20.林桐榆-2016年ASCO大会主题报告及相关思考

2016年ASCO大会主题报告及相关思考中山大学肿瘤防治中心林桐榆2016.

6Collective

Wisdom：the

future

of

patient-centered

care

and

research凝聚智慧:

以患者为中心的治疗和研究的远景每年ASCO主题的启示

2016：Collective

Wisdom：the

future

of

patient-centered

care

and

research

凝聚智慧:

以患者为中心的治疗和研究的远景

2015：Illumination

&

Innovation,

transforming

data

intolearning

启示与创新：将数据转换为知识

2014：Science

&

Society:

the

next

50

year

科学与社会：未来50年

2013：Building

bridges

to

conquer

cancer

共筑攻克癌症之桥

2012：Collaborating

to

conquer

cancer通过合作征服癌症

2011：Patients

pathways

progress患者诊治路径进展

2010：Advancing

quality

through

innovation通过创新提高质量

2009：Personalizing

cancer

care个体化治疗精准医学的概念

精准医学是考虑到每个人基因、环境和生活方式等人体化差异的用于疾病的预防和治疗的医疗模式

与此同时，精准医疗计划将产生出能使精准医学概念进入临床实践所需要的科学依据今年ASCO的热点

2016年1月12号，奥巴马发表了任内最后一次国情咨文。在上次国情咨文的时候他提出了鼓励发展“精准医疗”，

因为当前医疗护理的有效性远不及人们的预期。今年的国情咨文中，他提出“登月计划（射月计划Moonshot

initiative）”

由副总统Joseph

R.

Biden

Jr.牵头。他的儿子Beau

Biden因脑癌医治无

效死亡，年仅46岁。拜登在ASCO提出：他将带领一个专门的、由政府

、企业、研究人员、医生、患者和慈善机构共同参与的团体来筹集资产

，分享合作成就，共同抗击癌症。

登月计划会推动免疫治疗、靶向治疗和基因测序等技术的发展。

其实，征服癌症这事儿早在1971年的时候时任美国总统尼克松就提出过，并签了《国家癌症法》（National

Cancer

Act）

。

在初治的转移性黑色素瘤，与IPI比较，NIVO或NIVO+IPI明显改善了PFS和ORR

NIVO+IPI与

NIVO比较，也提高了ORR，延长了PFS；但

PDL1-表达≧5%者，尽管联合治疗组的ORR较高，但两组

的PFS相似

联合治疗组3/4级的AE达55%；NIVO单用的毒性明显低于IPI

基于以上结果，

NIVO+IPI可能只推荐于PDL1-表达﹤

5%者2015年ASCO大会主题报告nivolumab

（Nivo）单独或联合ipilimumab（IPI）与IPI

单独治疗初治晚期黑色素瘤治疗的III期多中心临床试验

近来儿童恶性肿瘤后期死亡率的下降主要因为原

发肿瘤复发减少，治疗相关的第二恶性肿瘤和心

脏毒性

分层策略使到低危的患者降低了治疗强度，减少了远期的毒性反应

对毒性反应的早期预防和检测处理也提高了生存率2015年ASCO大会主题报告降低儿童癌症患者的后期死亡率：从童年癌症幸存者的研究报告（CCSS）选择性颈部淋巴结清扫术可以使总生

存期提高12.5%，死亡风险降低36%选择性颈部淋巴结清扫术可以使无病

生存期提高23.6%，疾病复发风险降

低55%选择性与治疗性颈清扫术在治疗早期淋巴结阴性口腔鳞癌的随机临床研究2015年ASCO大会主题报告在1到3个脑转移瘤患者加全脑放射治疗（WBRT）于放射手术（SRS）的III期随机临床试验

