisplayText>[5]</DisplayText><record><rec-number>31</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621413854">31</key><keyapp="ENWeb"db-id="">0</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors></contributors><titles><title><速尿生产工艺成品缩合方法的改进_夏奕.pdf></title></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[5]。图表SEQ图表\*ARABIC11王卓等人提出了以2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸为起始物合成呋塞米的新方法。该制备方法步骤如下:（1)2,4_二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和碱反应得到反应液，经后处理得到2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸钠盐;（2)将上步所得2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸钠盐和糠胺反应;反应完毕后，减压蒸馏回收糠胺和溶剂，得到反应液，所述反应液和异丙醇混合后，搅拌，析晶，过滤得到呋塞米钠盐;（3)将所述呋塞米钠盐，加水溶解，活性炭脱色，冰醋酸酸化，得呋塞米成品。其制备路线如图12所示。该方法具有原料便宜易得，成本低，耗时少，反应步骤短，操作简单，产品质量好，收率高，溶媒可回收套用，对环境污染小等优点，适合工业化生产[5]。图表SEQ图表\*ARABIC12第2节呋塞米的剂型的变化国内呋塞米制剂产品主要以片剂(20mg)为主，其次为注射液(20mg:2ml)，仅有少量口服液（进口为主）。近几年呋塞米的剂型也有了新的创新。目前市场上主要有片剂和注射剂两种剂型，对于小儿患者这两种剂型的使用多有不便，片剂顺应性较差，而注射剂不但需要专业人士操作同时会带来注射痛感。故提出乳剂的制备思路。乳剂能够增强药物渗透性，提高生物利用度，降低毒副作用，同时可以通过矫味剂改善口感，更容易被小儿患者接受。他们使用正交实验探索乳剂的最优配方，最终得出当乳化剂OP0.4ml、甘油6.0ml、菜籽油与水的体积比1∶4时，乳剂的稳定性最好。此研究为呋塞米剂型开发提供了新的理论参考，具有应用价值ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>张敏</Author><Year>2021</Year><RecNum>32</RecNum><DisplayText>[6]</DisplayText><record><rec-number>32</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621425326">32</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>张敏</author><author>刘惠娟</author><author>赵永睿</author><author>张世宁</author><author>杨亚楠</author></authors></contributors><auth-address>甘肃医学院药物分析与药物化学教研室;甘肃医学院药剂教研室;甘肃医学院药学系;</auth-address><titles><title>呋塞米乳剂的制备及其在大鼠体内的药代动力学研究</title><secondary-title>山西医科大学学报</secondary-title></titles><periodical><full-title>山西医科大学学报</full-title></periodical><pages>339-343</pages><volume>52</volume><number>03</number><keywords><keyword>呋塞米</keyword><keyword>乳剂</keyword><keyword>药代动力学</keyword></keywords><dates><year>2021</year></dates><isbn>1007-6611</isbn><call-num>14-1216/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[6]。近日英国HendersonMorley公司报道，呋塞米可以作为抗病毒药物使用，呋塞米可以抑制钾离子内流，使得细胞内钾离子浓度降低，从而影响病毒DNA的复制。依照此原理，可将呋塞米制成药膜剂。赵亮等人将PVA作为成膜材料，使用CMC-Na进行粘合增强，将呋塞米和甘油加入其中，经过一系列成膜操作，最终得到呋塞米药膜。该膜剂制备工艺简单，具有应用价值ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>赵亮</Author><Year>2007</Year><RecNum>34</RecNum><DisplayText>[7]</DisplayText><record><rec-number>34</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621425537">34</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>赵亮</author><author>魏岚</author><author>赵安利</author></authors></contributors><auth-address>辽宁医学院药学院,辽宁医学院药学院,辽宁医学院药学院锦州121000,锦州121000,锦州121000</auth-address><titles><title>呋塞米膜剂的制备与质量控制</title><secondary-title>医药导报</secondary-title></titles><periodical><full-title>医药导报</full-title></periodical><pages>654-655</pages><number>06</number><keywords><keyword>呋塞米</keyword><keyword>膜剂</keyword><keyword>质量控制</keyword></keywords><dates><year>2007</year></dates><isbn>1004-0781</isbn><call-num>42-1293/R</call-num><urls></urls><remote-database-provider>Cnki</remote-database-provider></record></Cite></EndNote>[7]。呋塞米因其水溶性差，口服常规剂型后生物利用度低，在生物制药分类体系中被归类为IV类。MarilenaVlachou等人采用D-optimal联合实验设计，以降低呋塞米在胃酸环境下的爆裂性释放为目的，研制双层压缩包覆呋塞米片剂。结果表明，Eudragit®E100与乳糖一水联合使用可导致压缩包被片和双层片在胃介质中的药物释放，这意味着更长的胃滞留时间和最小化药物浪费ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Vlachou</Author><Year>2019</Year><RecNum>35</RecNum><DisplayText>[8]</DisplayText><record><rec-number>35</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621509140">35</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Vlachou,M.</author><author>Siamidi,A.</author><author>Dotsikas,Y.</author></authors></contributors><auth-address>SectionofPharmaceuticalTechnology,SchoolofHealthSciences,NationalandKapodistrianUniversityofAthens,Athens15784,Greece. SectionofPharmaceuticalChemistry,DepartmentofPharmacy,SchoolofHealthSciences,NationalandKapodistrianUniversityofAthens,Athens15784,Greece.