SRS后WBRT认知功能下降更常见，在即刻回忆、记忆和言语流畅性方面认知功能下降更显著

辅助性WBRT改善脑部疾病控制，但对总生存期无影响

采用WBRT后QOL更差，尤其是总体QOL和功能状况

长期生存者数量少，但是长期使用WBRT后认知功能倾向于恶化

对于新诊断脑转移且能SRS治疗的患者，我们建议初期采

用SRS单独治疗并密切监测，以便更好地维持认知功能和QOL2015年ASCO大会主题报告●

CCTG

MA.17R：绝经后女性早期乳腺癌患者完成初始5

年单药芳香化酶抑制剂（AI）或先他莫昔芬后AI完成初始

5年治疗后接受来曲唑辅助治疗5年：一项随机、

Ⅲ期、

开放性试验2016年ASCO大会主题报告CCTG

MA.17R绝经后女性早期乳腺癌患者完成初始5年单药芳香化酶抑制剂（AI）或先他莫昔芬后AI完成初始5年治疗后接受来曲唑辅助治疗5年：一项随机、

Ⅲ期、开放性试验Presented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

Meeting

MA.17R试验设计AI

x

5年

–

后既往5年AI-

之前

或

无

他莫昔芬来曲唑

2.5

mg

po

od

安慰剂芳香化酶抑制剂

治疗4.5-6年既往他莫昔芬治疗（任意持续时间）

5年Presented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

Meeting随机分组Presented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

Meeting●●主要终点

●

DFS：随机分组后时间→原发病灶复发

或进展为对侧乳腺癌(CBC)的时间次要终点

总生存期(OS)

●

CBC发生率

●●●●长期临床&实验室安全性生活质量(SF-36和MENQOL)与疗效和毒性相关的遗传多态性MA17.R

——研究目的、入组标准及分层因素

主要入组标准研究终点●●ER+和/或PR+乳腺癌绝经后和无既往病史●●●完成4.5-6年AI辅助治疗既往任意时间接受他莫昔芬治疗预期最短寿命≥5年(不排除年龄因素)

分层因素●●●●诊断时淋巴结状态既往辅助化疗最后一次服用AI与随机分组时间间隔既往他莫昔芬治疗持续时间百分比来曲唑安慰剂发生DFS事件的患者比例

远端复发局部区域复发

骨对侧乳腺癌§CBC

67(7.0)

42

19

2813

(1.4)98(10.2)

53

30

37

31(3.2)HR

DFS：0.66P=0.01MA.17-无病生存期

来曲唑安慰剂时间(年)#风险(来曲唑)#风险(安慰剂)

5年DFS：来曲唑

vs

安慰剂：95%

vs

91%

4%百分比Presented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

MeetingMA.17-总生存期来曲唑安慰剂HR

OS：0.97P=无显著性差异时间(年)#风险(来曲唑)#风险(安慰剂)5年OS：来曲唑

vs

安慰剂：93%

vs

94%累积发生率(/1000)Presented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

MeetingMA.17R-对侧乳腺癌安慰剂来曲唑HR

CBC：0.42P=0.007随机分组后时间(年)汇总统计：来曲唑组观察到的事件：13(1%)安慰剂组观察到的事件：31(3%)Presented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

MeetingMA.17R-治疗期间主要毒性反应(非骨骼事件)来曲唑安慰剂N(%)N(%)P值潮热关节痛肌痛骨痛阴道干涩碱性磷酸酶升高ALT升高心血管事件

360

(38)513

(53)268

(28)174

(18)102

(11)111(12)

97

(11)116

(12)

354

(37)

475

(50)

240

(25)

133

(14)

96

(10)

78

(9)120

(14)

98

(10)

n.s

n.s

n.s.

0.01

n.s0.010.02

n.sPresented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

MeetingMA.17R-治疗期间骨毒性P值来曲唑

n(%)安慰剂

n(%)骨折133

(14)88

(9)0.001骨折部位

脊髓

手腕

骨盆

髋关节

股骨

胫骨

踝关节

其他新发骨质疏松

17(1.8)

27(2.8)

1(0.1)

7(0.7)

9(0.9)

5(0.5)

19(2.0)

68(7.1)109

(11)

9(0.9)16(1.7)

7(0.7)

6(0.6)

4(0.4)

4(0.4)

11(1.2)48(5.0)

54

(6)

0.12

0.09

0.08

0.79

0.17

0.74

0.14

0.06<0.0001Presented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

MeetingMA.17R-生活质量•

在基线及12，24，36，48，60个月时的MENQOL和SF-36评分，要求各时间点的依从性＞85%•

组间无差异：−

SF-36

总分−

大多数SF-36量表−

在任何四个MENQOL量表中无差异SF-36身体机能量表的差异有利于安慰剂组，但该差异低于(3.2患者)临床显著性要求的最小差异(5例患者)结果评估••••••首项探讨扩展辅助AI应用超过五年的研究改善无病生存期，复发减少34%每年，价格便宜的AIs使世界各地成千上万的女性患者能够实现无复发生存中位随访6.3年后，总生存期无获益两组患者生活质量无恶化无长期使用AI相关的新毒性事件发生MA.17R——总结&结论：疗效及局限性

疗效

局限

•

进一步亚组分析的检验效能低（如仅21%患者初次使用他莫昔芬)，但下列亚

组间的获益、毒性和生活质量可能不同

−

既往他莫昔芬治疗持续时间不同

−

诊断后时间(基线复发风险，随时间下降)

−

骨骼健康Presented

By

Paul

Goss

at

2016

ASCO

Annual

MeetingTamoxifen（1977）Anastrazole（1995）

Letrozle

（1997）Toremifene（1997）Examestane（1999）Fulvestrant

250mg（2002）

500mg（2010）

Everolimus（2012）Palbociclib（2015）思考！

FDA批准乳腺癌内分泌治疗药物

Fulvestrant思考DFS

(%)思考！中位随访5.7年Pagani

O,

et

al.

2014

ASCO

Abstract

LBA1.依西美坦+OFS

(n=2346)他莫昔芬+OFS

(n=2344)

P=0.000291.1%87.3%100

806040

HR=0.72

(0.60-0.85)20

0012

3时间

(年)456

5年DFS差异3.8%

比较依西美坦联合卵巢功能抑制与他莫昔芬联合卵巢功

能抑制治疗绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的随机研究

：IBCSG

TEXT

&

SOFT合并分析（2014

ASCO）TEXT

&

SOFT：依西美坦联合OFS改善DFS●

CCTG

MA.17R：绝经后女性早期乳腺癌患者完成初始5

年单药芳香化酶抑制剂（AI）或先他莫昔芬后AI完成初始

5年治疗后接受来曲唑辅助治疗5年：一项随机、

Ⅲ期、

开放性试验●

替莫唑胺和短程放疗与单独短程放疗治疗新诊断的胶质母细胞瘤老年患者的一项随机Ⅲ期研究2016年ASCO大会主题报告

替莫唑胺和短程放疗与单独短程放疗治疗新诊断的胶质母细胞瘤老年患者的一项随机Ⅲ期研究Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting≥65岁新诊断为GBM患者CCTG

CG.6-研究计划

组1：放射治疗(RT)

40GY

15分割3周以上组2：放射治疗(RT)+替莫唑胺(TMZ)