</auth-address><titles><title>UtilizationofaSingleExperimentalDesignfortheOptimizationofFurosemideModified-ReleaseTabletFormulations</title><secondary-title>CurrDrugDeliv</secondary-title></titles><periodical><full-title>CurrDrugDeliv</full-title></periodical><pages>931-939</pages><volume>16</volume><number>10</number><edition>2019/10/31</edition><keywords><keyword>*DrugCompounding</keyword><keyword>DrugLiberation</keyword><keyword>Furosemide/chemicalsynthesis/*chemistry</keyword><keyword>*ResearchDesign</keyword><keyword>Tablets</keyword><keyword>D-optimalexperimentaldesign</keyword><keyword>acutediuresis</keyword><keyword>bilayersystems</keyword><keyword>biopharmaceuticalclassificationsystem</keyword><keyword>compression-coatedtablets</keyword><keyword>furosemidemodifiedrelease.</keyword></keywords><dates><year>2019</year></dates><isbn>1567-2018</isbn><accession-num>31663479</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.2174/1567201816666191029130324</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[8]。因片剂加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。针对片剂的弊端，被称为口腔崩解片的新剂型出现了。口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩裂后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。TGulsun等人提出采用直接压片法制备速尿口腔崩解片的新方法。他们采用呋塞米、微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素LH-11(L-HPC)、阿斯巴甜、富马酸硬脂基钠作为口腔崩解剂的配方。对于产品进行了一系列检验，证明该配方是行之有效的ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Gulsun</Author><Year>2017</Year><RecNum>36</RecNum><DisplayText>[9]</DisplayText><record><rec-number>36</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="tvvsddx9mwps2fe0dvlpdvpce522awtss2va"timestamp="1621734348">36</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Gulsun,T.</author><author>Ozturk,N.</author><author>Kaynak,M.S.</author><author>Vural,I.</author><author>Sahin,S.</author></authors></contributors><titles><title>Preparationandevaluationoffurosemidecontainingorallydisintegratingtabletsbydirectcompression</title><secondary-title>Pharmazie</secondary-title></titles><periodical><full-title>Pharmazie</full-title></periodical><pages>389-394</pages><volume>72</volume><number>7</number><edition>2018/02/15</edition><keywords><keyword>Administration,Oral</keyword><keyword>Caco-2Cells</keyword><keyword>Chemistry,Pharmaceutical/methods</keyword><keyword>Diuretics/*administration&dosage/chemistry</keyword><keyword>DrugCompounding/*methods</keyword><keyword>Excipients/*chemistry</keyword><keyword>Furosemide/*administration&dosage/chemistry</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Permeability</keyword><keyword>Powders</keyword><keyword>Solubility</keyword><keyword>Tablets</keyword><keyword>Wettability</keyword></keywords><dates><year>2017</year><pub-dates><date>Jul3</date></pub-dates></dates><isbn>0031-7144(Print) 0031-7144</isbn><accession-num>29441935</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1691/ph.2017.6149</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[9]。由于胃液呈酸性，呋塞米的溶解性差，其吸收为不稳定的，药物大部分未被吸收。为改善呋塞米的有效利用度，ShariareMohammadH等人采用反溶剂-溶剂沉淀法制备了呋塞米纳米悬浮液。首先，将呋塞米溶解在丙酮(溶剂)中，然后将该药物溶液注射到含有poloxamer作为稳定剂的水中，以预定的比例使用磁搅拌器混合药物溶液得到纳米悬浮液。在纳米悬浮液中，其分散颗粒的直径小于1 µm，纳米尺寸的颗粒提供了一个较大的药物表面积，提高了溶解速率，提高了整体生物利用度，并导致溶解性差的药物迅速起效。该研究组发现呋塞米纳米悬浮液体外和体内性能均优于呋塞米原粉，同时纳米悬浮液的相对生物利用度为原粉的2.3倍。与之类似的，MohammadMoslehi等人以卵磷脂为原料，采用简单有效的乙醇注射法制备了壳聚糖包覆脂质体。壳聚糖是一种从天然甲壳素中提取的阳离子聚合物，近年来人们对其形成的纳米结构感兴趣，这种修饰脂质体更稳定，携带更少的负电荷，并能够粘附到生物上皮。该团队利用壳聚糖带正电荷和脂质体负电荷之间的静电吸引，将装载呋塞米的脂质体包裹在中等分子量的壳聚糖中，之后利用专业的纳米喷雾干燥器，采用喷雾干燥工艺成功干燥囊泡。干燥的纳米载体具有理想的尺寸、形状和稳定性，在模拟胃液和肠液中的溶出度显著提高。四、前景展望近几年来呋塞米终端市场保持稳定增长，年复合增长率为14.47%。根据近几年医院的使用量，呋塞米药物使用量每年的增长率都在15%以上。根据终端市场反映的数据，呋塞米原料药市场规模大约在10吨左右，其中样本医院使用量占50％-60%。目前呋塞米产业虽然规模小，附加值不高，但仍具有较好的成长空间。作为生产经营企业重点应从工艺技术、品种、市场多个个方面入手，系统研究产品发展方向，共同做大国内市场，参与国际竞争。工艺技术方面，从多渠道收集、获取国内外的先进工艺技术信息，比如：FDA\EDQM认证企业的注册工艺等，借助外部科研机构、大学，加快开发呋塞米最优化工艺；品种开发方面，抗高血压药物中复方制剂倍受青睐，多为利尿剂与其他类抗高血