RT:40GY

15分割3周以上

TMZ:75mg

/m2

口服

RT第一

天至最后一天

4周后，最后一次

放疗剂量后

TMZ:150-200mg

/m2在1-5天，每28天为

一周期，直到PD最多12个周期4周进行疾病评估，最后一次RT剂量后，然后每3个月疾病进展生存随访计划样本大小：560CCTG

CE.6-患者入组标准合格•

组织学证实新诊断的胶质母细胞瘤

(WHOⅣ级)•

随机化开始诊断＜4周行初次手术/活检•

年龄＞65，ECOG

PS状态0,1或2•

如果服用糖皮质激素，随机化之前至

少14天开始稳定的减少剂量•

既往无化疗或放疗•

14天内具有足够的血液，肝和肾功能•

患者能够和愿意完成生活质量问卷•

签定同意书不合格•

其他恶性肿瘤除外：接受充足的非黑

素瘤皮肤癌治疗，根治治疗原位宫颈

癌，或接受根治性NED＞5年的其他实

体肿瘤•

严重的活动性感染或潜在的医疗条件

，影响患者接受方案治疗•

任何对方案无依从性的条件(如心理、

地理等)•

替莫唑胺或类似物过敏•

既往接受其它研究性抗癌药物治疗•

患者可获得治疗及随访•

随机化后2周内开始的方案治疗

Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

MeetingRT(n=281)#(%)RT+TMZ(n=281)#(%)全部(n=562)#(%)RTRT+TMZ全部(n=281)#(%)(n=281)#(%)(n=562)#(%)性别服用皮质激素女性109(38.8)110(39.1)219(39.0)否67(23.8)72(25.6)139(24.7)男性172(61.2)171(60.9)343(61.0)是214(76.2)209(74.4)423(75.3)年龄切除范围65-70岁83(29.2)83(29.5)165(29.4)活检89(31.7)89(31.7)178(31.7)71-75岁114(40.6)117(41.6)231(41.1)部分/全部192(68.3)192(68.3)384(68.3)＞75岁85(30.2)81(28.8)166(29.5)已知MGMT173181354(63.0)MMSE得分甲基化77(44.5)88(48.6)165(46.6)N270272542非甲基化96(55.5)93(51.4)189(53.4)中位值27.027.027.0区域入组ECOGPS欧洲(EORTC)125(44.5)124(44.1)249(44.3)057(20.3)74(26.3)131(23.3)加拿大(CCTG)98(34.9)101(35.9)199(35.4)1160(56.9)141(50.2)301(53.6)澳大利亚/新西兰(TROG)49(17.4)48(17.1)97(17.3)264(22.8)66(23.5)130(23.1)日本9(3.2)8(2.8)17(3.0)CCTG

CE.6-基线特征Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting试验3级4级合并3+4淋巴细胞RT9%1%10%RT+TMZ21%6%27%全部15%4%19%中性白细胞RT0%0%0%RT+TMZ3%6%9%全部2%4%6%血小板RT0%0%0%RT+TMZ6%5%11%全部3%3%6%•

CCTG

CE.6-毒性如预期的TMZ采用CTCAEv3.0--RT

+

TMZ组大多数为1级和2级罕见的3级和4级、最严重的毒性报告如下：存活可能性CCTG

CE.6-总生存期时间(月)RT+TMZ单独RT风险比=0.67；95%CI(0.56-0.80)；p＜0.0001中位RT=7.6；95%CI(7.0-8.4)中位RT+TMZ=9.3；95%CI(8.3-10.3)Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting无进展生存期CCTG

CE.6-无进展生存期时间(月)RT+TMZ单独RT风险比=0.50；95%CI(0.41-0.60)；p＜0.0001中位RT=3.9；95%CI(3.5-4.3)中位RT+TMZ=5.3；95%CI(4.6-6.2)Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting存活可能性存活可能性CCTG

CE.6——根据MGMT状态的总生存期甲基化

RT+TMZ

单独RT

危险比=0.53；95%CI(0.38-

0.73)；p=0.0001

中位RT=7.7；95%CI(5.8-10.7)

中位RT+TMZ=13.5；

95%CI(10.2-15.3)

时间(月)非甲基化

RT+TMZ

单独RT

危险比=0.75；95%CI(0.56-

1.01)；p=0.055

中位RT=7.9；95%CI(6.9-

10.0)

中位RT+TMZ=10.0；

95%CI(8.3-10.7)

时间(月)Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting无进展生存期无进展生存期CCTG

CE.6

-

依据MGMT状态的无进展生存期RT+TMZ单独RT

甲基化

RT+TMZ

单独RT危险比=0.33；95%CI(0.23-0.47)；p＜0.0001中位RT=3.9；95%CI(3.0-4.6)中位RT+TMZ=7.9；95%CI(6.4-9.9)

时间(月)

非甲基化危险比=0.79；95%CI(0.59-1.06)；p=0.12中位RT=4.4；95%CI(3.9-4.9)中位RT+TMZ=4.8；95%CI(4.3-5.6)

时间(月)

CCTG

CE.6-生活质量分析•

两组问卷调查完成率相似：-基线：RT

VS

RT/TMZ=97.1%

VS

97.5%•

所有生活质量功能结构域和症状的基线评分相似•

在治疗过程中的所有功能域的变化评分相似•

RT/TMZ期间评分变化较差，因：--第一周期间出现恶心和呕吐

(P＜0.0001)整个3周出现便秘(P＜0.0001)

Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

MeetingCCTG

CE.6-总结•

标准短期RT联合TMZ化疗显著改善新诊断胶质母细胞瘤老年患者PFS和OS•

在MGMT启动子甲基化患者获益明显，中位生存期增加近一倍•

值得注意的是，研究观察到非甲基化的肿瘤患者也

有临床获益，这些为接受TMZ的所有老年GB患者提

供了强有力的数据支持Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

MeetingCCTG

CE.6-总结•

生存优势并未影响生活质量以及化疗相关毒副反应是可控的•

尽管存在流动性，治疗准入和护理者准入的潜在问题，但几乎所有的患者均完成治疗•

这些数据基于目前主要的一些随机研究并且RT

/

TMZ方案可为老年胶质母细胞瘤患者提供新的治疗

标准选择Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting总体生存率(%)•

RT+同期和辅助TMZ成

为新的标准治疗(Stuppt

et

al.ASCO

2004,New

Engl

J

Med

2005)•

这项试验仅限于70岁以

下的患者•

随着年龄的增长，生存治疗放射治疗放射治疗联合替莫唑胺治疗

获益降低月思考

新诊断的胶质母细胞瘤放疗和替莫唑胺治疗岁胶质母细胞瘤的发病年龄

中位年龄=64

大部分RCTs中位年龄=54

Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting思考来自老年胶质母细胞瘤患者的挑战•••••生物学更具侵略性，生存预期受限制虚弱，包括大脑老化合并症接受医疗和护理人员根据临床实践患者人群提示：

-

侵袭性手术更少

-

更少使用放疗

-

更少使用化疗，即使高达40%患者具有MGMT启动子甲基化，

但和年轻类似的患者一样

Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting思考既往随机对照试验的主要证据

•

试验比较

-

RT头对头

-

单用RT

VS

单用TMZ

-

但未比较RT+TMZ

•

RT+BSC比单独BSC疗效更佳1

•

更短程(2-3周)RT等效2或优于360Gy/30fx/6周

•

单独使用TMZ治疗MGMT甲基化患者优于单独6周RT41.Keime-Guivert

F,et

al.New

Engl

J

Med

2007;ANOCEF

group.2.Roa

W,et

al.J

Clin

Oncol

2004.4.Malmstrom

A

,et

al.Lancet

Oncol

2012;NORDIC

trial

group.5.Wick

W,et

al.Lancet

Oncol

2012;NOA-08

group.

Presented

By

James

Perry

at

2016

ASCO

Annual

Meeting思考●

CCTG

MA.17R：绝经后女性早期乳腺癌患者完成初始5

年单药芳香化酶抑制剂（AI）或先他莫昔芬后AI完成初始

5年治疗后接受来曲唑辅助治疗5年：一项随机、

Ⅲ期、

开放性试验●

替莫唑胺和短程放疗与单独短程放疗治疗新诊断的胶质母细胞瘤老年患者的一项随机Ⅲ期研究●

二次骨髓自体干细胞移植巩固治疗高危神经母细胞瘤2016年ASCO大会主题报告二次骨髓自体干细胞移植巩固治疗高危神经母细胞瘤儿童肿瘤协会Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

MeetingPark,

Ped

Blood

Cancer,2013神经母细胞瘤入组后时间(年)•

交感神经源性肿瘤，常见于肾上腺•

好发于儿童(年龄中位值为22月)•

不良预后的因素−

年龄>18月−

晚期神经母细胞瘤−

肿瘤MYCN基因扩增−

分化不良或未分化肿瘤−

肿瘤细胞的二倍体DNA含量儿童癌症死亡率>10%Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting−−−转移性疾病(INSS

4级)，年龄>18月任何年龄段，

INSS

2,3或者4级并有MYCN基因扩增局部区域疾病(INSS

3级)

，年龄>18月或者INSS

4级，年龄12-18月，不

ANBL0532入选标准•

新诊断高危神经母细胞瘤患者

良组织类型或DNA二倍体•

心脏、肝肾功能正常

Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

MeetingANBL0532随机分组随机分组卡铂依托泊苷美法仑环磷酰胺噻替派XRT卡铂依托泊苷美法仑XRT收集PBSC

手术环磷酰胺拓扑替康顺铂依托泊苷环磷酰胺长春新碱阿霉素

Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting

卡铂

依托泊苷

美法仑环磷酰胺噻替派

XRT卡铂依托泊苷美法仑异维甲酸

XRT异维甲酸

异维甲酸+

Dinutuximab(抗

GD2抗体)和细胞因

子ANBL0532——巩固后

2007-2009：

ANBL0032随机分组

2009-2012：ANBL0032/ANBL0931Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting

入组患者

n=665(13例患者不符合要求)随机分配：n=355

非随机分配：单次ASCT(n=27)

单次ASCT(n=179)

未治疗(n=1)

•

随机前离开(n=269,40%)

•

器官毒性(n=3)

•

死亡(n=8)

•

PBSC不充足(n=2)

•

疾病进展(n=48)

•

MD/患者(n=206)

•

F/U缺失；放弃治疗(n=2)二次ASCT(n=176)Presented

By

Julie

Park

at

2016

ASCO

Annual

Meeting所有患者(n=652)单次ASCT(n=179)二次ASCT(n=176)P值诊断时中位年龄(范围)37.2月(0.2-280.3)37.3月34.1月0.3508MYCN扩增38.2%45.3%47.2%0.7185级别INSS4级88.0%90.0%89.2%0.9721反应周期2CR/VGPR/PRNR/MRPD丢失39.1%40.1%4.3%16.4%46.4%35.2%2.2%16.2%45.5%40.3%1.1%13.1%0.6070反应结束诱导CR/VGPRPRNR/MRPD45%34.6%12.9%7.5%51.4%40.8%7.8%48.9%41.5%9.7%0.7917免疫治疗70.4%(n=126)68.2%(n=121)0.4936Presented

By

Julie

Park

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2016

ASCO

Annual

Meeting毒性单次HSCT(n=169)单次HSCT(n=162)P值感染31(18.3%)29(17.9%)0.9169粘膜损伤29(17.2%)22(13.6%)0.3762肝窦阻塞综合征（SOS11(6.5%)10(6.2%)0.9002中毒死亡7(4.1%)2(1.2%)0.1746ANBL0532

ASCT

≥

3级的非血液毒性Presented

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Julie

Park

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2016

ASCO

Annual

Meeting存活率(%)存活率(%)所有患者的总结果

入组后的所有患者无事件生存率(EFS)总体生存率(OS)

入组后的时间(年)

随机分配后的患者

无事件生存率(EFS)

总体生存率(OS)入组后的时间(年)Presented

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Julie

Park

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2016

ASCO

Annual

Meeting无事件生存率(%)总体生存率(%)二次ASCT提高EFS随机分配后的无事件生存

单次ASCT(n=179)

二次ASCT(n=176)

随机分配后的时间(年)随机分配后的总体生存

单次ASCT(n=179)

二次ASCT(n=176)

随机分配后的时间(年)Presented

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Julie

Park

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2016

ASCO

Annual

Meeting无事件生存率(%)总体生存率(%)改善INSS4级

年龄>18个月患儿的结果随机分配后的无事件生存

单次ASCT(n=142)

二次ASCT(n=136)

随机分配后的时间(年)随机分配后的总体生存

单次ASCT(n=142)

二次ASCT(n=136)

随机分配后的时间(年)Presented

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Julie

Park

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2016

ASCO

Annual

Meeting无事件生存率(%)总体生存率(%)二次ASCT也可使接受免疫治疗的患者获益

无事件生存

单次ASCT(n=126)

二次ASCT(n=120)入组ANBL0931或ANBL0032的时间(年)

总体生存

单次ASCT(n=126)

二次ASCT(n=120)入组ANBL0931或ANBL0032的时间(年)Presented

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Julie

Park

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2016

ASCO

Annual

Meeting结论•

二次移植巩固治疗改善高危神经母细胞瘤患者的结局−

在诱导治疗后无疾病进展或无严重诱导相关的毒性存活患者中•

二次移植未增加毒性或相关的死亡率•

二次ASCT获益仍然在抗-GD2的直接免疫治疗后Presented

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Julie

Park

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2016

ASCO

Annual

Meeting高危神经母细胞瘤的治疗诱导治疗巩固治疗巩固治疗后

多药化疗

收集PBSC(外周血干细胞)手术放疗(XRT)自体造血干细胞移植(ASCT)

PBSC诱导Dinutuximab(抗GD2抗体)、细胞因子+异维甲酸思考●

CCTG

MA.17R：绝经后女性早期乳腺癌患者完成初始5

年单药芳香化酶抑制剂（AI）或先他莫昔芬后AI完成初始

5年治疗后接受来曲唑辅助治疗5年：一项随机、

Ⅲ期、

开放性试验●

替莫唑胺和短程放疗与单独短程放疗治疗新诊断的胶质母细胞瘤老年患者的一项随机Ⅲ期研究●

二次骨髓自体干细胞移植巩固治疗高危神经母细胞瘤●

CASTOR*：Daratumumab、硼替佐米和地塞米(DVd)

VS

硼替佐米和地塞米松(Vd)

治疗复发或难治多发性骨髓

瘤(RRMM)患者的随机对照3期研究2016年ASCO大会主题报告Daratumumab、硼替佐米和地塞米(DVd)VS

硼替佐米和地塞米松(Vd)治疗复发或难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者的随机对照3期研究

:

CASTOR*Presented

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Antonio

Palumbo

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2016ASCO

Annual

MeetingDaratumumab：作用机制•

Daratumumab是一种人源

化抗CD38

IgG1k单克隆抗

体，直接或间接调节抗骨髓

瘤活性1-5•

Daratumumab降低CD38表达免疫抑制调节细胞，促进T细胞扩增和活化，以及增加T细胞克隆性5绑定CD38

免疫调节作用调节肿瘤微环境

消耗免疫抑制细胞增加细胞毒性

&辅助T细胞

骨髓细胞凋亡抗体依赖的细胞介导的细胞

吞噬作用肿瘤直接影响作用

补体依赖性细

胞毒性

抗体依赖的细

胞介导的细胞

毒性作用1.2.3.4.5.Lammerts

van

Bueren

J,

et

al.

Blood.

2014;124:Abstract

3474.Jansen

JMH,

et

al.

Blood.2012;120:Abstract

2974.De

Weers

M,

et

al.

J

Immunol.2011;186:1804-8.Overdijk

MB,

et

al.

Mabs.2015;7:311-21.Kregcik

J,

et

al.

Blood.2016.

In

press.患者生存(%)Daratumumab：单药活性●根据2项1/2期试验，FDA批准了Daratumumab单药治疗复发/难治多发性骨髓瘤患者1,2●合并研究患者接受中位(范围)为5(2-14)前线治疗，且86.5%的患者对蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物(IMiD)●具有双重耐药性3合并分析表明总缓解率(ORR)为31%，中位总生存期(OS)为20.1个月3

反应者未达到中位OS−−即使在最低反应/疾病稳定(MR/SD)的患者也观察到有显著

的OS

获益31.

Lokhorst

HM,

et

al.

N

Engl

J

Med.2015;373:1207-19.中位中位

中位月

月治疗开始后月份MR，最小缓解；SD，疾病稳定；PD，疾病进展；NE，不可估计；OS，总生存期；CI，置信区间。2.

Lonial

S,

et

al.

Lancet,2016;387:1551-60.3.

Usmani

SZ,

et

al.

Blood.2016.In

Press.

Presented

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Antonio

Palumbo

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2016ASCO

Annual

MeetingCASTOR:

研究设计、人口、和终点研究设计●多中心，随机化(1:1)，开放性，有效对照3期研究●●●研究资格

≥1的前线治疗，且既往治疗达到PR

国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准记录在最后一

次治疗方案中/后

可记录到的可测量的复发MM●●●●

排除难治性或对硼替佐米不耐受，对其它PI难

治的患者

排除周围神经病变分级≥2和神经疼痛的患者研究终点

无进展生存期(PFS)预先设定的中期分析计划

多于177

PFS事件随机化

Dvd(n=251)V

1.3mg/m2

SC•

第1,4,8,11天•

8个周期d

20

mg

PO

或

IV•

第1,2,4,5,8,9,11,12天•

8个周期Daratumumab

16mg/kg

IV•

1-3周期和4-8周期的第一天，

1周1次，随后4周一次直到PD

30

天后-最终

Tx访问长期随访周期1-8：21天循环；周期9+：28天循环

Presented

By

Antonio

Palumbo

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2016ASCO

Annual

Meeting

Vd(n=247)

V

1.3mg/m2

SC

•

第1,4,8,11天

•

8个周期

d

20

mg

PO

或

IV

•

第1,2,4,5,8,9,11,12天

•

8个周期DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；V，硼替佐米；SC，皮下注射；PO，口服；IV，静脉注射；PD，疾病进展；Vd，硼替佐米/地塞米松；Tx,治疗。患者分配在2014年9月至2015年9月期间招募患者数据截止于2016年1月11日意向治疗分析设置：498位患者(DVd，n=251；Vd，n=247)在480位接受研究治疗的患者中，74位(30.5%)的DVd组患者和104位(43.9%)的Vd组患者未持续治疗中位随访时间：7.4(范围，0-14.9)个月Presented

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Antonio

Palumbo

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2016ASCO

Annual

Meeting评估资格(n=597)enrollment排除(n=99)随机化(n=498)分配随访分配到Vd(n=247)•

分配到干预组(n=237)•

未分配到干预组(n=10)

−

患者退出(n=6)

−

其他(n=3)

−

不依从(n=1)中断干预(n=104)

•

疾病进展(n=60)•

不良事件(n=23)•

不依从(n=8)•

患者退出(n=9)•

死亡(n=4)分配到DVd(n=251)•

分配到干预组(n=243)•

未分配到干预组(n=8)

−

其他(n=4)

−

不良事件(n=2)

−

患者退出(n=1)

−

医生决定(n=1)中断干预(n=74)

•

疾病进展(n=47)•

不良事件(n=19)•

不依从(n=3)•

患者退出(n=1)•

死亡(n=4)DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；

Vd，硼替佐米/地塞米松。无进展生存比例无进展生存比例无进展生存期和疾病进展时间PFSTTP风险数风险数自随机化起的月份自随机化起的月份

中位PFS：未达到中位PFS：7.2个月

中位TTP：

未达到中位TTP：7.3个月PFS，无进展生存期；DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；Vd,硼替佐米/地塞米松；HR，风险比；CI，置信区间；TTP，疾病进展时间

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Antonio

Palumbo

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2016ASCO

Annual

Meeting无进展生存比例无进展生存比例既往治疗线的PFS既往治疗2-3线风险数风险数自随机化起的月份自随机化起的月份既往治疗1线

中位PFS：未达到中位PFS：

9.3个月

中位PFS：6.5个月中位PFS：7.5个月PFS，无进展生存期；DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；Vd,硼替佐米/地塞米松；HR，风险比；CI，置信区间；TTP，疾病进展时间

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Antonio

Palumbo

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2016ASCO

Annual

Meeting总缓解率，%缓解者，%总缓解率和缓解时间缓解时间(月)ORR，总缓解率；sCR，严格完全缓解；CR，完全缓解；VGPR，非常好的部分缓解；PR，部分缓解；DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；Vd,硼替佐米/地塞米松。•

相比Vd的7.9个月，DVd的中位缓解时间未达到标准

DVd，daratumumab/硼替佐米/地塞米松；Vd,硼替佐米/地塞米松。

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Antonio

Palumbo

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2016ASCO

Annual

Meeting常见(>5%)3/4级血液学治疗急性不良事件(TEAEs)DVd组相比Vd组：血液学TEAEs比率更高尽管3/4级中性粒细胞减少在DVd组的发生率更高，相比Vd组，两组感染率更相似(21%